Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine)Молекулярная медицина1728-29182499-9490Russkiy Vrach Publishing House71724510.29296/24999490-2026-04-14uwarwuReviewsОбзорыReview ArticleAntigen-specific skin tests for detecting tuberculosis infection before biologic and targeted therapy: molecular and immunological foundations and clinical interpretationАнтиген-специфические кожные тесты для выявления туберкулезной инфекции перед биологической и таргетной терапией: молекулярно-иммунологические основы и клиническая интерпретацияhttps://orcid.org/0000-0003-1878-4467KudlayDmitry A.КудлайДмитрий Анатольевич
Russian Federation

Professor, Department of Pharmacology, Institute of Pharmacy, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University); Deputy Dean for Scientific and Technological Development, Faculty of Bioengineering and Bioinformatics, Professor, Department of Pharmacognosy and Industrial Pharmacy, Faculty of Fundamental Medicine, FSBEI HE M.V. Lomonosov Moscow State University; Leading Researcher, Laboratory of Personalized Medicine and Molecular Immunology No.71, The Federal Scientific “State Research Center Institute of Immunology” of the Federal Medical and Biological Agency of Russia. Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

профессор кафедры фармакологии Института фармации ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); заместитель декана по научно-технологическому развитию факультета биоинженерии и биоинформатики, профессор кафедры фармакогнозии и промышленной фармации факультета фундаментальной медицины, ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»; ведущий научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины и молекулярной иммунологии №71 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН

kudlay_d_a@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3063-1538BorodulinaElena A.БородулинаЕлена Александровна
Russian Federation

Head of the Department of Phthisiology and Pulmonology, Samara State Medical University. Doctor of Medical Sciences, Professor

заведующая кафедрой фтизиатрии и пульмонологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России. Доктор медицинских наук, профессор

borodulinbe@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6209-663XAmosovaEvgeniya A.АмосоваЕвгения Андреевна
Russian Federation

Associate Professor of the Department of Phthisiology and Pulmonology, Samara State Medical University. Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России. Кандидат медицинских наук, доцент

amosova@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0009-1788-933XLvovaMaria A.ЛьвоваМария Алексеевна
Russian Federation

Resident, Department of Pediatrics, Institute of Professional Education, Samara State Medical University

ординатор кафедры педиатрии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

mari-lvova@mail.ruFederal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Federal State Budget Educational Institution of Higher Education M.V. Lomonosov Moscow State UniversityФГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»The Federal Scientific “State Research Center Institute of Immunology” of the Federal Medical and Biological Agency of RussiaФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА Россииru1308202620262441041101208202612082026Received:12082026Accepted:12082026Published:13082026Copyright ©; 2026, Russkiy Vrach Publishing HouseCopyright ©; 2026, ИД "Русский врач"2026Russkiy Vrach Publishing HouseИД "Русский врач"https://journals.eco-vector.com/1728-2918/article/view/717245

Introduction. The expanding use of biologic agents, targeted synthetic drugs, and other immunosuppressive treatments has increased the importance of testing for tuberculosis infection in patients at risk of developing tuberculosis disease. Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests using ESAT-6 and CFP-10 constitute a new class of immunological tests that combine a specific antigenic platform with the operational format of a skin test.

Objective. To summarize the molecular and immunological basis, diagnostic capabilities and limitations of Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests and to define their place in the comprehensive assessment of patients before biological, targeted, and immunosuppressive therapy.

Material and methods. A narrative review of publications indexed in PubMed, Scopus, Web of Science, and eLibrary was conducted, together with an analysis of World Health Organization documents and professional clinical recommendations. Studies addressing the molecular properties of ESAT-6 and CFP-10, the diagnostic performance of the tuberculin skin test, interferon-gamma release assays, and antigen-based skin tests, as well as the risk of tuberculosis associated with drug-induced immunosuppression, were considered. The principal search period was 2015 – 2026; earlier fundamental studies were also included.

Results. ESAT-6 and CFP-10 are encoded within the RD1 region and secreted through the ESX-1 system, which is associated with the virulence of the M. tuberculosis complex. The absence of a functional RD1 region in Mycobacterium bovis (BCG) vaccine strains increases the specificity of ESAT-6/CFP-10-based tests compared with the tuberculin skin test. The TBST products evaluated by WHO include Cy-Tb, previously studied as C-Tb, C-TST, and the ESAT-6/CFP-10 recombinant antigen-based skin test used in the Russian Federation. TBSTs detect an antigen-specific cell-mediated immune response but cannot independently distinguish tuberculosis infection from active tuberculosis disease. In patients with severe immunosuppression, a negative skin test may result from impaired T-cell responsiveness. TBST results should therefore be interpreted together with clinical, epidemiological, radiological, and laboratory findings.

Conclusion. Antigen-based skin tests may be used as one component of the comprehensive assessment of patients before biological, targeted, and immunosuppressive therapy. Test selection and interpretation should take into account the clinical and epidemiological risk, the degree of immune impairment, the class of planned treatment, and applicable national clinical algorithms.

Введение. Расширение применения генно-инженерных биологических препаратов, таргетных синтетических препаратов и других видов иммуносупрессивной терапии (ИСТ) повышает значение обследования на туберкулезную инфекцию (ТБИ) у пациентов с риском развития туберкулеза. Антиген-специфические кожные тесты (АСКТ) на основе белков ESAT-6 и CFP-10 представляют новый класс иммунологических методов, сочетающих специфическую антигенную основу с организационным форматом кожной пробы.

Цель обзора: обобщить данные о молекулярно-иммунологических основах АСКТ Mycobacterium tuberculosis (TBST), их диагностических возможностях и ограничениях, а также определить место этих методов в комплексном обследовании пациентов перед началом биологической, таргетной и ИСТ.

Материал и методы. Проведен нарративный обзор публикаций, представленных в базах PubMed, Scopus, Web of Science и eLibrary, а также документов ВОЗ и профессиональных клинических рекомендаций. Рассматривались работы, посвященные молекулярным свойствам антигенов ESAT-6 и CFP-10, диагностической эффективности туберкулиновой кожной пробы, тестов на высвобождение интерферона-γ и АСКТ, а также риску туберкулеза при лекарственной иммуносупрессии. Основной период поиска составил 2015 – 2026 гг.; дополнительно учитывались более ранние фундаментальные исследования.

Результаты. Антигены ESAT-6 и CFP-10 кодируются генами региона RD1 и секретируются системой ESX-1, связанной с вирулентностью Mycobacterium tuberculosis complex. Отсутствие функционального региона RD1 у вакцинных штаммов M. bovis BCG повышает специфичность основанных на этих антигенах методов по сравнению с туберкулиновой пробой. К тестам класса TBST, оцененным ВОЗ, относятся Cy-Tb, ранее обозначавшийся как C-Tb, C-TST и применяемый в Российской Федерации аллерген туберкулезный рекомбинантный на основе комплекса ESAT-6/CFP-10. TBST выявляют антиген-специфический клеточный иммунный ответ, однако не позволяют самостоятельно различить не позволяет самостоятельно различить инфицирование и заболевание туберкулезом. При выраженной иммуносупрессии отрицательный результат кожного теста может быть связан со снижением Т-клеточной реактивности. Результаты TBST должны оцениваться совместно с клиническими, эпидемиологическими, лучевыми и лабораторными данными.

Заключение. АСКТ могут использоваться как один из компонентов комплексного обследования пациентов перед назначением биологической, таргетной терапии и ИСТ. Выбор метода и интерпретация результата должны учитывать клинико-эпидемиологический риск, выраженность иммунных нарушений, характер предполагаемой терапии и требования национальных клинических алгоритмов.

tuberculosis infectionantigen-specific skin testsTBSTESAT-6CFP-10ESX-1RD1Cy-TbC-TSTrecombinant tuberculosis allergenIGRAbiological therapytargeted therapyimmunosuppressionтуберкулезная инфекцияантиген-специфические кожные тестыTBSTESAT-6CFP-10ESX-1RD1Cy-TbC-TSTаллерген туберкулезный рекомбинантныйIGRAбиологическая терапиятаргетная терапияиммуносупрессияCantini F., Nannini C., Niccoli L., Iannone F., Delogu G., Garlaschi G. et al. Guidance for the management of patients with latent tuberculosis infection requiring biologic therapy in rheumatology and dermatology clinical practice. Autoimmun Rev. 2015; 14 (6): 503–9. DOI: 10.1016/j.autrev.2015.01.011Павлова В.Ю., Иванова С.А., Ганюкова Н.Г. Применение генно-инженерных биологических препаратов в терапии бронхиальной астмы. Лечащий Врач. 2025; 10 (28): 18–23. DOI: 10.51793/OS.2025.28.10.002 [Pavlova V.Yu., Ivanova S.A., Ganyukova N.G. Application of genetically engineered biological drugs in the treatment of bronchial asthma. Lechashchiy Vrach. 2025; 10 (28): 18–23. DOI: 10.51793/OS.2025.28.10.002 (in Russian)]Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Амосова Е.А. и др. Проблемы иммуносупрессивной терапии ревматологических заболеваний при рисках туберкулезной инфекции. Врач. 2026; 37 (4): 37–40. DOI:10.29296/25877305-2026-04-06 [Borodulina E.A., Kudlay D.A., Amosova E.A. et al. Problems of immunosuppressive therapy for rheumatic diseases in the context of tuberculosis infection risks. Doctor. 2026; 37 (4): 37–40. DOI:10.29296/25877305-2026-04-06. (in Russian)]Winthrop K.L., Cohen S.B., Crow M.K. et al. Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016; 75 (6): 1133–8. DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207319Krutikov M., Faust L., Nikolayevskyy V., Hamada Y., Gupta R.K., Cirillo D. et al. The diagnostic performance of novel skin-based in-vivo tests for tuberculosis infection compared with purified protein derivative tuberculin skin tests and blood-based in vitro interferon-γ release assays: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2022; 22 (2): 250–64. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00261-9Hsu T. et al. The primary mechanism of attenuation of bacillus Calmette–Guérin is a loss of secreted lytic function required for invasion of lung interstitial tissue. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 (21): 12420–5. DOI: 10.1073/pnas.1635213100Guinn K.M. et al. Individual RD1-region genes are required for export of ESAT-6/CFP-10 and for virulence of Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol. 2004; 51 (2): 359–70. DOI: 10.1046/j.1365-2958.2003.03844.xArend S.M., van Meijgaarden K.E., de Boer K. et al. Tuberculin skin testing and in vitro T cell responses to ESAT-6 and culture filtrate protein 10 after infection with Mycobacterium marinum or M. kansasii. J. Infect Dis. 2002; 186 (12): 1797–807. DOI: 10.1086/345760.Fragoulis G.E., Nikiphorou E., Dey M., Zhao S.S., Courvoisier D.S., Arnaud L. et al. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023; 82 (6): 742–53. DOI: 10.1136/ard-2022-223335Hamada Y., Cirillo D.M., Matteelli A. et al. World Health Organization guidelines on tuberculosis antigen-based skin tests. Eur. Respir J. 2023; 61 (3): 2202084. DOI: 10.1183/13993003.02084-2022Кудлай Д.А. Гибридные белки CFP10 и ESAT6. Путь от разработки молекулы до скрининга населения на туберкулезную инфекцию. Иммунология. 2021; 42 (2): 166–74. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-166-174 [Kudlay D.A. Hybrid CFP10 and ESAT6 proteins. The path from molecule development to population screening for tuberculosis infection. Immunology. 2021; 42 (2): 166–74. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-2-166-174 (in Russian)]Andersen P., Munk M.E., Pollock J.M., Doherty T.M. Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet. 2000; 356 (9235): 1099–104. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02742-2Aggerbeck H., Giemza R., Joshi P., Tingskov P.N., Hoff S.T., Boyle J. et al. Randomised clinical trial investigating the specificity of a novel skin test (C-Tb) for diagnosis of M. tuberculosis infection. PLoS One. 2013; 8 (5): e64215. DOI: 10.1371/journal.pone.0064215Ruhwald M., Aggerbeck H., Gallardo R.V., Hoff S.T., Villate J.I., Borregaard B. et al. Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection. Lancet Respir Med. 2017; 5 (4): 259–68. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30436-2Singh M., Hussain T., Modi B. et al. Diagnostic accuracy and safety of Cy-Tb for detection of tuberculosis infection: a multicentric study from India. Indian J. Med. Res. 2026; 163 (3): 309–18. DOI: 10.25259/IJMR_1794_2025.Xu M. et al. Sensitivity, specificity, and safety of a novel ESAT6-CFP10 skin test for tuberculosis infection in Chinese adults. Clin Infect Dis. 2022; 74 (4): 668–77. DOI: 10.1093/cid/ciab472.Lu P. et al. Evaluation of ESAT6-CFP10 skin test for Mycobacterium tuberculosis infection among persons living with HIV. J. Clin. Microbiol. 2023; 61: e01816-22. DOI: 10.1128/jcm.01816-22Lu P. et al. Evaluation of latent tuberculosis infection using the ESAT6-CFP10 skin test among international freshmen with diverse skin tones. China CDC Wkly. 2024; 6 (35): 896–900. DOI: 10.46234/ccdcw2024.191Старшинова А.А., Кудлай Д.А., Довгалюк И.Ф., Басанцова Н.Ю., Зинченко Ю.С., Яблонский П.К. Эффективность применения новых методов иммунодиагностики туберкулезной инфекции в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2019; 98 (4): 229–35. DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-229-235 [Starshinova A.A., Kudlay D.A., Dovgalyuk I.F., Basantsova N.Yu., Zinchenko Yu.S., Yablonsky P.K. Effectiveness of new immunodiagnostic methods for tuberculosis infection in the Russian Federation. Pediatria. 2019; 98 (4): 229–35. DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-229-235 (in Russian)].Русских О.Е., Савинцева Е.В., Кудлай Д.А., Докторова Н.П., Сысоев П.Г. Кожный тест на основе антигенов Mycobacterium tuberculosis (ESAT-6 и CFP-10) для выявления туберкулезной инфекции в мировой практике. Пульмонология. 2023; 33 (4): 559–67. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-559-567 [Russkikh O.E., Savintseva E.V., Kudlay D.A., Doktorova N.P., Sysoev P.G. Skin test based on Mycobacterium tuberculosis antigens ESAT-6 and CFP-10 for tuberculosis infection detection in global practice. Pulmonology. 2023; 33 (4): 559–67. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-559-567 (in Russian)].Kritski A., Conceição C., Oliveira M. et al. Diagnostic accuracy and safety of Diaskintest® compared with the tuberculin skin test for detecting tuberculosis infection in BCG-vaccinated Brazilian adults. Front Med (Lausanne). 2026; 13: 1736211. DOI: 10.3389/fmed.2026.1736211.Arend S.M., de Haas P., Leyten E., Rosenkrands I., Rigouts L., Andersen P. et al. ESAT-6 and CFP-10 in clinical versus environmental isolates of Mycobacterium kansasii. J. Infect Dis. 2005; 191 (8): 1301–10. DOI: 10.1086/428903World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: diagnosis – tests for tuberculosis infection. Geneva: World Health Organization; 2022. ISBN 978-92-4-005608-4.Peng L. et al. Diagnostic accuracy of Mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests: a systematic review and network meta-analysis. Pathogens. 2024; 13 (12): 1050. DOI: 10.3390/pathogens13121050Solovic I., Sester M., Gomez-Reino J.J., Rieder H.L., Ehlers S., Milburn H.J. et al. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2010; 36 (5): 1185–206. DOI: 10.1183/09031936.00028510Dobler C.C. Biologic agents and tuberculosis. Microbiol Spectr. 2016; 4 (6). DOI: 10.1128/microbiolspec.TNMI7-0026-2016Литвинова М.А., Буланов Н.М., Новиков П.И. и др. Инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов: факторы риска, структура и профилактика. Клин фармакол тер 2024; 33 (3): 67–73. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-3-67-73 [Litvinova M, Bulanov N, Novikov P et al. Infectious complications of immunosuppressive treatment for ANCA-associated vasculitis: risk factors, types and prevention. Clin. Pharmacol.Ther. 2024; 33 (3): 67–73. DOI: 10.32756/0869-5490-2024-3-67-73 (in Russian)]Winthrop K.L. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017; 13 (4): 234–43. DOI: 10.1038/nrrheum.2017.23Song Y., Lee J., Jo J. et al. Comparison of active tuberculosis occurrence associated with Janus kinase inhibitors and biological DMARDs in rheumatoid arthritis. RMD Open 2024; 10: e003946. DOI: 10.1136/rmdopen-2023-003946Roberts E.T. et al. Latent tuberculosis screening among new users of a biologic or targeted synthetic DMARD: gaps in screening overall and among Janus kinase inhibitors. Arthritis Care Res. 2024; 76 (7): 1037–44. DOI: 10.1002/acr.25318