Invazivnye mikozy v onkogematologii: sovremennoe sostoyanie problemy

Abstract

Очевидно, что проблема микотических инфекций в онкогематологии является крайне значимой, поскольку их частота велика и рост наблюдается непрерывно, из года в год, причем по ряду направлений.Трудности в своевременной диагностике инвазивных микозов, высокая летальность при этих инфекциях стали основаниями для эмпирического назначения антимикотиков. Показаниями к эмпирическому присоединению антимикотических препаратов являются лихорадка, не купируемая антибиотиками широкого спектра действия, или рецидивирующая лихорадка, или появление/прогрессирование инфильтрата в легких на фоне антибактериальной терапии.

Full Text

О тветит ь точ н о н а вопрос : " Какова частот а мико тически х инфекци й в онкогематологии? " - довольно сло жн о . Так, на аутопсии инвазивные мико з ы как причин а с м ерт и вы являю т у 25 % больн ы х остр ым и лейкоза ми , у 12% - ли мфо сарко м а - ми, у 5 % - солидн ым и опухолями [1]. Но сред и больн ы х , умерш и х в перио д ней тропе нии , систе мны е мико з ы обнаруживаю т у 30-50%. П р и вперв ы е возник ш е й повы ш енно й температуре тела гриб ы определя ю тс я крайн е редко, в то вре м я как пр и сохранени и лихорадк и в тече ни е 5 дне й и боле е гриб ы как причин а инфекци и могут б ы т ь в 50 % случаев [2]. П рактическ и у 50% больн ы х в перио д ней тропе ни и развиваетс я дис - се миниро ванн ы й кандидоз . О чевидно , чт о проблема мико тически х инфекци й в онкоге м атологии является крайн е з начимой , поскольку и х частота велика и рос т наблю даетс я непрерывно , из года в год, приче м п о ряду направлений. Во-перв ых, увеличиваетс я спект р потенциальных патогенов . С истемные мико з ы в ы з ы ва ю тс я не тольк о гриба м и род а Candida и Aspergillus, но так ж е и Fusarium spp., Pénicillium spp., Mucor spp., Trichosporon spp. и мно ги м и другими . Во-вторых, наблю даетс я рас ш ирени е конти н ге н т а больн ы х , у котор ы х вы являю т инвазивные мико з ы . М икотические инфекци и возника ю т н е тольк о у больн ы х в тер мин ально й стадии опухолевог о процесса , но и в перио д ремисси и как н а этапа х индукционно й терапии, та к и пр и проведени и консолидации . В-третьих, мико з ы стали диагностироват ь н е тольк о пр и остр ы х лейкозах , н о и пр и ли мфо - сарко м ах , ли мфо гра нулематозе , солидн ы х опухолях ; ка к пр и тра нсплан таци и костног о мозга, та к и отдельны х органо в ( печени, почек, сердца , легких) . В-четвертых, вы являю тся новы е ф орм ы заболева ния , таки е как гепатолие нальный кандидоз; регистриру ю тс я случаи поражени я плесневыми гриба м и кожи , ки ш ечника , в виде ран , некрозов , а, следовательно, инвазия аспергилла м и мож е т проходит ь н е тольк о чере з верхни е д ы хательн ы е пути, н о и чере з возник ш у ю раневу ю поверхност ь [3]. Н аконец, одновременн о с рас ш ирение м спектра возбудителе й мико тически х инфекци й появляетс я и, безуслов но, расте т частот а ш та ммо в грибов , резистентн ы х к систе мны м анти мико тически м препаратам, в то м числ е и к а мфо терици н у В. Так, 46 % Cglabrata и 31 % Ckrusei проявля ю т резистентност ь к итраконазол у чувствительност ь эти х грибо в к а мфо терици н у В такж е сни ж ена . К эти м гриба м отмечена природна я резистентност ь у ф луконазола . С тали регистрироват ь случаи резистентност и и у грибо в Calbicans практическ и к о всем име ющ имс я противогрибков ым препара там. Л етальност ь пр и инвазивных мико за х остается в ы сокой . П р и кандидеми и погибае т окол о 40 % больн ы х - эт о пр и своевре м енн о нача то й терапи и анти мико тика ми . В те х случаях, когда лечени е кандидоз а н е проводя т ил и препарат ы использую т поздно , летальност ь достигае т 85%, приче м 50 % с м ерте й приходитс я н а перву ю недел ю возникновени я ми - котическо й инфекции . П р и аспергиллез е летальност ь значитель н о в ыш е [1, 3]. П рактическ и 80 % мико тически х инфекций , регистрируе мы х у иммунокомпрометирован н хы больн ы х , составля ю т кандидоз , аспергиллез , м укор микоз . О днак о стали встречаться случаи инвази и иным и гриба ми , таки м и как Fusarium, Sce- dosporium, Trichosporon, приче м в ы з ы вае мы й им и инвазив ны й процесс , как правило , характеризуетс я устойчивость ю к лечени ю противогрибковыми препаратами. Кандидоз К андидо з относитс я к наиболе е част ы м микоза м . Д о недавне г о вре м ен и основн ы м этиологическим патогено м пр и ин - вазивно м кандидоз е б ы л и гриб ы род а С.а1Ысаж. С ейча с н а и х дол ю приходитс я м ене е 50% случаев, ча щ е вы являю тся ины е кандид ы : СЛгоркаШ, Скгшец С^1аЬгага, СрБеийоХгоргсаШ, Ске]уг, Срагар5йо518. С тали появлятьс я новы е возбудители кандидоз а пр и ней тропе нии , таки е ка к Слпсожр1сиа, С.са1епиШа, Сшке; сред и дро жж ев ы х грибо в - 5ассЬаготусе5 сегеу151ае и 8ассЬаготусе5 Ъоьйагйп [4, 5]. В боль ш инств е случаев кандидо з относитс я к эндогенно й инфекции , однак о воз можн а тра нсмисси я грибо в о т пациента к пациенту , и в боль ш инств е случаев эт о происходи т чере з рук и м едицинског о персонала . В последне м случае част о "вх одн ым и ворота ми " инфекци и явля ю тся центральные вено з ны е катетеры . Во з можн а контаминаци я продуктов питани я дро жж ев ым и гриба ми , в основно м ф руктов ы х соков. И м еется ря д ф акторо в риск а в развитии кандидоз а у онко - ге м атологических больны х , определя ющ и м и з ни х является длительност ь ней тропе нии . Так, пр и ней тропе ни и от 1 до 20 дне й вероятност ь развития мико тическо й инфекци и н е прев ыш ае т 20%, от 21 до 40 дне й - 40%, а пр и ней тропе ни и от 40 дне й и боле е он а достигае т 60 % [6]. Другой, н е м ене е ва жны й ф акто р в развитии инвазивног о кандидоз а - эт о колонизаци я гриба м и слизист ы х . Вероятнос т ь развития инвазивног о кандидоз а увеличивается, если пр и культивировании отделяемог о с о слизист ы х ( рот, нос , влагалищ е, посев ы кала, мочи ) наблю даетс я рос т кандид н е в одном, а в нескольких посевах , и боле е з начимы м является рос т грибо в в посевах , взяты х и з областей, н е гра нича щ и х между собой . Р.МаШпо и соавт. провел и ретроспективн ы й анали з результатов подобных мико логических исследовани й [7]. С истемный кандидо з развилс я у 18 (32 %) из 56 больных , у котор ы х бы ла в ы явлена колонизаци я кандидами нескольких , не гра нича щ и х между собо й областей; тольк о у 2 (1,2%) из 170 - пр и колонизаци и кандидами тольк о одног о м еста (р < 0 , 00000001) и ли ш ь у 1 (0,5%) из 198 - без призна ко в колонизаци и ( р < 0 , 00000001) . И нва зив ны е мико з ы развива ю тся ча щ е у больн ы х , име ющ и х центральные венозн ы е катетеры , пр и терапи и гл ю кокортикоидн ым и средствами , находящ ихс я н а парентерально м питани и ( отличи я достоверн ы е) . В ероятност ь развития инвазивног о кандидоз а такж е боль ш е у пациентов , котор ы е получаю т антацид ы ил и ины е средства, подавляющ и е кислотность . О б ы чн о у больны х с ней тропе ние й имеетс я не один, а сочетание двух факторо в и более, потенциру ющ и х развитие инвазивног о кандидоза. Ф унге ми я развиваетс я в средне м на 16 ± 5,8 дн я от первог о дн я цитостатической терапии; гепатолие нальный кандидо з - на 32 ± 18 дне й от мом ент а введения цитостатических препарато в и совпадае т со вре м ене м восстановления лейкоцито в у больн ы х остр ы м ми елоидн ы м лейкозо м [8]. П риче м в 50 % случаев диссе миниро ванног о кандидоз а получит ь культуру канди д в посева х кров и не удается. С имптомы инвазивног о кандидоз а у больн ы х с нейтропе ние й неспецифичны. Ч а щ е всег о эт о лихорадка , котора я со храняетс я ил и повторн о возникае т пр и лечени и антибиотикам и ш ироког о спектра действия. П р и кандидеми и в 10% случаев появляю тс я отсев ы ( ограниченн ы е очаг и инфильтра ции ) н а ко ж е в виде дискретн ы х , м елких , размерами 0 , 3-0 , 6 с м папулезных образовани й розовато-красноватог о цвет а ил и в виде боле е крупн ы х, болезненн ы х очагов. Д ругой признак, характерн ы й для кандидозног о сепсиса , эт о довольно в ы ра ж енн ы е бол и в мышц ах , котор ы е беспокоя т больн ы х в покое . Б езусловно, он и присутствую т н е всегда. П р и кандидеми и мож е т возникат ь поражени е глаз но г о дн а (э ндоф таль - ми т): отмечаетс я ухудш ение зре ния , вплот ь до развития слепоты, белесоваты е налет ы на глаз но м дн е ча щ е удается выявит ь пр и восстановлении уровня гра нулоцитов . Если остр ы й диссе миниро ванн ы й кандидо з возникае т стре ми тель но , в тече ни е нескольких часов, то хроническа я ф орм а канди- дозно й инфекци и развиваетс я м едленно , в тече ни е нескольки х м есяце в [4]. П ерв ы е признак и хроническог о диссе миниро ванног о кандидоз а так ж е неспецифичны, основно й и з ни х - эт о лихорадка пр и лечени и антибиотика ми , котора я сохраняетс я посл е восстановления уровн я гра нулоци тов . П оявля ю тс я си мп то м ы с о сторон ы органа ил и органов , вовлеченн ы х в инфекционный процесс . П р и ультразвуковом исследовании ил и компь ю тер но й то мо гра фи и вы являю тся множ ественн ы е очаг и деструкции, размерами до 2 см во внутренни х органах . Н аиболе е част о вовлека ю тся печень , селезенка , далее - легкие, н о воз можн о поражени е л ю бог о органа : сердца ( очаг и в миокарде) , щ итовидна я ж елез а и др. Могут беспокоит ь бол и в жи воте, повы ш атьс я уровень щ елочно й ф ос ф атаз ы . Ч астот а гепатолие нальног о кандидоз а пр и остр ы х лейкоза х достигает 7%, за последне е вре м я наблю дается увеличение данно й патологии в 4- 5 ра з [8]. П ора ж ени е центрально й нервно й систе м ы кандидами клиническ и мож е т проявлятьс я м енингито м , ди фф узн ы м энцефалитом, абсцесса м и голов но г о мозга, развитие м мико ти - ческо й аневриз мы . Н аиболе е распространенно й ф ормо й является ди фф узн ы й энце ф алит , в ы ра ж а ющ ийся , как правило , нару ш ения м и сознани я различно й степени в ы ра ж енности , вплот ь до ком ы [9]. Аспергиллез А спергилле з является второ й п о частот е мико тическо й инф екцией . В боль ш инств е случаев ( боле е 90%) в ы зы вается гриба м и Aspergillus fwnigatus, в последне е вре м я расте т частот а обнару ж ени я ины х аспергилл : Aflavus, Aniger, Aierreus, Aniäulans и др. В ходн ым и ворота м и для аспергил л в боль ш инств е случаев являю тся верхни е д ы хательн ы е пути. В едущ им ф акторо м , определя ющ и м частот у аспергиллез а в клинике , является уровень контаминаци и плесневыми гриба м и воздуха в стационаре . К оличеств о спо р аспергил л резк о возрастае т в ж арки е и вла жны е период ы года. О писан ы случаи возникновени я внутрибольничн ы х эпиде ми й аспергиллез а в госпиталя х пр и проведени и ремонтн ы х рабо т в зда ни и клини к ил и окол о клиник . П лесень в боль ш о м количеств е определяетс я на комнат ны х растениях , п о это й причин е он и строг о запре щ ен ы в отделениях , где находятс я больн ы е с ней тропе нией . Бол ь ш е е содер ж ани е плесневых грибо в определяетс я в неко тор ы х продукта х питания : орехи, хлеб, сы р, йогурт, салат, ф рукты , чай, пере ц (с пеции ) . И нфицировани е аспергилла м и верхни х д ы хательн ы х путе й мож е т проходит ь так ж е чере з м елк о расп ы ляе м у ю воду в о вре м я приняти я душа ил и умы вания , поскольку плесневые гриб ы обнару жи ва ю тс я в коллектора х питьево й воды. Ч астот а инвазивног о аспергиллез а составляе т пр и трансплантаци и сердц а и/ил и легких 19 -26 % , остро м лейкоз е 5-24 %, аллогенно й тра нсплан таци и костног о мо зга 4-9 % ; аутологичной тра нсплан таци и костног о мо зга без ге мопо э - тически х ф акторо в рост а 0 ,5-6%, с ге мопо этически м и фактора м и рост а м ене е 1%, тра нсплан таци и печен и 1,5-10% [3]. В развитии инвазивног о аспергиллез а так ж е велик о значени е длительно сохраня ющ ейс я ней тропе нии . S.Gerson и со - авт. показал и з начиму ю корреляци ю между длительность ю ней тропе ни и и развитие м инвазивног о аспергиллеза . Вероятност ь развития аспергиллез а прогрессивно возрастала после 6-го дн я ней тропе нии , е ж едневно на 1%, и та к проходил о д о 22-го дня, н о между 22- м и 36- м дня м и наблю далс я стреми тель ны й прирос т воз можно й инвази и аспергилла ми , котор ы й увеличивалс я е ж едневно уже на 4,5% [10]. Д ругим значим ы м ф акторо м риск а в развитии аспергиллез а является наличи е болезни "т ранспланта т проти в хозяина" . Так, инвазив - ны й аспергилле з б ы л причино й с м ерт и у 8 из 10 больн ы х с признаками болезни "т ранспланта т проти в хозяина" , и у 2 из 36 больн ы х , н е имев ш и х данног о заболева ни я [11]. Безусловно , развитие в эти х случаях инвазивног о аспергиллез а происходи т н а ф он е в ы ра ж енно й иммунодепрессивно й терапии. О сновн ы е признак и аспергиллез а у иммунокомпромети - рованн ы х больн ы х - лихорадк а и инфильтрат ы в легких на ф он е лечени я антибиотика ми . Во влечение легочно й тка н и пр и аспергиллез е происходи т примерн о в 90 % случаев и у больн ы х с ней тропе ние й протекае т по тип у инвазивног о аспергиллеза . Н а первых этапа х у 25-33 % больн ы х инвазивный легочн ы й аспергилле з протекае т без си мп то мо в и признак и име ющ ейс я инфекци и появляю тс я ли ш ь пр и прогрессирова - ни и микоза. Н аиболе е ранни м си мп то мо м является каш ель, котор ы й вначал е б ы вает сухим, и лихорадка , затем воз можн о появлени е боле й в груд но й клетке, од ыш ки , кровохарканья . П р и терапи и гл ю кокортикоидами лихорадк и мож е т н е б ы ть совсе м и бол ь в груд но й клетке так ж е мож е т б ы т ь минимальной . П р и прогрессировавш и мож е т развитьс я легочно е кровотечение , а у больн ы х с ней тропе ние й - спонтанн ы й пневмо торак с [3, 12]. Рен тге ноло гическа я картина легких пр и инвазивно м аспергиллез е неспецифична . Н а рентгенограмма х изменени я могут б ы ть о т отдельны х, очагов ы х те не й д о инфильтрато в ил и образования полостей. Значительно боль ш е й специ фи ч нос ть ю обладае т компь ю тер на я то мо гра фи я . П р и это м вначале вы являю тся небольш и е нодулярные образования и/ил и небольш и е треуголь но й ф орм ы инфильтраты, обра щ енн ы е основание м к плевр е и окру ж енн ы е зо но й просветления по периферии . М ож ет б ы т ь тольк о оди н оча г в легочно й тка ни , н о ча щ е и х несколько. П р и прогрессировании заболева ни я в нодулярных очага х могут образовы ватьс я полост и и появляться си мп то м "серпа", подобно е част о происходи т пр и восстановлении гра нулоцитов . О бнару ж ени е зо н ы просветлени я (" ореол") окол о очаг а ил и си мп то м а "серпа " относитс я к признакам, в ы сокоспеци фи чн ы м для инвазивног о мико з а легких, однак о подобные проявлени я могут б ы ть в ы зва н ы н е тольк о гриба м и род а Aspergillus, но Mucor, Trichosporon, Blas- toschizomyces, Fusarium. П рогно з пр и наличи и отдельног о очаг а поражени я боле е благоприятн ый , че м пр и ди фф узно м ил и билатеральном вовлечени и легочно й тка ни . О днак о для аспергиллезног о пораж ени я легких характерн ы м является образование полосте й распад а и возникновени е легочн ы х , внезапн ы х кровотече ний , зачастую профузног о характера . С толь опасно е осложнени е ча щ е встречается пр и отдельном, ф окусно м очаг е пора ж ения . В а жн ей ш и м ж е прогностическим ф акторо м пр и аспергиллез е является восстановление , и как можн о б ы стрее , норм альног о числ а гра нулоцитов . В 10 - 15 % аспергиллезной инвази и первичным очаго м могут б ы ть придаточные пазухи носа . П ерв ы е признак и аспергиллез но г о риносинусит а неспецифичны: повы ш енна я температура тела, голов на я боль, носово е кровотечение , затем появляетс я бол ь в област и придаточных пазух носа , односторонни й отек, изъязвления в горле. П р и прогрессировании происходи т вовлечение параназальных синусов , развитие деструкции в област и мя гког о и твердог о неба. Н аиболе е частая област ь повреждени е ко ж и аспергилла м и у больн ы х с ней тропе ние й - эт о м ест о входа центральног о венозног о катетера ил и окол о него. И нва зи я ко ж и аспергилла м и мож е т б ы ть первичным процессом, а мож е т б ы ть и следствие м ге м атогенно й диссе мин ации . П ротекае т с некрозом, подобн о проявлениям, в ы зва нны м синегнойно й палоч кой. Вн ачале появляетс я эрите м а , котора я б ы стр о увеличивается в размерах , сопрово ж даетс я болью , далее цент р очаг а от красног о становитс я пурпурным, а затем черног о цвета, мож е т изъязвляться. Гематогенна я диссе мин аци я аспергиллез а наблю дается у 30-40 % больн ы х легочн ы м аспергиллезо м . И нва зи я аспер- гилла м и голов но г о мо зга возникае т в 10 -20 % и крайн е редк о мож е т бы ть изолированным проявление м аспергиллезной инвазии. К линическ и мож е т проявлятьс я нару ш ение м сознания , судорогами . С имптомы м енингиз м а пр и это м возникаю т редко. Н а компь ю тер ны х то мо гра мм а х вы являю тся оди н ил и нескольк о гиподе нсны х очагов с четкими гра ницами . Л етальност ь пр и аспергиллез е голов но г о мо зга крайн е высокая [3]. Мукормикоз Как и пр и аспергиллезе , основн ы м ф акторо м риск а в возникновени и м укор мико з а является длительна я ней тропе ния . Н аиболе е част о инфекци я обусловлена гриба м и Rhizopus arrbizus, ре ж е - Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus. Э т и гриб ы обнару жи ва ю т в почве , воздухе, продукта х питания , пр и г ниени и органическог о сы рья. Случаи внутрибольнич - но г о м укор мико з а встреча ю тс я з начи тель н о ре ж е п о сравнени ю с аспергиллезо м . У больн ы х с ней тропе ние й м укор мико з проявляетс я в виде риноцеребрально й инфекци и ил и легочно й инвазии. П р и риноцеребрально м поражени и происходи т инвази я грибам и носовых ходо в ил и придаточных пазух носа, далее процес с распространяетс я н а кост и лицево й част и черепа , головно й мозг. С пецифичным для м укор мико з а является возникновени е струпа черног о цвет а н а мя гко м неб е ил и интрана - заль но . И нфекци я стре ми тель н о прогрессирует , и лечени е необходимо начина т ь немедленно , пр и первых ж е призна ках инфекции . Рен тге но гра фи я придаточных пазух нос а и компь ю тер на я то мо гра фи я позволяю т определит ь распрост ранени е инвазивног о процесса . В о всех случаях лечени е противогрибковыми препаратами сочетаетс я с оператив ны м вм еш ательством . М укор мико з легких возникае т з начи тель н о реж е, че м ас- пергиллез , и крайн е редк о диагностируетс я пр и жи з ни . Клиническа я картина неспецифична : беспокоя т каш ель, лихорадка. Рен тге ноло гическа я картина легких вариабельна , чащ е обнару жи ва ю тс я инфильтрат ы и очаговы е поражения , че м полости. Н ес мо тр я н а то, чт о гриб ы м уко р могут конта - миниро ват ь образц ы культур, получаемых и з верхни х дыхатель ны х путей, те м н е м енее , интерпретаци ю результатов бактериологическог о исследовани я бронхоальвеолярно й жи дкост и пр и обнару ж ени и в не й грибо в м уко р всегда следует проводит ь с осторо жн ость ю , а в ы явлени е их у больн ы х с ней тропе ние й нико гда н е игнорироват ь [12]. Д иссеминаци я инфекци и пр и легочно м м укор мико з е происходи т прежд е всег о в голов но й мозг, ре ж е в другие орган ы : селезенку, сердце . Л етальност ь пр и м укор мико з е вы сокая, причино й с м ерт и в боль ш инств е случаев является легочно е кровотечение . Иные микозы: фузариоз, сцедоспориоз, трихоспороноз И нва зив ны й ф узарио з ча щ е обнару жи ва ю т у больн ы х с ней тропе нией , пр и тра нсплан таци и костног о мо зга. В 60-70 % случаев ф узариоз а вы являю т множ ественн ы е очаг и н а ко ж е н а ф он е упорно й лихорадки. В о всех случаях проводят биопси ю эти х образовани й и и х мико логическое , гистологическо е исследование . В отличи е от аспергиллез а и други х плесневых мико зо в для грибо в Fusarium sp. характерн ы м является в ы сока я частот а в ы явления их в крови, достига ющ а я 50-60 % . Л етальност ь пр и инвазивно м ф узариоз е вы сокая, своевре м енн о диагно з установит ь удается крайн е редк о [12]. Гриб ы Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) и Scedosporium prolificans в ы з ы ва ю т синусит ы , остеомиелит , м енинги т не тольк о у иммунокомпрометирован н хы больных . П р и ней тропе нии , как правило , происходи т диссеминаци я мико тическог о процесса . К линически е проявлени я инф екци и неспецифичн ы и диагно з мож е т б ы ть поставле н ли ш ь пр и кул ы урально м в ы явлени и грибо в [4]. Трихоспоро но з вкл ю чае т инфекции , в ы зва нны е гриба м и Trichosporon beigelii (Trichosporon cutaneum) и Blas- toscbizomyces capitatus (Tricbosporon capitatum). В боль ш инст ве случаев резервуаром эти х микроорга ни з мо в является желудочно-ки ш ечн ы й тракт. П осев ы кров и част о б ы ва ю т положи тель ными , такж е част о возника ю т поражени я ко ж и грибам и в виде очагов некроза. Л етальност ь пр и трихоспоро но з е составляе т 75 % сред и больн ы х , котор ы м проводитс я лечени е [12]. Диагностика Д иагно з инвазивног о кандидоз а ил и аспергиллез а ставится н а основани и в ы деления грибо в пр и мико логическо м (куль- тураль ном ) ил и гистологическом исследования х и з стерильны х м атериалов ил и биоптатов . П р и диссе миниро ванно м кандидоз е в посева х кров и кандид ы удается обнару жи т ь тольк о у 35-50 % пациентов , повторные посев ы повы ш а ю т вероятност ь обнару ж ени я грибов . П р и в ы явлени и культуры грибо в род а кандид а обязательно следует проводит ь идентифи каци ю их до вида и их чувствительност ь к противогрибко вы м препаратам. Вы деление канди д хот я бы в одно м посев е кров и является подтверждение м инвазивног о кандидоз а и абсол ю т ны м показание м для на з начени я систе мны х анти- мико тико в у больн ы х с ней тропе нией . О бнару ж ени е аспергил л в кров и происходи т з начи тель н о ре ж е и в боль ш инств е случаев рассматриваетс я как контаминация , за искл ю чение м Aspergillus terreus. Вы явлени е Aspergillus terreus в кров и у больн ы х лейкоза м и мож е т свидетельствоват ь о б истинно й аспергилле мии , а пр и наличи и клинически х си мп то мо в инфекци и являться основание м для на з начени я анти мико тиков . П р и аспергилле ми и необходим о провест и компь ю тер ну ю то мо гра фи ю легких, голов но г о мозга, придаточных пазух носа. Н а основани и в ы деления аспергил л и з мокро т ы нельзя поставит ь ил и заподозрит ь диагно з инвазивног о аспергиллеза . О днак о обнару ж ени е Aspergillus spp., особенн о Aspergillus fumigatus ил и Aspergillus flavus, в мокро т е у пациенто в с нейтропенией , реципиенто в аллогенног о костног о мозга, даж е однократное , всегда дол жн о б ы ть принят о во вни м ание . Так, пр и ней тропе ни и вероятност ь м еж д у обнару ж ение м Aspergillus spp. в мокро т е и в ы явление м пр и это м инвазивного аспергиллез а составляе т 80 % [12]. Б езусловно, точ ны й диагно з инвазивног о аспергиллез а мож е т бы ть поставле н ли ш ь пр и биопси и легочно й тка н и с использование м гистологическог о и/ил и культуральног о исследований. О днак о част о н е удается провест и бипси ю легки х у больн ы х с ге моб ластоза м и из-за тя ж ест и состояния . Для диагностик и инвазивног о аспергиллез а мож е т бы ть применен о м ене е инвазивно е исследование - бронхоальве - олярн ы й лаваж. С пецифичност ь данног о исследования высокая. О днак о обнару жи т ь гриб ы пр и инвазивно м аспергиллез е удается ли ш ь в 50-60 % случаев, а бронхоальвеолярн ы й лава ж можн о провест и так ж е н е у всех пациентов . Бол ь ш и м подспорье м в своевре м енно й диагностик е инвазив но г о аспергиллез а стало создание и успе ш но е внедрени е в практик у коммерческог о теста п о определени ю антигена аспергил л - галакто м аннан а в крови, спинно мо згово й жидкости. И м е ю тс я исследования п о определени ю галактоманнан а в бронхоальвеолярно й жи дкост и с помо щ ь ю данног о теста. О пределени е антигена аспергил л в кров и следует проводит ь пр и лихорадк е н а ф он е лечени я антибиотика м и ш ироког о спектра действия у больн ы х с ней тропе ние й ( пр и сохраня ющ ейс я повы ш енно й те мп ературе тела исследования повторя ю т чере з день) ; пр и пневмониях , котор ы е возника ю т ил и сохраня ю тс я н а ф он е антибактериально й терапии ; пр и обнару ж ени и очагов в легочно й тка н и ( компь ю тер на я томогра фи я) , специ фи чн ы х для аспергиллеза . О пределени е антиген а в кров и проводитс я м етодо м иммуноферментног о анализ а ( боле е чувствительный ) ил и латекс-тестом . Чувствитель нос т ь исследовани я н а галакто м анна н составляе т 50-60 % , пр и повторно м исследовании достигае т 90%, специфи чност ь - 90-100 % [13]. Лечение Эм пирическа я противогрибкова я терапи я Труд ности в своевре м енно й диагностик е инвазивных микозов, в ы сока я летальност ь пр и эти х инфекция х стали основания м и для э мпирич еског о на з начени я анти мико тиков . Показаниями к э мпирич еско м у присоединени ю анти мико тиче - ски х препарато в явля ю тс я лихорадка , н е купируема я антибиотиками ш ироког о спектра действия, ил и рецидивиру ющ а я лихорадка , ил и появление/прогрессирование инфильтрат а в легких н а ф он е антибактериально й терапии . В ряд е исследовани й показана сопостави м а я э фф ективност ь а мфо терицина В и ф луконазол а пр и э мпирич еско м применени и [14, 15]. Бол ьн ы м с ней тропе ние й а мфо терици н В на з нача ю т в доз е 1 мг/кг, без ней тропе ни и - 0 , 7-0 , 8 мг/кг; ф луконазо л - в доз е 40 0 мг. О днак о пр и пневмониях , особенн о возника ющ и х н а ф он е лечени я антибиотика ми , крайн е вы сока вероятност ь инвазивног о аспергиллез а и на з нача т ь а мфо терици н В, особенн о в клиника х с в ы соко й частото й аспергиллеза , необходи м о в полны х доза х ( 1 - 1 , 5 мг/кг). Ф луконазо л в ре жим е э мпирич еског о на з начени я следует применят ь в клиника х с ни зко й частото й плесневых микозов, пр и отсутствии пневмонии , и есл и больно й в эт о вре м я н е получае т ф луконазо л в качеств е профилактики . Н о есл и в тече ни е 2- 3 дне й лечени я ф луконазо л о м повы ш енна я температура тела сохраняется , т о необходимо за м енит ь ег о н а а мфо терици н В, на препара т с боль ш и м спектро м анти мико - тическо й активности. П роведены так ж е исследования п о применени ю и липосо - м альног о а мфо терици н а В пр и э мпирич еско м на з начении . Эфф ективност ь липосо м альног о а мфо терици н а В и обычно г о а мфо терици н а В была сопостави мой , однак о ча щ е приходилос ь констатироват ь возникновени е инвазивных микозов пр и терапи и об ы чн ы м а мфо терици но м В и достоверно ча щ е регистрировалис ь токсически е проявлени я [16]. Д ругое исследование продемонстрировал о одинакову ю э фф ектив нос т ь пр и терапи и липосо м альн ы м а мфо терици но м В в доз е 1 м г/кг и 3 м г/кг и а мфо терици но м В в доз е 1 мг/кг [17]. Токсически е проявлени я липосо м альног о а мфо терици н а В были достоверно м ень ш е , да ж е используемог о в доз е 3 мг/кг, п о отно ш ени ю к об ы чном у а мфо терици н у В. Д лительност ь применени я анти мико тико в пр и э мпири ческо м на з начени и ( бе з пневмонии ) составляе т окол о 2 нед. К ритериями прекра щ ени я лечени я явля ю тс я нормали заци я те мп ератур ы тела и восстановление уровн я лейкоцитов. К андидо з В о все х случаях констатируемо й кандидеми и следует удалят ь центральный венозн ы й катетер, даже есл и пр и забор е кров и и з катетера н а посе в гриб ы н е б ы л и вы явлены . К атетер Хи кмана , ины е венозн ы е катетеры , имплантируемые с помощ ь ю хирургическог о вмеш ательства, удаляю т пр и повторно м в ы явлени и грибо в ( посев ) и з крови. П р и стабильно м состояни и пациент а препарато м в ы бор а в лечени и кандидемии , за искл ю чение м обнару ж ени я Скгше1 и С^аЪгМа, является ф луконазол . П репара т на з нача ю т по 40 0 мг е ж едневно, вводят внутривенно каж ды е 24 ч в тече ни е 30-4 0 мин . Токсич нос т ь препарат а миним альная , и э фф ек тив нос т ь о т лечени я мож е т б ы т ь повы ш ен а з а сче т увеличени я суточно й дозы . В ведения ф луконазол а воз можн ы в доз е 800-160 0 м г[ 18, 19]. П р и нес табиль но м состояни и больного , ил и пр и кандидемии , в ы зва нно й гриба м и Скгше1 ил и СфяЬгШа, на з нача ю т а мфо терици н В в доз е 1 мг/кг. В ины х случаях кадидоз а амф отерици н В на з нача ю т в доз е 0 , 7-0 , 8 мг/кг [18]. П р и повыш ени и уровня креатинина ил и тя ж ел ы х реакция х пр и введени и об ы чног о а мфо терици н а В , особенн о пр и нестабильно м состояни и больного , лечени е проводя т липосо м альн ы м а мфо терици но м В в доз е 1 - 3 мг/кг. Л ечени е кандидеми и необходимо проводит ь в тече ни е 2 не д посл е эрадикаци и грибо в в кров и ( отрицательн ы е посев ы крови ) . К ритери и прекра щ ени я терапии : нормальна я температура тела, восстановление уровня лейкоцитов . П осл е прекра щ ени я лечени я пациент а следует набл ю дат ь п о крайне й м ер е в тече ни е 6 нед. Во з можн ы проявлени я имев ш е й м ест о кандидеми и в виде таки х осло жн ений , как эндо ф таль - мит, остеомиелит , хронически й диссе миниро ванн ы й кандидоз . П одобн ы е проявлени я регистриру ю т и в боле е поздни е сроки , чере з 1 2 не д посл е кандидемии . П р и хроническо м диссе миниро ванно м кандидоз е лечени е проводя т а мфо терици но м В ил и ф луконазоло м длительно, до 6 мес. Ф луконазол мож е т б ы т ь примене н как н а перво м этапе лечения , та к и посл е терапи и а мфо терици но м В . А спергилле з Л етальност ь пр и инвазивно м аспергиллез е крайн е высокая, поэтому лечени е следует начина т ь немедленно , пр и перв ы х ж е признака х инфекции , д о развити я типич ны х рентге ноло гически х проявлений . П р и лихорадк е показание м для начал а антихмикотической терапи и явля ю тся обнару ж ени е антигена аспергил л (гала ктоманнана ) в крови, в ы явление очаг а в легочно й тка н и пр и компь ю тер но й то мо гра фии . П репарато м в ы бор а является а мфо терици н В , его на з нача ю т в доз е 1-1,5 мг/кг ( пр и доз е 1,5 мг/кг луч ш и е результаты) [20]. О днак о су мм арна я доз а а мфо терици н а В пр и лечени и н е дол жн а превы ш ат ь 4- 5 г, в противно м случаев возника ю т повре ж дени я в канальцевом аппарат е почек. Н о с проблемами токсическог о воздействия на почк и а мфо терици н а В, используемог о в доз е 1,5 мг/кг, приходитс я сталкиваться намно г о рань ш е допусти мо й су мм арно й доз ы препарата . Токсические проявлени я а мфо терици н а В могут б ы т ь сниж ен ы , если используетс я липосо м альн ы й а мфо терици н В . В это м соединени и а мфо терици н В встрое н в однослойн ы е с ф ерически е липосо мы , котор ы е способн ы избирательно распределятьс я и накапливаться в очага х инфекции , избиратель н о задер жи ваться в органа х ретикулоэндотелиальной систе мы , пр и это м в ы свобо ж да я закл ю ченно е в ни х лекарственно е ве щ еств о лучш е в пораженных , че м в здоров ы х тканях . П реиму щ еств а липосо м альног о а мфо терици н а В п о сравнени ю с об ы чн ы м состоя т в м ень ш е й токсич нос ти , а следовательно, и воз можно ст и на з начени я в ы соки х доз; непродолжительно м внутривенно м введении ( в тече ни е 30-6 0 мин ) , которо е мож е т бы ть осу щ ествлено в периферическу ю вену, а не тольк о чере з центральный венозн ы й катетер, поскольку препара т н е индуцируе т развитие ф лебитов . З а сче т ни зко й токсич нос т и можн о б ы стр о достич ь э фф ект а насыщ ени я адекватной дозой, поскольку излечени е пр и инвазив - ны х мико за х определяетс я как своевре м енн ы м на з начение м анти мико тически х препаратов , так и использование м их в адекватны х, особенн о н а первых этапах, м акси м альн ы х дозах. П рименени е липосо м альног о а мфо терици н а В показано пр и тя ж ел ы х микозах , резистентн ы х к об ы чном у а мфо тери - цин у В, в те х случаях, когда введения об ы чног о а мфо терици н а В нево з можн ы из-за тя ж ел ы х побочных э фф екто в ил и не - ф ротоксичност и [20]. Липо со м альн ы й а мфо терици н В мож е т бы ть примене н н а перво м этапе в лечени и доказанно й ил и предполагаемо й мико тическо й инфекци и пациентам, получа ющ и м нескольк о нефро токсич ны х препаратов , например , посл е тра нсплан таци и костног о мозга, особенн о в случаях инвазивног о аспергиллеза . П р и инвазивно м аспер - гиллез е липосо м альн ы й а мфо терици н В в боль ш инств е случае в на з нача ю т в доз е 3- 5 мг/кг, хот я в мно гоце н трово м исследовании, проведенно м ЕОЯТС ( Е вропейска я организаци я п о изучени ю и лечени ю рака), э фф ективност ь липосо м ально г о а мфо терици н а В, используемог о пр и аспергиллез е в дозе 1 мг/кг и 4 мг/кг, бы ла идентично й [20], и, вероятно , некотор ы м больн ы м препара т можн о на з нача т ь в неболь ш о й дозе ( 1 мг/кг). И м е ю тс я отдельны е случаи успе ш но г о лечени я церебраль но г о аспергиллез а липосо м альн ы м а мфо терици но м В, используемым в доз е 8 мг/кг в ден ь и боле е [21]. П р и аспергиллезной инвази и мож е т применятьс я итрако - назол. О днак о н а данно м этапе препара т имеетс я ли ш ь для пероральног о применения , и биодоступност ь его неустойчивая. П о это й причин е его н е следует на з нача т ь больн ы м с ней тропе нией . П рименени е итраконазол а у больн ы х с ней т - ропение й такж е ограничиваетс я его нежелатель ным и взаимо действия м и с о мно ги м и препаратами. Так, например , ит- раконазо л потенцируе т ней тротоксическо е действие вин - кристин а и н е мож е т б ы ть примене н пр и винкристинсодер - ж а щ и х схемах; повы ш ае т концентраци ю циклоспорин а в крови, поэтому нежелатель н о на з начени е итраконазол а пр и аллогенно й тра нсплан таци и костног о мозга, особенн о в случая х развития болезни "т ранспланта т проти в хозяина " [4, 20]. Ч а щ е всего итраконазо л на з нача ю т в качестве поддерживаю щ ег о средства, посл е того, как достигну т э фф ек т пр и лечени и а мфо терици но м В . П р и аспергиллез е наряд у с м едика м ентозн ы м проводя т и хирургическо е лечение . О перативно е в м е ш ательство осуществляю т во всех случаях вовлечения в процес с придаточных пазух носа . П оказаниями к хирургическо м у лечени ю пр и инвазивно м аспергиллез е легких явля ю тся центрально располо ж енн ы й оча г в легких, окол о средостения , из-за в ы соко й опасност и развития легочног о кровотечения ; легочно е кровотечение ; э мбо ли я гриба м и крупног о сосуда ( опасност ь легоч но г о кровотечения ) . Рання я летальност ь пр и оперативно м вм еш ательстве н а легких п о повод у инвазивног о аспергиллез а сроставляе т от 6 до 39 % [22, 23]. В последне е вре м я стали предпринимат ь боле е активно е оперативно е в м е ш ательство пр и инвазивно м аспергиллезе . С видетельством это м у является исследование , проведенно е T.Yeghen и соав т (2000 г.) [24]. Д вухлетняя в ыжи вае мо ст ь в группе оперированн ы х больн ы х ( п = 37 ) по повод у инвазивно г о аспергиллез а составила 36%; сред и неоперированных (п= 12) - 20%. Хи рургическое в м е ш ательство вкл ю чал о частич ну ю лобэкто ми ю - у 4 больн ы х , удаление боле е 1 дол и ил и боле е 1 сегм ент а - у 11 , лобэкто ми ю - у 18, пневмонэк - то ми ю - у 2 . У 2 больн ы х гриб ы не б ы л и в ы явлены пр и операции . И н тересе н то т факт, чт о оперативно е лечени е проводил и всем больн ы м с инвазивным аспергиллезо м , котор ы м затем дол жн ы б ы л и проводит ь тра нсплан таци ю костног о мозга, и двухлетняя в ыжи вае мо ст ь в это й группе больн ы х составила 71 % . Д вое больн ы х впоследствии погибл и о т рецидив а острог о лейкоза , ник т о и з больн ы х н е у м е р о т аспергиллеза. А вторы представил и алгорит м ведения больн ы х с инвазив ны м аспергиллезом (см. схему). Всем больн ы м до и посл е хирургическог о вм еш ательства проводил и лечени е амфотерицино м В ил и липосо м альн ы м а мфо терици но м В. П р и лечени и аспергиллез а воз можн о на з начени е факторо в рост а - Г-КСФ ил и ГМ-КСФ (г ранулоцитарн ы й ил и гра- нулоци тар но - м акро ф агальн ы й колониестимулиру ющ и й ф актор ) в расчет е на укорочени е период а ней тропе ни и и пов ыш ени е активност и ней тро фи ло в и м акро ф аго в пр и систе мны х микозах. О днак о в проведенных исследования х эт о н е сказалос ь н а результатах в ыжи вае мо ст и пр и систе мны х мико за х [25]. М укормико з и други е редки е мико з ы Л ечени е м укор мико з а проводя т а мфо терици но м В в доз е 1-1,5 мг/кг в тече ни е 8-1 0 нед. С умм арна я доз а а мфо терици на В боле е 30 мг/кг и восстановление уровня гра нулоцито в относятс я к основн ы м прогностически м благоприятн ы м ф актора м . В боль ш инств е случаев проводя т оперативно е вм еш ательство. Б езусловно, вполн е оправдано сраз у ж е н а перво м этапе проводит ь лечени е липосо м альн ы м а мфо терицино м В в доз е боле е 3 мг/кг [12, 20]. Л ечени е других редки х мико зо в сопря ж ен о с рядо м труднос тей . Ан ти ф унгальна я активност ь грибо в Fusarium spp. вариабельна , и на з начени е а мфо терици н а В в полны х дозах, особенн о больн ы м с ней тропе нией , зачастую оказы вается неэффек тив ны м и приводи т к ф атально м у исходу. П р и микозах, в ы зва нны х гриба м и Scedosporium apiospermum, назначаю т микон азо л внутривенно ил и итраконазол . Амфо терици н В пр и эти х мико за х н е оказы вае т э фф екта . Л ечени е трихос - пороноз а проводя т а мфо терици но м В ( 1 мг/кг). И м ее ю тс я сооб щ ени я о применени и ф луконазол а пр и эти х микозах. Список литературы можно посмотреть на нашем сайте в Интернете: www. consilium-medicum. com