Arimideks (anastrozol) v sravnenii s tamoksifenom v neoad\"yuvantnoy endokrinoterapii bol'nykh rakom molochnoy zhelezy

Full Text

В ряде рандомизированн ы х клинических исследований показано, чт о ингибитор ы аро м атаз ы III поколени я (аримидекс , летрозол) оказались более э фф ективн ыми , чем антиэстрогены (та мок си ф ен ) в перво й лини и терапии метастатических ф ор м рака мо лочно й железы (РМЖ) у постме - нопаузальных больн ы х с опухолями, содер ж а щ им и рецепторы к эстрогена м ил и прогестерону (ЭР+/ПР+) [ 1 -4]. Предваритель ны е испытани я II ф аз ы э фф ективност и ингибиторо в ароматазы III поколения у постменопаузальн ых больн ы х с высоким содер ж ание м рецепторо в эстрогенов (ЭР+) подтвердили, чт о применени е этих препаратов может вызывать уменьшени е размера первично й опухоли [5-7]. У пожилых больн ы х РМЖ с сопутствующ ими заболева ниями применени е относитель н о не токсич но й хоро ш о переносимо й гор мон ально й терапи и до операци и может способствоват ь более частому выполнени ю относительно ограниченн ы х органосохраня ющ и х операци й вместо ране е планируемых рас ш иренных радикальны х вмешательств. Материа л и метод ы С 1998 по 2003 г. в исследование вкл ю чено 87 больн ы х РМЖ постменопаузальног о возраст а ( от 55 до 74 лет) с рецептор - положительными опухолями (ЭР+ и/ил и ПР+), отнесенн ым и к категории T2 N 1 M 0 ,T3 N 0-1 M 0 ,T4 N 0 M 0 . До начала лечения у всех пациенто в проведена трепа нобиопси я опухол и с помощ ь ю биопсийног о пистолет а систе м ы Б ард- М агну м (игла 14 калибра). П олучаемы й пр и тако й биопси и столбик опухолево й тка н и оказы вается вполне достаточн ы м для определения гистологическог о типа опухоли, степени злокачестве нности, содер ж ани я рецепторо в эстрогенов и прогестерона с помощ ью иммуногистохимическо й м етодики. П осле детальног о обследования, включая м а ммо гра фию , ультразвуковое исследовани е мо лочн ы х желез, а также об щ и х исследований (рентге но гра фи я груд ной клетки, ультразвуковое исследование органо в бр юш но й полост и и м алог о таза и, пр и необходимости , компь ю тер но й то мо гра фи и указанн ы х областей) больн ы е рандомизировалис ь н а получающ и х ари ми дек с (а настрозол ) е ж едневно по 1 мг в тече ни е 3 мес (1 -я группа, п=30 ), получающ и х комбинированну ю эндокринотерапию ари ми дексо м (а настрозол ) по 1 хмг и та мок си ф ено м по 20 мг в тече ни е 3 мес (2-я группа, п=28 ) и получающ и х оди н та мок си ф е н по 20 мг в тече ни е 3 мес (3- я группа, п=29 ) . Д изай н исследования и схе- хма рандомизаци и представлены на рисунке . О сновно й цель ю исследования бы ло сравнение величины объективн ы х ответов опухол и на лечени е ( частичн ы й ил и полный регресс опухоли) , определяем ы х с помо щ ь ю клиническог о метода (пальпация), рентгеномаммогра фи и и ультразвуковог о исследовани я (до начала и посл е окончани я неоадъю вантно й эндокрино терапии) . О дно й и з целе й исследования б ы л о также определение частот ы в ып олнени я органосохраня ющ и х операци й в различн ы х лечебн ы х группах. Для оценк и величины ответа опухоли на лечение в работ е использованы стандартн ы е критерии ВОЗ с двухм ерн ы м изм ерение м наибольш и х диам етров. П олн ы й ответ ( регресс) - 100% исчезновение опухоли. Ч астичн ы й ответ - у м ень ш ени е размера на 50% и более. С табилизация - у м ень ш ени е размера опухоли м ене е чем на 50%. П рогрессирование - увеличение размера опухол и более чем на 25%. Результат ы П р и клиническо й оценк е ( пальпация) полный ответ опухоли наблю дался у 13,3% больн ы х 1-й группы, получавш их лечени е ари ми дексом (анастрозол) , у 10,3% больны х 3-й группы, получавш их та мок си ф ен , и ни разу во 2-й группе, получавш их комбинированно е лечение ари ми дексом и та мок си ф ено м (см. таблицу) . Ч астичн ы й ответ достоверно чащ е наблю дался в группе больных, получавш их оди н ари ми декс (анастрозол) , по сравнени ю с леченн ым и та мок си ф ено м ил и получавш им и комбинированно е лечени е та мок си ф ено м и ари ми дексо м (анастрозол) (80% проти в 48 % против 42 %,р= 0 ,048). П р и оценке лечебног о э фф ект а с помо щ ь ю м а ммо гра фи и объективны й ответ ( частичны й ил и полный регресс опухоли) наблю дался у 55,5% больных, получавш их ари ми декс (анастрозол) , у 40 % больных, получавш их комбинированно е лечение (А+Т), и у 36% больных, получавш их та мок си ф е н (р= 0 ,058). П р и изучени и лечебног о э фф ект а с помо щ ь ю дина мич еског о ультразвуковог о исследования мо лочн ы х желез объективны й ответ зарегистрирова н у 44 % больных, получавш их ари ми декс (анастрозол), у 32% больных, получавш их комбинированну ю эндокринотерапию (А+Т), и у 30% больных, получавш их оди н тамок си ф ен . П р и патоморфологическо м изучении операционн ы х препаратов полно е исчезновение инвазивных опухолевы х клеток (PCP) наблю далось у двух, больны х после лечения аримидексом (анастрозол) , у одно й больно й - посл е комбинированно го лечения и у одно й больно й - после терапии та мок си ф ено м . О рганосохраня ющ и е операци и (сег м ентарна я резекция + подмы ш ечна я диссекция ) бы ли в ып олнены у 42 % больн ы х 1-й группы, получавш их оди н ари ми декс (анастрозол) , у 30% больных , получавш и х комбинированну ю эндокринотерапи ю (А+Т), и у 30% больн ы х , получавш и х оди н та мок си ф е н (£=0,056). Ответ н а л ю бо й вид неоадъю вантно й эндокринотерапии оказался наиболе е вы соким и з начимым пр и вы соком уровне экспресс-рецепторов эстрогенов . В работ е бы ло также показано явно е у м ень ш ени е уровня рецепторо в прогестерона (РП) в группе больных, получавш их один ари ми декс (анастрозол) . У 14 из 30 больных, получавш их арихмидекс (анастрозол) (т.е. в 46,6% случаев) , после лечения не определялис ь РП. С редний уровень РП до лечения аримидексОхМ (анастрозол) достигал полны й частичный * Аримидекс (анастрозол) 13,3 80 6,6 0 Аримидекс (анастрозол) + тамоксифен 0 42,8 57,1 14,2 Тамоксифен 10,3 48, 2 37,1 3,4 Примечание. *р<0,05 А УБ Т. Величин а ответ а опухол и н а различны е вид ы неоадъювантно й эндокринотерапи и постменопаузальны х больны х РМ Ж (ЭР+/ П Р + ) Неоадъювантна я эндокринотерапи я Объективны й ответ , % Стабилизация, % Прогрессирование , % Дизай н клинически х испытани й неоадъювантно й эндокриноте рапи и в НИИ онкологи и им . проф . Н.Н.Петрова. Больные раком молочной железы T 2 N-|MQ , T 3 N 0 _ 1 M 0 , T 4 N 0 M 0 , ЭР+ и/или ПР+ Рандомизация Аримидекс 1 мг зальных ж ен щ и н с РЭ+- и/ил и ПР+-опухоля ми, по крайне й мере по отно ш ени ю к CMF и антрациклинсодер ж а щ и м режимам . П оэтому величина объективног о ответа, достигаем ая 55% в группе больных, получавш их ари ми декс (анастрозол) , представляется впечатляющ ей, учитывая простот у и минимальну ю токсич нос т ь режима. Н а этом основани и резонн о заключить, что применени е ингибиторо в аро м атаз ы нового поколения является реальной альтернативой хи мио терапи и в предоперационно м лечени и постменопаузальн ых больн ы х РМЖ с рецептор-положительны ми опухолями, особенно в клинических ситуациях, когда ни зкая токсич нос т ь лечения ставится во главу угла. Н еобходи мо , конечно , дальней ш ее изучение отдаленн ы х результатов лечения. П ринима я также во вни м ание , Аримидекс 1 мг 3 мес тамоксифен 20 мг 3 мес Тамоксифен 20 мг 3 мес что эстрогены могут обладат ь ге но токсическим э фф екто м , т.е. являться прямым и канцерогенами, представляется, что применени е ингибиторо в аро м атаз ы целесообразно в хи миопрофи - лактике у ж ен щ и н с вы соким риско м развития РМЖ. В этом смысле препараты, явн о сокра щ а ющ и е уровни эстрогенов , а Хирургическое лечение. Мастэктомия по Пейти или органосохраняющая операция 106 fmol/mg, а посл е окончани я лечения - ли ш ь 11,3 fmol/mg. Э кспрессия РП э фф ективно подавлялась ари ми дексом (анастрозол), н о н е та мок си ф ено м . Любо й вариант эндокринотерапии легко переносилс я пациентами. Н аиболе е часты м побочным э фф екто м лечения оказалис ь приливы, встретивш иеся соответственно по группам в 21 , 24 и 25 % случаев (р>0 ,5). П р и наблю дени и за больн ым и в течени е 38 мес не отмечалос ь с м ертельн ы х исходов из-за осложнени й лечения. Обсуждени е Теоретически ранне е систе мно е лечение может ум ень ш ит ь появление резистентны х клонов , возника ющ и х спонтанно . Д ооперационно е лечение может использоваться как in vivo тест определения чувствительност и опухоли к лечени ю и последующему предсказанию э фф ективност и и целесообразнос ти послеоперационно й (адъ ю вантной терапии) . И м ею тся клинически е данн ы е, подтверждающ и е гипотез у о том, чт о чувствительност ь первично й опухоли и ее микрометастазов к химио терапии схожа. Н ам и проведено рандомизированно е испытание , сравнивающ ее э фф ективност ь двух гор мон альн ы х препаратов и их комбинаци и в качестве предоперационног о лечения первично г о РМЖ. Это исследование отличается от более ранни х работ, в котор ы х по сути определилос ь з начени е величины отсрочк и хирургическог о лечения д о локальног о прогрессиро - вания заболева ни я после терапии та мок си ф ено м [8- 9]. Результаты этог о исследования ясн о показывают, чт о 3- месячное дооперационно е лечени е ари ми дексо м (а настрозол ) предпочтительне е и э фф ективнее , чем лечение та мок си ф ено м . П рямо е сравнени е результатов данног о исследования с опубликованн ым и результатами неоадъю вантно й химиотерапи и затруд нительно, так как предоперационна я химиотерапи я никогда не ограничивалас ь только группой постменопау заль ны х больн ы х с РЭ+- ил и РП +-опухоля ми. П редоперационная хи мио терапия считается боле е э фф ективной, если судить по частот е объективны х ответов по сравнению с гормонотерапие й ( 65-98 % ) . О днак о активност ь предоперационно й химио терапии мож ет быть з начитель н о ниж е у постменопаун е блокиру ющ и е м еханиз м их воздействия ( как эт о присущ е так назы ваемы м селективн ы м модуляторам рецепторо в эстрогенов), могут имет ь сущ ественное преимущ ество. Заключени е Аримидекс (анастрозол) является более э фф ективн ым , чем та мок си ф е н или комбинаци я ари ми декс а (анастрозол) с тамок си ф ено м , в неоадъю вантно й эндокринотерапии постменопаузаль ны х больн ы х РМЖ с рецептор-поло жи тель ным и (ЭР+/ПР+) опухолями. Аримидекс (анастрозол) является хорош ей альтернативой предоперационно й хи мио терапи и у пожи л ы х больн ы х с рецептор-положи тель ным и опухолями, когда ни зкая токсич нос т ь лечения представляется предпочтитель но й даже пр и одинаково й противоопухолевой активност и терапии. П ервична я эндокринотерапия в тече ни е 3 мес является безопасной и надежно й моделью определения гор моно - чувствительност и опухоли, что чрезвы чайн о важн о пр и планировани и наиболе е э фф ективно й послеоперационно й адъю вантно й терапии, продолжающ ейс я в тече ни е мно ги х лет.

About the authors

V F Semiglazov

E K Zhil'tsova

V V Semiglazov

V G Ivanov

G A Dashyan

A A Klettsel'

A A Bozhok

K S Nurgaziev

E E Topuzov

P V Krivorot'ko

E V Tsyrlina

L M Bershteyn

References

Supplementary files