UrologiiaUrologiiaУрология1728-29852414-9020Bionika Media56811510.18565/urology.2023.3.78-86AndrologyАндрологияResearch ArticleAndrogenic status of men with severe COVID-19: the role of testosterone and dihydrotestosterone [within the program founder (features of a new coronavirus infection course and options therapy depending on the androgenic status)]Андрогенный статус мужчин при тяжелом течении COVID-19: роль тестостерона и дигидротестостерона [в рамках программы основатель (особенности течения новой коронавирусной инфекции и варианты терапии больных в зависимости от андрогенного статуса)]KamalovA. A.КамаловА. А.
Russian Federation

Professor, Academician RAS, Dr.Sc. (Med), Director, Medical Research and Education Center; Head of the Department of Urology and Andrology, Faculty of Medicine

академик РАН, д.м.н., профессор, директор, Медицинский научно-образовательный центр; заведующий кафедрой урологии и андрологии, факультет фундаментальной медицины

armais.kamalov@rambler.ruNesterovaO. Yu.НестероваО. Ю.
Russian Federation

Urologist; Trainee Researcher of the Scientific Department of Urology and Andrology

врач-уролог, стажер-исследователь научного отдела урологии и андрологии

oy.nesterova@gmail.comMareevV. Yu.МареевВ. Ю.
Russian Federation

Professor, Dr.Sc. (Med), chief scientific researcher Medical Research and Education Center

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник, Медицинский научно-образовательный центр

prof_mareev@ossn.ruOrlovaIa. A.ОрловаЯ. А.
Russian Federation

Dr.Sc. (Med), head of Department of Age-Associated Diseases; head of the Department of Therapy, Medical Research and Education Center

д.м.н., заведующая отделом возраст-ассоциированных заболеваний, Медицинский научно-образовательный центр; заведующая кафедрой терапии, факультет фундаментальной медицины

YAOrlova@mc.msu.ruMareevYu. V.МареевЮ. В.
Russian Federation

Ph.D. (Med.), senior researcher, Department of Age-Associated Diseases, Medical Research and Education Center; chief scientific researcher Department of Cardiology

к.м.н., старший научный сотрудник отдела возраст-ассоциированных заболеваний, Медицинский научно-образовательный центр; старший научный сотрудник отдела кардиологии

mareev84@gmail.comBegrambekovaYu. L.БеграмбековаЮ. Л.
Russian Federation

Ph.D. (Med.), leading researcher, Department of Age-Associated Diseases, Medical Research and Education Center; Associate Professor of the Department of Therapy, Faculty of Fundamental Medicine

к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела возраст-ассоциированных заболеваний, Медицинский научно-образовательный центр; доцент кафедры терапии, факультет фундаментальной медицины

julia.begrambekova@ossn.ruPavlovaZ. Sh.ПавловаЗ. Ш.
Russian Federation

Ph.D. (Med.), leading researcher, Department of Age-Associated Diseases, Medical Research and Education Center

к.м.н., старший научный сотрудник отдела возраст-ассоциированных заболеваний, Медицинский научно-образовательный центр

zukhra73@gmail.comPlisykA. G.ПлисюкА. Г.
Russian Federation

Ph.D. (Med.), senior researcher, Department of Age-Associated Diseases, Medical Research and Education Center; Associate Professor of the Department of Therapy, Faculty of Fundamental Medicine

к.м.н., старший научный сотрудник отдела возраст-ассоциированных заболеваний, Медицинский научно-образовательный центр; доцент кафедры терапии, факультет фундаментальной медицины

apl.cardio@yandex.ruSamokhodskayaL. M.СамоходскаяЛ. М.
Russian Federation

PhD, Senior Lecturer, Head of the Laboratory Diagnostics Department at Medical Research and Education Center

к.м.н., доцент, руководитель отдела лабораторной диагностики медицинского научно-образовательного центра

SLM@fbm.msu.ruMershinaE. A.МершинаЕ. А.
Russian Federation

Dr.Sc. (Med), Head of Radiology Department; Researcher, Department of Urology and Andrology, Medical Research and Educational Center; Senior Lecturer, Department of multidisciplinary clinical training, Faculty of Fundamental Medicine

к.м.н., заведующая отделением рентгенологии научно-образовательного центра; доцент кафедры многопрофильной клинической подготовки факультета фундаментальной медицины

elena_mershina@mail.ruOhobotovD. A.ОхоботовД. А.
Russian Federation

Ph.D. (Med.), Urologist, senior researcher, Scientific Department of Urology and Andrology, Medical Research and Education Center; Senior Lecturer, Andrology and Urology Faculty of Fundamental Medicine

к.м.н., старший научный сотрудник отдела урологии и андрологии, Медицинский научно-образовательный центр; доцент, кафедра урологии и андрологии, факультет фундаментальной медицины

14072003m@gmail.comStrigunovA. A.СтригуновА. А.
Russian Federation

PhD student at the Department of Urology and Andrology of the Faculty of Fundamental Medicine; Trainee Researcher of the Scientific Department of Urology and Andrology

аспирант кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины; стажёр-исследователь научного отдела урологии и андрологии

an-strigunov@yandex.ruTsurskayaD. D.ЦурскаяД. Д.
Russian Federation

Radiologist

врач-рентгенолог

dashnom03@gmail.comLomonosov Moscow State UniversityМГУ им. М. В. ЛомоносоваNational Medical Research Centre for Therapy and Preventive MedicineНациональный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины08082023378860708202307082023Copyright ©; 2023, Bionika MediaCopyright ©; 2023, ООО «Бионика Медиа»2023Bionika MediaООО «Бионика Медиа»https://journals.eco-vector.com/1728-2985/article/view/568115

Purpose. The aim of this study was to assess the men’s androgen status influence on the severity and outcomes (transfer of patients to the ICU or death) of COVID-19 required hospital hospitalization.

Materials and methods. The study included 151 hospitalized men with a confirmed diagnosis of COVID-19. To measure the severity of disease have been used Symptomatic Hospital and Outpatient Clinical Scale for COVID-19 (SHOCS-COVID). It includes the severity of the clinical condition (hyperthermia, shortness of breath, oxygen saturation, need for ventilation), the degree of inflammation (CRP), markers of thrombosis (D-dimer), the degree of lung damage according to CT. The patients underwent a study of full blood count, some biochemical parameters, lung CT, and a study of testosterone (T) and dihydrotestosterone (DHT) levels.

Results. T deficiency was observed in 46.4% of patients (70/151 men). At the same time, DHT deficiency was observed only in 14.4% of patients (18/125 men). In patients with a T level below the median, there was a significant increase in inflammatory factors (CRP, lymphocytes/CRP index), markers of thrombosis (D-dimer and fibrinogen), extensive lung damage at admission according to CT 25.75% vs. 11.95% (p<0.001), the elevated number of points for SHOCKS-COVID 7 (IQR 5-10) versus 5 (IQR 3-7) (p<0.001) and the longer duration of hospital treatment (3 days difference, p<0.001) in comparison with a group of patients with a T level above the median. At the same time, the T level had no correlation with age. The level of DHT had a weak inverse correlation with the age of patients, but not with the main markers of the severity of COVID-19, including the number of SHOCK-COVID scores.

During multivariate regression analysis, it was shown that SHOCKS-COVID is the most significant predictor of admission to the ICU while no association of T and DHT levels with outcomes in COVID-19 was found. However, it was found that the concentration of T, even adjusted for age, has a significant inverse association with the severity of the course of the disease and the number of SHOCK-COVID scores (p=0.041). An analysis of the evaluation of directed acyclic graphs suggests the main role of COVID-19 severity in reducing androgenic function and T concentration, at which its anti-inflammatory effects are lost. There were no correlations between the concentration of DHT and the number of SHOCK-COVID scores and the COVID-19 prognosis.

Conclusion. SHOCK-COVID is the most sensitive predictor of the COVID-19 outcome in hospitalized men, including adjusting to age. T and DHT do not directly affect the outcomes of the disease. The greater severity of the infection and an increase in SHOCK-COVID scores are associated with a decrease in the concentration of T, and a weakening of its anti-inflammatory and anti-cytokine effects, which indirectly worsens the prognosis of male patients with a new coronavirus infection undergoing hospital treatment. There are no such relationships for DHT.

Цель: целью настоящего исследования стала оценка влияния андрогенного статуса мужчин на тяжесть течения и исходы (перевод пациентов в ОРИТ или смерть) при COVID-19, потребовавшего госпитального лечения.

Материалы и методы. В исследование был включен 151 госпитализированный мужчина с подтвержденным диагнозом COVID-19. Для объективизации тяжести клинического состояния использовалась оригинальная Шкала оценки клинического состояния больных коронавирусной инфекцией ШОКС-КОВИД, включившая одновременно тяжесть клинического состояния (гипертермия, одышка, сатурация кислорода, потребность в ИВЛ), степень воспаления (СРБ), маркеры тромбообразования (Д-димер), степень поражения легких по данным КТ. Пациентам проводилось исследование общего анализа крови, биохимических показателей, КТ легких и исследование уровня тестостерона (Т) и дигидротестостерона (ДГТ).

Результаты. Дефицит Т наблюдался у 46,4% (70/151 мужчина) пациентов. При этом дефицит ДГТ наблюдался лишь у 14,4% (18/125 мужчин) пациентов. У больных с уровнем Т ниже медианы отмечалось значимое повышение факторов воспаления (СРБ, индекс лимфоциты/СРБ), маркеров тромбообразования (Д-димер и фибриноген), большая площадь поражения легких при поступлении, по данным КТ, – 25,75 против 11,95% (p<0,001), количество баллов по ШОКС-КОВИД – 7 (IQR – 5–10) против 5 (IQR – 3–7) (p<0,001) и длительность лечения в стационаре (разница – 3 дня, p<0,001) по сравнению с группой пациентов с уровнем Т выше медианы. При этом уровень Т не имел корреляции с возрастом. Уровень ДГТ имел слабую обратную корреляцию с возрастом пациентов, но не с основными маркерами тяжести течения COVID-19, включая количество баллов по ШОКС-КОВИД.

При проведении многофакторного регрессионного анализа показано, что ШОКС-КОВИД является наиболее значимым предиктором попадания в ОРИТ, в то время как ассоциации уровней Т и ДГТ с исходами при COVID-19 обнаружено не было. Однако было установлено, что концентрация Т даже с учетом поправки на возраст имеет слабую обратную ассоциацию с тяжестью течения болезни и количеством баллов ШОКС-КОВИД (р=0,041). Анализ оценки направленных ациклических графов позволяет предположить главную роль тяжести COVID-19 в снижении андрогенной функции и концентрации Т, при котором теряется его противовоспалительные эффекты. Никаких взаимосвязей между концентрацией ДГТ, количеством баллов по ШОКС-КОВИД и прогнозом COVID-19 не выявлено.

Заключение. ШОКС-КОВИД является наиболее чувствительным предиктором исхода COVID-19 у госпитализированных мужчин, в том числе с учетом возраста. Т и ДГТ непосредственно не оказывают влияния на исходы заболевания. Большая тяжесть течения инфекции и увеличение баллов по ШОКС-КОВИД ассоциированы со снижением концентрации Т, ослаблением его противовоспалительных и антицитокиновых эффектов, что опосредованно ухудшает прогноз пациентов мужчин с новой коронавирусной инфекцией, находящихся на госпитальном лечении. Для ДГТ такие взаимосвязи отсутствуют.

testosteronedihydrotestosteroneCOVID-19тестостерондигидротестостеронCOVID-19Williamson E., Walker A.J., Bhaskaran K., et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. medRxiv. 2020. P. 2020.05.06.20092999.Hawkes S., Pantazis A., Purdie A., et al. Sex-disaggregated data matters: tracking the impact of COVID-19 on the health of women and men. Economia politica (Bologna, Italy). 2022. P. 1–19.Parmar M.S. TMPRSS2: An Equally Important Protease as ACE2 in the Pathogenicity of SARS-CoV-2 Infection. Mayo Clinic proceedings. 2021;96(11): 2748–2752.Kumar N., Zuo Y., Yalavarthi S., et al. SARS-CoV-2 Spike Protein S1-Mediated Endothelial Injury and Pro-Inflammatory State Is Amplified by Dihydrotestosterone and Prevented by Mineralocorticoid Antagonism. Viruses. 2021;13(11).Kamalov A.A., Mareev V.Yu., Orlova Ya.A. Conceptual approaches to the search for effective treatment of a new coronavirus infection at different stages. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(1):43-50.Камалов А.А., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. Концептуальные подходы к поиску эффективного лечения новой коронавирусной инфекции на разных этапах. Вестник Российской академии медицинских наук. 2021;76(1):43–50.Wambier C.G., Goren A. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection is likely to be androgen mediated. Journal of the American Academy of Dermatology. 2020; 83(1):308–309.Lazzeri M., Duga S., Azzolini E., et al. Impact of chronic exposure to 5-alpha reductase inhibitors on the risk of hospitalization for COVID-19: a case-control study in male population from two COVID-19 regional centers of Lombardy (Italy). Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology. Italy, 2021.Montopoli M., Zumerle S., Vettor R., et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N=4532). Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. 2020;31(8):1040–1045.Mareev V.Y., Orlova Y.A., Plisyk A.G., et al. Results of Open-Label non-Randomized Comparative Clinical Trial: «BromhexIne and Spironolactone for CoronаvirUs Infection requiring hospiTalization (BISCUIT). Kardiologiia. Russia (Federation). 2020;60(11): 4–15.Glowacka I., Bertram S., Müller M.A., et al. Evidence that TMPRSS2 activates the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein for membrane fusion and reduces viral control by the humoral immune response. Journal of virology. 2011;85(9):4122–4134.Apaydin T., Sahin B., Dashdamirova S., et al. The association of free testosterone levels with coronavirus disease 2019. Andrology. England, 2022.Lanser L., Burkert F.R., Thommes L., et al. Testosterone Deficiency Is a Risk Factor for Severe COVID-19. Frontiers in endocrinology. 2021;12:694083.Kamalov A.A., Mareev V.Y., Orlova I.A., et al. Features of a new corOnavirUs infection course and optioNs therapy DEpending on the andRogenic status (FOUNDER): androgenic status in men with COVID-19 and its relationship with the disease severity. Urologiia 2021;6:85–99.Schroeder M., Schaumburg B., Mueller Z., et al. High estradiol and low testosterone levels are associated with critical illness in male but not in female COVID-19 patients: a retrospective cohort study. Emerging microbes & infections. 2021;10(1):1807–1818.Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2: Standardising the assessment of acute-illness severity in the NHS. Updated report of a working party. London: RCP, 2017.Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС–КОВИД). Кардиология. 2020;60(11):35–41.Mareev V.Y., Orlova Y.A., Pavlikova E.P., et al. Steroid pulse -therapy in patients With coronAvirus Pneumonia (COVID-19), sYstemic inFlammation And Risk of vEnous thRombosis and thromboembolism (WAYFARER Study). Kardiologiia. 2020;60(6):15–29.Schurz H., Salie M., Tromp G., et al. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility. // Human genomics. 2019;13(1):2.Cadegiani F.A., McCoy J., Gustavo Wambier C., et al. Early Antiandrogen Therapy With Dutasteride Reduces Viral Shedding, Inflammatory Responses, and Time-to-Remission in Males With COVID-19: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Interventional Trial (EAT-DUTA AndroCoV Trial - Biochemical). Cureus. 2021;13(2):e13047.Dhindsa S., Zhang N., McPhaul M.J., et al. Association of Circulating Sex Hormones With Inflammation and Disease Severity in Patients With COVID-19. JAMA network open. 2021;4(5):e2111398.Reyes-García J., Montaño L.M., Carbajal-García A., et al. Sex Hormones and Lung Inflammation. Advances in experimental medicine and biology. United States. 2021;1304:259–321.Cinislioglu A.E., Cinislioglu N., Demirdogen S.O., et al. The relationship of serum testosterone levels with the clinical course and prognosis of COVID-19 disease in male patients: A prospective study. Andrology. 2022;10(1):24–33.Okçelik S. COVID-19 pneumonia causes lower testosterone levels. Andrologia. 2021;53(1):e13909.Zheng S., Zou Q., Zhang D., et al. Serum level of testosterone predicts disease severity of male COVID-19 patients and is related to T-cell immune modulation by transcriptome analysis. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 2022;524:132–138.Mohamad N.-V., Wong S.K., Wan Hasan W.N., et al. The relationship between circulating testosterone and inflammatory cytokines in men. The aging male : the official journal of the International Society for the Study of the Aging Male. England. 2019;22(2):129–140.Patil C.N., Wallace K., LaMarca B.D., et al. Low-dose testosterone protects against renal ischemia-reperfusion injury by increasing renal IL-10-to-TNF-α ratio and attenuating T-cell infiltration. American journal of physiology. Renal physiology. 2016;311(2): F395-403.Schröder M., Tuku B., Jarczak D., et al. The majority of male patients with COVID-19 present low testosterone levels on admission to Intensive Care in Hamburg, Germany: a retrospective cohort study. 2020.Lee W.J., Jung H.D., Chi S.G., et al. Effect of dihydrotestosterone on the upregulation of inflammatory cytokines in cultured sebocytes. Archives of dermatological research. Germany, 2010;302(6):429–433.