Arimideks: novye vozmozhnosti v lechenii generalizovannogo raka molochnoy zhelezy

Abstract

Аримидекс (анастразол) относится к нестеродным ароматазным ингибиторам III поколения.К настоящему времени обобщены результаты многоцентровых исследований по изучению эффективности и токсичности аримидекса по сравнению с мегестрол-ацетатом и тамоксифеном.Аримидекс оказался активным вне зависимости от локализации метастазов РМЖ.Аримидекс вызывает незначительное число осложнений, которые легко переносятся больными и не требуют, как правило, отмены препарата. Аримидекс является более эффективным препаратом, чем мегейс, у больных с генерализованным РМЖ, рефрактерным к тамоксифену.

Full Text

Бол е е че м столетни й оп ы т изучени я эпиде мио логии , этиоло гии , патогенез а и различн ы х м етодо в лечени я рак а мо лочно й желез ы ( Р МЖ ) указ ы вае т н а то , чт о эстроген ы явля ю тс я веду щ им и ф актора м и в канцерогенез е опухоле й мо лочн ы х ж еле з в экспе римент е и клинике . Био синте з эстрогено в у ж ен щ и н различе н и зависи т о т ф унк циональног о состояни я яичников . У м енструиру ющ и х ж ен щ и н эстроген ы в основно м в ы рабат ы ва ю тс я в яичниках . У ж ен щ ин , находя щ ихс я в м енопаузе , синте з эстрогено в происходи т и з анд - рогенов , котор ы е синтезиру ю тс я в надпочечника х и экскретиру - ю тс я в кровь . Ф ракци я надпочечниковых андрогено в представле н а тестостеро ном , андростендионо м и 16 -окситестостеро ном . У ж ен щ ин , находя щ ихс я в м енопаузе , андростендио н являетс я основн ы м источнико м образовани я эстрогенов ; ег о превра щ е ни е в эстро н осу щ ествляетс я ф ер м енто м аро м атазо й в жи рово й тка н и [1]. Уро вен ь эстрогено в в клетка х опухол и мо лочно й ж елез ы в 2 0 ра з в ыш е , че м в плазме . Э т о обусловлен о синтезо м эстро ге но в непосредс тве нн о в опухолевоизмененн ы х клетка х мо лоч но й ж елез ы . К ром е того , б ы л о показано , чт о в опухол и и прилега ющ е й к не й нормально й тка н и мо лочно й ж елез ы концентраци я аро м атаз ы в ыш е , че м в други х участка х мо лочно й ж елез ы . М еханиз м действи я аро м атазн ы х ингибиторо в закл ю чаетс я в подавлени и синтез а базовог о эстроген а - эстрона , в результат е чег о н е происходи т взаи мо действи я эстрогено в с рецептором , чт о и обусловливае т прекра щ ени е рост а и размно ж ени я опухо лев ы х клеток . П о хи мич еско й структур е и м еханиз м у действи я ингибитор ы аро м атаз ы разделя ю тс я н а нес тероид ны е и стероид ы е . Н естеро идны е ингибитор ы аро м атаз ы конкуриру ю т с цитохро м ом45 0 з а андростендион , котор ы й подвергаетс я аро м атизаци и и являетс я основн ы м источнико м эстрогенов . Таки е ингибитор ы аром атаз ы относятс я к конкурентн ым , и синте з эстрогено в возоб новляе тс я посл е прекра щ ени я и х действия . С тероид ны е ингиби тор ы аро м атаз ы распозна ю тс я и необра ти м о связ ы ва ю тс я аро - м атазн ы м цитохромо м 450 , в результат е чег о он и теря ю т способ нос т ь аро м атизироват ь андроген ы надпочечников . Таки е инги битор ы аро м атаз ы получил и на зва ни е "су ицидных " . Арими дек с (а нас тразол ) относитс я к нес терод ны м аро м атаз - ны м ингибитора м III поколения . П ервоначальн ы е исследовани я п о подавлени ю ари ми дексо м аро м атазно й активност и у кр ы с показали , чт о е е м акси м альна я депресси я нас тупае т пр и доз е 0,1 мг/кг. С ледуе т подчеркнуть , чт о стероидн ы й биосинте з гор моно в н е нару ш алс я [2]. Уро вен ь альдостерона и кортизол а н е изменялс я в случаях , когд а ари ми дек с б ы л примене н в тече ни е 10 0 дне й [3]. П р и применени и ари ми декс а в доз е 1 м г и 1 0 м г у больн ы х генерали зова нны м Р М Ж в тече ни е 4 не д б ы л о отмечено , чт о препа ра т подавляе т аро м атизаци ю н а 96 , 7 и 98 , 1 % и у м ень ш ае т плаз м енн ы й уровен ь эстрадиол а н а 8 6 и 83 % , эстрон а н а 87 % и эстро н суль ф ат а н а 9 3 и 96 % соответственно . К райн е ва жны м являетс я и то , чт о ари ми дек с сни ж а л в опухолев ы х клетка х уровен ь эстрадиол а н а 88 ,9 %, эстрон а н а 83 , 3 % , эстро н суль ф ат а н а 73 , 4 % [4]. Ф ар м акокинетик а ари ми декс а показала , чт о пр и введени и в организ м о н б ы стр о всас ы ваетс я и достигае т м акси м альног о уровн я в плазм е чере з 2 ч . П р и е ж едневно м прием е плазменна я концентраци я увеличиваетс я и достигае т плат о к 7- м у дн ю . Бол е е 40 % препарат а связ ы ваетс я с белками . М етаболиз м ари ми декс а осу щ ествляетс я в печени . С мочо й в ы деляетс я окол о 10 % неи з м ененног о препарат а и 70 % в вид е м етаболито в [5]. К нас тоя щ е м у вре м ен и обоб щ ен ы результат ы мно гоце н тров ы х исследовани й п о изучени ю э фф ективност и и токсич нос т и арими декс а п о сравнени ю с м егестрол-ацетатом и та мок си ф ено м . A . Bu zda r и соавт . приводя т данн ы е о 76 4 больн ы х ге нерали зо ванн ы м Р М Ж в м енопаузе , получав ш и х та мок си ф е н и став ш и х ре ф рактерн ым и к нему , котор ы е б ы л и рандомизирован ы н а тр и групп ы . Бол ьн ы м 1-й и 2- й групп ы на з начал и ари ми дек с в разо во й доз е 1 и 1 0 м г соответственно , больн ы е 3-й групп ы получал и м егей с 16 0 м г в сутк и [6]. Н епосредственн ы е результат ы лечени я представлены в табл . 1 . К а к видн о и з табл . 1 , различи й в непосредс тве нно м лечебно м э фф ект е нет. О бъективн о регистрируемо е у м ень ш ени е опухол и имел о м ест о в 12,6 . 12,5 и 12,2%. С табилизаци я болезн и набл ю да лас ь в 29 , 7 , 27 , 4 и 28 , 1 % . О б щ и й лечебн ы й э фф ек т с учето м длитель но й стабилизаци и опухолевог о процесс а за фи ксирова н в 42 , 2 , 39 , 9 и 40 , 3 % случае в соответственно ! Н есо мн енн ы й интере с представля ю т данн ы е двухлетне й выжи вае мо сти . С ред и получав ш и х ари ми дек с 2 год а прожил и 56 ,1 и 54 , 6 % больн ы х соответственно в групп е с м егестрол-ацетато м эт а частот а составил а 46 , 3 % . Д остоверн о различалас ь так ж е и медиан а об щ е й в ыжи вае мо сти . Так, в группах , получав ш и х ари ми декс , он а равнялас ь 26 , 7 м ес , а в групп е м егейс а - 22 , 5 м ес . Д лительна я стабилизаци я болезн и пр и гор моно терапи и Р М Ж являетс я ва жны м ф акторо м , определя ющ и м н е тольк о качеств о жи з ни , н о и позволя ющ и м з начи тель н о продлит ь жи з н ь больных . JF R R obe rts o n и соавт . [7] анализировал и двухлетн ю ю в ыжи вае мо ст ь в приведенно й в ыш е групп е пациенток , у котор ы х б ы л а отмечен а стабилизаци я болезни . М едиан а набл ю дени я составил а 31 м ес . О казалось , чт о срок и жи з н и больн ы х с длительно й стабилиза цие й н е отлича ю тс я о т вре м ен и больн ы х , леченн ы х с полны м и частичн ы м э фф екто м . Э т и сведени я представлены в табл . 2 . Таки м образом , дости ж ени е длительно й стабилизаци и заболе вани я позволяе т добитьс я двухлетне й в ыжи вае мо ст и боле е че м у 80 % больн ы х . Арими дек с оказалс я активн ы м вн е зависи мо ст и о т локализа ци и м етастазо в Р МЖ . В табл . 3 представлены сведени я о локали заци и м етастазо в и э фф ективност и ари ми декс а и м егейса . Э т и данн ы е е щ е ра з де мон стриру ю т в ы соку ю э фф ективност ь ари ми декс а пр и м етастаза х Р М Ж в печени , котор ы е явля ю тс я наиболе е резистентн ым и к совре м енн ы м цитостатикам. Токсически е реакци и пр и прием е ари ми декс а б ы л и миним аль ными . В табл . 4 представлены сравнительн ы е данн ы е о переноси мо ст и ари ми декс а и м егейса . Арими дек с в ы з ы вае т не з начи тель но е числ о осло жн ений , котор ы е легк о переносятс я больн ым и и н е требу ю т , ка к правило , отм ен ы препарата . В закл ю чени е е щ е ра з хотелос ь подчеркнуть , чт о ари ми дек с являетс я боле е э фф ективн ы м препаратом, че м м егейс , у больн ы х с ге нерали зова нны м Р МЖ , ре ф рактерн ы м к та мок си ф ену . В рандомизированно м исследовани и А . М Ш а-5ато з и соавт . [8] анализиру ю тс я данн ы е о 23 8 больн ы х с ге нерали зова нны м Р М Ж и положительным и эстрогенн ым и рецепторам и в опухоли , котор ы е получал и ари ми дек с 1 м г ил и та мок си ф е н 4 0 м г е ж едневно . Арими дек с б ы л на з наче н 12 1 больном у и та мок си ф е н - 117 . П олна я и частична я ремисси я отмечен а в 3 4 и 27 % случае в соот ветственно . С редне е вре м я д о прогрессировани я заболева ни я в групп е больн ы х , получав ш и х ари ми декс , составил о 10 ,6 м ес , а пр и на з начени и та мок си ф ен а - 5,3 м ес . Таки м образом , рис к прогрессировани я болезн и пр и прием е та мок си ф ен а статистическ и в ыш е , че м пр и на з начени и ари ми декса . Д л я клиницисто в представля ю т интере с данн ы е дву х мно го центровы х исследовани й в Ам ерик е и Е вропе , посвя щ енн ы х сравнительно м у изучени ю э фф ективност и ари ми декс а и та мок си ф ен а в перво й лини и лечени я ге нерали зова нно г о Р МЖ . В Е вропе , п о данн ы м исследовательско й групп ы "TARGET", 6 i л о проведен о изучени е э фф ективност и и токсич нос т и ари м ] декс а у 66 8 больн ы х ге нерали зова нны м Р МЖ , находя щ ихс я в м нопау зе . О б щ и е сведени я о больн ы х , вкл ю ченн ы х в исследование , пре , ставлен ы в табл . 5 . В исследовани е б ы л и вкл ю чен ы больн ы е с распространенн ы о т х о л е в ы м процессом; окол о 90 % и з ни х ране е н е получал и го] мон альног о лечени я и у половин ы и з ни х н е б ы л известе н реце ] тор ны й статут опухоли . Ре зультат ы лечени я представлены в табл . М едиан а длительност и полно й ил и частично й регресси и о ставил а дл я ари ми декс а 16 ,4 м ес , дл я та мок си ф ен а - 1 7 м ес . М едиан а продолжительност и ремисси и с учето м стабили з ци и болезн и 2 4 не д и боле е составил а дл я ари ми декс а и та мок а ф ен а 15,2 и 14,7 м е с соответственно . Вр е м я д о прогрессировани я заболева ни я б ы л о практичес ь одинаков ы м и составил о 8,2 и 8,3 м ес . Таки м образом , ари ми декс , та к ж е ка к и та мок си ф ен , боле е ч е у половин ы больн ы х в ы з ы вае т противоопухолев ый э фф ект . Дд] тель нос т ь ремисси и и вре м я д о прогрессировани я болезн и о к залис ь одинаков ыми . Токсически е проявлени я препаратов , котор ы е б ы л и отмече н в дву х сравнивае мы х группах , представлены в табл . 7 . П р и использовани и ари ми декс а з начи тель н о ре ж е встреча ю с я таки е осло жн ения , ка к тро мбо э мбо лии , м аточн ы е кровоте ч ни я и летаргия . В аналогично е канадско-американско е исследовани е [9] б ы ; вкл ю чен о 35 3 больн ы х с ге нерали зова нны м Р МЖ . Арими дек с п лучал а 17 1 больна я в доз е 1 м г и 18 2 пациентк и - та мок си ф ^ 2 0 мг. С ледуе т подчеркнуть , чт о в это й групп е больн ы х рецепто ] ны й стату с опухол и б ы л неи звесте н тольк о у 1 1 % больн ы х . Групп а больн ы х с положительным и рецепторам и эстрогено в и прогестерон а составил а 88 , 3 и 89 , 0 % соответственно . О бъектив ны й э фф ек т б ы л зарегистрирова н у 21,1 % больн ы х , получав ш и х ари ми декс , и в 17 % случае в пр и на з начени и та мок си ф ена . О б щ а я э фф ективност ь с учето м длительно й стабилизаци и отмечен а у 59 Д и 45,6% больн ы х ( различи я достоверн ы , р = 0 , 0098) . М едиан а длительност и ремисси и с учето м больн ы х с длитель но й стабилизацие й болезн и составил а 16,5 и 14,5 м ес . М едиан а вре м ен и д о прогрессировани я з начи тель н о разнилась . Так, в групп е больн ы х , получав ш и х ари ми декс , он а составил а 11,1 м ес , а в групп е с та мок си ф ено м - 5,6 м е с (£=0,005). Токсически е проявлени я б ы л и боле е в ы ра ж ен ы у больн ы х , получав ш и х та мок си ф ен . О собенн о эт о касаетс я нару ш ени я сверт ы ва ющ е й систе м ы крови . Так, тро мбо э мбо ли и у больн ы х , получав ш и х ари ми декс , зарегистрирова н ы в 4,1%, а пр и на з начени и та мок си ф ен а - в 8,2%, т.е. в 2 раз а ча щ е у больн ы х , получав ш и х та мок си ф ен . A . Bu zdar и соавт . [11] провел и анали з дву х в ыш еуказанн ы х мно - гоцитров ы х клинически х исследовани й п о сравнительно й оцен к е лечебно й э фф ективност и ари ми декс а и та мок си ф ен а в качеств е перво й лини и лечени я у 102 1 пациентки , находя щ ейс я в менопау зе , с м етастатически м Р МЖ . М едиан а вре м ен и набл ю дени я н а мом ен т анализ а составил а 18,2 м ес . М едиан а вре м ен и д о про грессирова ни я заболева ни я пр и на з начени и ари ми декс а составил а 8,5 м ес , та мок си ф ен а - 7 м ес . П олна я и частична я ремисси я зарегистрирова н а в 2 9 и 27 % соответственно . Бы л проведе н ретроспективн ы й анали з э фф ективност и ари ми декс а и та мок си ф е н а в зависи мо ст и о т рецептурног о статус а опухоли , предвари тель но й гор моно терапии , локализаци и м етастазо в и возраста . Э то т анали з показал , чт о у больн ы х с положительным и гор мо нальным и рецепторам и имее т м ест о статистическ и достоверно е увеличени е вре м ен и д о прогрессировани я заболева ни я в групп е пациенток , получав ш и х ари ми декс , и он о составил о в средне м 10,7 м ес , а в аналогично й групп е пациенток , получав ш и х та мок си ф ен , он о равнялос ь 6,4 м ес . У больн ы х с висцеральн ым и метастаза м и вре м я д о прогрессировани я заболева ни я б ы л о одинако в ым . А втор ы закл ю ча ю т , чт о у пациенто к с положительным и ER- и/ил и PgR -рецептора м и в опухол и ари ми дек с являетс я альтерна тиво й та мок си ф ену . В закл ю чени е следуе т е щ е ра з подчеркнуть , чт о сегодн я имеет с я достаточн о достоверн ы х сведений , указ ы ва ющ и х н а воз мож нос т ь за м ен ы та мок си ф ена , ка к препарат а перво й лини и пр и Р М Ж н а ари ми декс . К ром е того , ари ми дек с м ене е токсиче н , хоро ш о переноситс я больн ым и и н е приводи т к развити ю вторич ны х опухолей .