Aktivatory plazminogena urokinaznogo i tkanevogo tipov i ikh ingibitor pervogo tipa pri rake pishchevoda (predvaritel'nye rezul'taty)

Full Text

Ра к пи щ евод а являетс я в ы сокозлокачественн ы м заболева ние м с небла гоприят ны м прогнозом , несмо тр я н а активн ы е разработ к и оптимально й хирургическо й тактик и и э фф ективн ы х схе м комбинированног о и комплексног о лечения . Тот ф акт , чт о и з 825 1 внов ь в ы явленн ы х больн ы х ( 199 8 г.) в Росси и к конц у год а у м ерл о 814 0 пациентов , указ ы вае т н а небла гоприят ны й прогно з и недос таточ н о э фф ективн ы е лечебн ы е м ероприяти я [1]. Н аибо ле е результативн ы м являетс я хирургическо е лечение , н о он о мож е т б ы т ь в ып олнен о у ограниченног о числ а больн ы х . Д л я разра ботк и боле е э фф ективн ы х лечебн ы х подходо в пр и рак е пи щ ево д а необходим о боле е детально е и глубоко е изучени е биологиче ски х особенносте й этог о вид а опухоли . И звест но , чт о одни м и з основн ы х м еханиз мо в инвази и злокачественн ы х опухоле й являетс я разру ш ени е окру ж а ющ е й базаль - но й м е мбр ан ы и внеклеточног о м атрикса , ассоциированн ым и с опухоль ю протеазами [2]. Ц ентральну ю рол ь в эти х процесса х играе т серинова я протеаз а -активато р плазминоген а урокиназ но г о тип а (иРА), котор ы й посл е связ ы вани я с о специ фи ческим и рецепторам и н а поверхност и клетк и катализируе т превра щ ени е плазминоген а в плазмин . П лаз ми н в сво ю очеред ь разру ш ае т компонент ы опухолево й стро мы , а так ж е активируе т м еталло - протеазы, рас щ епля ющ и е коллаге н и други е компонент ы базаль - но й м е мбр ан ы , чт о и способствуе т м етастазировани ю и инвази и опухоле й [2]. Д оказано , чт о активност ь иРА подавляетс я дву м я белков ым и ингибиторами , принадлежа щ им и к се м ейств у серпинов : РА1-1 ( ингибито р активатор а плазминоген а 1-го типа ) и РА1-2 ( ингиби то р активатор а плазминоген а 2-го типа ) [3]. Д анн ы е гистологиче ски х исследований , косвенн о подтверждаемые клиническим и набл ю дения ми , свидетельству ю т о то м , чт о рол ь ингибитор а 1 -го тип а мож е т сводитьс я преиму щ ественн о к за щ ит е опухолев ы х клето к о т разру ш а ющ ег о действи я иРА. Таки м образом , наличи е этог о ингибитор а мож е т одновременн о и подавлят ь м етастази - ровани е и инвази ю (т ормо ж ени е активаци и плазминоген а и всег о последу ющ ег о протеолитическог о каскада ) , и способствоват ь распространени ю опухолевог о процесс а (за щ ит а опухолев ы х клето к о т протеолиза ) . К ром е того , иРА и PAI-1 относятс я к потенциальным регулятора м ангиогенеза , сопрово ж да ющ ег о рос т первично й опухоли , та к ка к активаци я эти х протеа з имее т тр и ва жны х дл я сти м уля ци и ангиогенез а последствия : облегчае т деградаци ю эндотели - альн ы х клето к и и х инвази ю в базальн ы й сло й сосудов , ге нериру е т продукт ы деградаци и внеклеточног о м атрикс а ( ВК М ) , способ ству ющ и е хе мо таксис у эндотелиальн ы х клеток , а так ж е активируе т и моби лизуе т находя щ иес я в ВКМ ф актор ы рост а [4]. П омим о иРА в активаци и плазминоген а участвуе т так ж е активато р тка нево г о тип а (tPA), однак о ег о рол ь пр и развити и опухолей , по-видимому , противоположн а и сводитс я к разру ш ени ю опухолев ы х клето к и за щ ит е окру ж а ющ и х тка ней . Рецеп тор ы дл я иРА и tPA различн ы , однак о об а ингибитор а иРА э фф ективн о действу ю т и на tPA [5]. В литератур е представлены единичн ы е сооб щ ения , посвя щ ен ны е компонента м систе м ы активаци и плазминоген а пр и рак е пи щ евода , однак о известно , чт о неко тор ы е и з ни х явля ю тс я значим ым и ф актора м и прогноз а пр и различн ы х злокачестве нны х новообра зова ния х [6, 7]. Ц ель ю нас тоя щ ег о исследовани я явилос ь сравнени е показате ле й экспресси и активаторо в плазминоген а урокиназног о (иРА) и тка нево г о тип а (tPA), а так ж е ингибитор а активатор а плазмино ге н а первог о тип а (PAI-1 ) в цитозольно й ф ракци и первично й опухол и и непораженно й опухолев ы м процессо м слизисто й пищ евода . Материалы и методы исследования В основ у нас тоя щ е й работ ы легл о набл ю дени е з а 7 больн ым и рако м пи щ евода , находив ш имис я н а лечени и в хирургическо м отделени и торакоабдо мин ально й онкологи и НИ И К О РО Н Ц им . H.H. Бло хин а РАМН ( руководител ь - член-корр . РАМН проф . М . ИД ав ы дов) . В групп е больн ы х б ы л о 5 м у ж чи н и 2 ж ен щ ины . Во зрас т больн ы х колебалс я о т 4 3 д о 6 4 лет, средни й возрас т 5 7 лет. У 4 больн ы х опухол ь располагалас ь в среднегрудно м отдел е пи щ евода , у 3 - в нижне груд ном . В с е больн ы е получил и хирурги ческо е лечени е в объем е рас ш иренно й субтотально й резекци и и одномоментно й пластик и пи щ евод а (т и п Л ь ю иса ) . Д иагно з у все х обследованн ы х больн ы х подтвержде н данн ым и гистологическог о исследовани я удаленно й опухол и и в о все х случая х б ы л в ы явле н плоскоклеточный рак . К онцентраци и uPA, tPA и PAI-1 определял и в цитозоля х тка не й с помо щ ь ю стандартн ы х наборо в реактиво в дл я иммунофер - м ентног о анализ а (ELISA), разработанн ы х в К атолическо м Университет е г . Н ай м еге н ( Н идерланды ) , ка к описан о ране е [8, 9]. Образц ы тка не й получал и непосредс тве нн о посл е хирургическог о удалени я новообра зова ния . Д л я определени я статистическо й достоверност и различи й полученн ы х данн ы х использовали : критери й С ть ю дент а (t) , непа раметрически й критери й Ви лкоксона ; корреляционн ы е зависи мо ст и исследовал и с помо щ ь ю критери я ранго в С пирмена . Р личи я считал и достоверн ым и пр и р<0 , 05 . Результаты Ан али з полученны х данн ы х показал , чт о практическ и в о в < образца х опухоле й и неи з м ененно й слизисто й пи щ евод а о б ру жи ва ю тс я вс е исследованные компонент ы систе м ы актива г плазминогена . Д иапазо н и средни е показател и концентра ь uPA, PAI-1 и tPA в тка н и рак а и гистологическ и неи з м ененно й с зисто й пи щ евод а представлены в таблице . К онцентраци и иРА и PAI-1 в опухол и б ы л и достоверн о в ы че м в неи з м ененно й слизисто й ( р<0 , 05) . К онцентраци я tPA, против , б ы л а в неи з м ененно й слизисто й достоверн о в ыш е , ч е тка н и рак а пи щ евод а ( р<0 , 05) . О бнару ж ен а в ы сокодостовер ] пряма я корреляци я м е ж д у уровня м и иРА и PAI-1 в опух с (^ = 0 , 89 ; /?<0 , 01 ) и концентрацие й tPA в тка н и рак а и неи з м е н но й слизисто й пи щ евод а (/£=0,89;/ К 0 , 01) . К онцентраци и исследованных белко в в опухол и и неи з м е н но й слизисто й пи щ евод а н е зависел и о т возраст а больн ы х . Н е наружен о так ж е достоверн ы х различи й в уровн е tPA м е ж д у о холь ю и неи з м ененно й слизисто й пи щ евод а у м у ж чи н и ж ен щ хот я содер ж ани е иРА и PAI-1 в опухоля х м у ж чи н ( 1 , 8 8 ± 0 , 63 и I ± 1,37 н г/ м г белк а соответственно ) б ы л о в ыш е , че м в опухо . ж ен щ и н (0,40 ± 0 , 06 и 0 , 98 ± 0 , 51 н г/ м г белк а соответственно ) Таки м образом , ра к пи щ евод а характеризуетс я з начи тель н усиление м активаци и плазминоген а п о урокиназно м у тип у сравнени ю с нормально й слизисто й и мож е т оказатьс я чувс т тель ны м к ингибитора м иРА, облада ющ и м анти м етастатичес ь и антиангиогенн ы м э фф екта ми . П олагаем, чт о дальней ш и й бо р данн ы х и анали з полученны х результатов позволя т обо с ват ь новы е критери и прогноз а клиническог о тече ни я забол е ния , чт о буде т способствоват ь ди фф еренцированно м у подхо / в ы бор у тактик и лечени я больн ы х рако м пи щ евода .

About the authors

E S Gershteyn

D Yu Goncharov

N E Kushlinekiy

I V Poddubnaya

References

Supplementary files