Limfoma Khodzhkina: prognosticheskie priznaki segodnya

Full Text

Первые авторы, описавшие лимфому Ходжкина, обратили внимание на большое разнообразие клинического течения заболевания - от быстрой генерализации, приводящей к гибели больного в течение нескольких месяцев, до торпидного течения, достигающего 20 лет без лечения. Уже на этом этапе была выявлена зависимость между продолжительностью жизни больных и распространенностью лимфомы. В 60-е годы XX века развитие технологии лучевой терапии и создание метода радикальной лучевой терапии вызвали необходимость определения последовательности распространения заболевания и выявления признаков, способных предсказать наличие субклинических проявлений болезни. В середине прошлого века первыми факторами, позволяющими прогнозировать течение заболевания и назначить лечение, стали стадия болезни и симптомы интоксикации. Стадирование заболевания позволило выявить группу больных с локализованным поражением (I и II стадии), у которых радикальная лучевая терапия оказалась наиболее успешной. Анализ выживаемости 14 000 больных лимфомой Ходжкина, проведенный исследовательской группой "Международная база данных по изучению лимфомы Ходжкина" (IDHD - Internetional Database on Hodgkin’s Disease) в 1990 г., подтвердил этот тезис. Двадцатилетняя общая выживаемость больных с исходно локализованными (I-II) стадиями заболевания оказалась на 20% выше, чем у больных с генерализованными (III-IV) стадиями [1]. В этом же исследовании было установлено, что наличие симптомов интоксикации у больных с локализованными стадиями, получавших радикальную лучевую терапию (n=9087), определяет худшую общую выживаемость. До настоящего времени система стадирования, предложенная в Ann-Arbor в 1971 г. и дополненная в Cotswald в 1989 г., является основой при определении комплекса прогностических признаков групп риска у больных лимфомой Ходжкина. В настоящее время наиболее часто используются 3 системы клинических прогностических факторов, предложенных наиболее крупными кооперированными группами - EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), GHSG (German Hodgkin’s lymphoma Study Group) и NCIC/ECOG (National Cancer Institute of Canada/Eastern Cooperative Oncology Group). Эти системы несколько различаются по комплексу прогностических факторов и трактовке групп риска, но все они позволяют отнести больного к определенной прогностической группе для выбора наиболее адекватного объема лечения. Накопленный к 80-м годам прошлого века большой опыт применения радикальной лучевой терапии при локализованных стадиях заболевания показал, что, кроме стадии и симптомов интоксикации, существуют и другие критерии, прогнозирующие эффективность лечения у больных лимфомой Ходжкина. В эти годы основной задачей было выявление дополнительных факторов риска, позволяющих среди больных с локализованными стадиями заболевания выделить тех, кто мог бы быть излечен с помощью только лучевой терапии, и тех, кто нуждается дополнительно в химиотерапии. Опубликованное в 1975 г. M.J.Peckham из Royal Marsden Hospital исследование показало, что и при локализованных стадиях лимфомы Ходжкина риск рецидива после радикальной лучевой терапии зависит от распространенности заболевания, т.е. от числа исходно пораженных зон лимфатических коллекторов. При поражении 1-2 зон 7-летнее безрецидивное течение достигало 70%, при поражении 3 зон с трудом превысило 50%, а при поражении 4 зон и более составило лишь 20% [4]. В дальнейшем эти данные были подтверждены другими крупными исследовательскими центрами [5-10]. Однако при многофакторном анализе было установлено, что для больных с локализованными стадиями гораздо большее значение, чем число зон поражения, имеет общая масса опухоли, особенно при вовлечении медиастинальных лимфатических узлов [5-12]. Десятилетняя безрецидивная выживаемость у больных с локализованными стадиями и массивным поражением средостения составила 53% против 86% в группе пациентов с меньшими размерами медиастинальных лимфатических узлов [6]. Эти данные T.Thar и соавт. впоследствии были подтверждены многочисленными исследованиями других центров [6, 13]. По данным РОНЦ, массивное поражение средостения снизило также и 10-летнюю общую выживаемость этих больных с 82 до 61% [12]. Таким образом, были выявлены еще два прогностических признака: число зон поражения и массивное поражение лимфатических узлов средостения. Исследовательская группа NCIC/ECOG в качестве одного из прогностических факторов до настоящего времени использует гистологические варианты лимфомы Ходжкина, но признанные прогностически значимыми варианты "классическая с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина" и "лимфоидное истощение" встречаются крайне редко (около 5% каждый), что не позволяет провести анализ в большой группе больных. Более того, многофакторный анализ ни в одном исследовании не выявил статистически значимого влияния гистологических вариантов, в том числе и II типа нодулярного склероза, на течение лимфомы Ходжкина [13]. При проведении многофакторного анализа K.Specht и соавт. выявили, что наибольшее статистически значимое влияние на течение заболевания оказывает общая масса опухолевых клеток, которая может быть представлена большим объемом опухолевой массы или большим числом опухолевых клеток даже в меньшем объеме опухоли, как это характерно для II типа нодулярного склероза и варианта "лимфоидное истощение" [14]. EORTC включает возраст старше 40 лет, а NCIC/ECOG - старше 50 лет в группу факторов риска для больных лимфомой Ходжкина. Действительно, в целом ряде исследований старший возраст ассоциируется с худшей выживаемостью больных [1, 5, 15]. Однако при анализе причин смерти в старшей группе больных с I-II стадиями заболевания P.Mauch и соавт. не отметили увеличения смертности от лимфомы Ходжкина. У таких больных частота смерти от вторых опухолей превышала частоту смерти от прогрессирования лимфомы Ходжкина, чем и объяснялась худшая общая выживаемость в старшей возрастной группе [10]. Исследование Стэнфордской группы показало, что больные старшей возрастной группы с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина, получившие лечение соответственно стадии заболевания, не скорректированное по возрасту, имели выживаемость, аналогичную таковой у более молодых пациентов [16]. Такие же результаты были получены и в РОНЦ: выживаемость больных старшей возрастной группы и молодых больных не различалась, если терапия была проведена в полном объеме и соответственно прогностической группе [17]. Таким образом, течение лимфомы Ходжкина у пожилых больных не отличается от такового у молодых пациентов, однако у пожилых больных чаще отмечаются неблагоприятные прогностические признаки и хуже переносимость лечения, особенно интенсифицированного, что приводит к нарушению программы лечения и во многом объясняет различие в выживаемости [13, 18]. Современные химиолучевые программы, применяемые в соответствующих прогностических группах, позволяют достичь полной ремиссии почти у 90% первичных больных с лимфомой Ходжкина, независимо от стадии болезни. При этом 5-летняя выживаемость по данным крупных исследовательских центров, превышает 80-90% в каждой группе, что позволяет говорить об излечимости заболевания у абсолютного большинства больных [2, 3, 18, 19]. Однако сравнение эффективности терапии разных исследовательских центров затруднено различиями в трактовке групп риска и различным набором прогностических факторов. Если в отношении трактовки благоприятной прогностической группы различия минимальны, то понимание промежуточной и неблагоприятной прогностических групп различается существенно. В РОНЦ с 1978 по 1990 г. для определения прогностической группы использовали систему прогностических факторов, применяемую EORTC, а с 1991 г. по настоящее время - систему GHSG. В отличие от системы EORTC, где принадлежность к промежуточной прогностической группе определяет стадия заболевания, основным принципом разделения больных на прогностические группы в системе GHSG стал объем опухолевой массы, определяемый по совокупности прогностических признаков, а стадия заболевания рассматривается как один из прогностических факторов. Число больных в благоприятной прогностической группе по критериям EORTC и GHSG различается лишь на 3%, а в промежуточной - почти на 1/3. В неблагоприятной прогностической группе по критериям GHSG число больных было вдвое большим по сравнению с группой, сформированной по критериям EORTC. Эти различия объясняются тем, что в соответствии с системой GHSG больные с локализованными стадиями и большой опухолевой массой включены в неблагоприятную прогностическую группу для проведения более интенсивного лечения. Стандартное для промежуточной прогностической группы комбинированное лечение (6 циклов полихимиотерапии и лучевая терапия) в РОНЦ получили 263 пациента, отнесенные в промежуточную группу по критериям EORTC. При оценке отдаленных результатов терапии у этих больных общая 10-летняя выживаемость составила 74,9%, а 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, - 70,3%. В этой группе эффективность терапии при массивном поражении средостения оказалась ниже, чем при меньших размерах медиастинальных лимфатических узлов или без их поражения: 10-летняя общая выживаемость составила 60,9 и 81,8% соответственно (р=0,006), а 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, - 48,3 и 68,4% соответственно (р=0,03). При формировании промежуточной прогностической группы по критериям GHSG с учетом объема опухолевой массы (n=127, исключены больные с массивным поражением средостения и с поражением в пределах стадии Е) 10-летняя общая выживаемость составила 83,6%, а 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, - 83,9%. Таким образом, по данным РОНЦ, результаты комбинированной терапии больных промежуточной прогностической группы, сформированной по критериям GHSG, приближаются к результатам комбинированной терапии больных благоприятной прогностической группы, в которой 10-летняя общая выживаемость достигает 98,2%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, - 82%, что позволяет сделать два вывода: • критерии GHSG предпочтительней при выборе программы лечения для больных промежуточной прогностической группы, так как исключают больных, для которых данный объем терапии недостаточен; • для больных с большим объемом опухолевой массы даже при локализованных I и II стадиях лимфомы Ходжкина необходимо выбирать более интенсивные программы лечения (как при лечении распространенных стадий заболевания). В отличие от больных с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина, для которых влияние прогностических факторов на течение заболевания освещено подробно и на большом клиническом материале, в группе пациентов с распространенными III-IV стадиями заболевания этому вопросу уделено значительно меньше внимания. В 1995 г. исследовательская группа "Международный проект по прогностическим факторам у больных с распространенной болезнью Ходжкина" (International Prognostic Factors Project on advanced Hodgkin’s disease) оценила влияние разных прогностических признаков на течение заболевания у 5141 больного с распространенными III-IV стадиями лимфомы Ходжкина [20]. Было оценено влияние возраста, пола, гистологических вариантов, IV стадии, опухолевой массы, симптомов интоксикации, анемии, уровня альбумина сыворотки крови, уровня СОЭ, щелочной фосфатазы, лейкоцитоза, лимфопении, лактатдегидрогеназы и сывороточного β2-микроглобулина. Многофакторный анализ выявил 7 факторов, имеющих статистически значимое влияние на выживаемость, свободную от неудач лечения, больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина: возраст старше 45 лет, мужской пол, IV стадия заболевания, уровень гемоглобина <10,5 г/дл, уровень альбумина сыворотки крови <40 г/л, лейкоцитоз >15×109/л и лимфопения <0,6×109/л или доля лимфоцитов в формуле крови <8%. При отсутствии указанных прогностических факторов 5-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, в группе больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина составила 80%, а при наличии 5 факторов - 45%. Этот набор прогностических признаков был назван международным прогностическим индексом (International Prognostic Score - IPS). Однако выделить из группы больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина группу с очень высоким риском при помощи IPS не удалось. Использование этого индекса имеет практическое значение только в контексте высокодозной консолидации курса химиотерапии у больных с высоким риском раннего рецидива [13]. Использование перечисленных прогностических факторов в повседневной практике для выбора программы и объема лечения больных c лимфомой Ходжкина позволяет получить высокие непосредственные и отдаленные результаты: почти 90% случаев полной ремиссии у первичных больных независимо от стадии болезни. При этом 5-летняя выживаемость, по данным крупных исследовательских центров, превышает 80-90% в каждой группе, что позволяет говорить об излечимости заболевания у абсолютного большинства больных [2, 3, 18, 19]. По-прежнему остается 10-20% больных в каждой группе, для которых современные химиолучевые программы недостаточно эффективны. В связи с этим остаются и причины для продолжения изучения прогностических факторов, позволяющих предсказывать течение заболевания, но, к сожалению, наиболее сложным до настоящего времени остается индивидуальный прогноз. Следует отметить, что все вышеперечисленные прогностические факторы для больных с локализованными I-II стадиями лимфомы Ходжкина, которые используются до настоящего времени, были выявлены в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию. Неудовлетворенность результатами терапии больных с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина и риск поздних осложнений лечения (вторые опухоли, кардио- и пульмонотоксичность) при увеличении объема терапии побудили исследователей из кооперированной группы GELA (Grope d’qtudes des lymphomas de l’adulte) провести анализ наиболее признанных прогностических факторов и оценить их значение с позиций современных взглядов на терапию лимфомы Ходжкина в группе больных, получивших современное комбинированное химиолучевое лечение [2]. В исследовании оценены 1156 больных с локализованными I и II стадиями лимфомы Ходжкина, получавших комбинированное химиолучевое лечение, состоящее из 4-6 циклов полихимиотерапии и облучения зон исходного поражения. Целью исследования было выявление комплекса прогностических признаков, которые позволили бы выделить группу больных, нуждающуюся в более интенсивном лечении. Был проведен анализ факторов риска, используемых EORTC, GHSG, NCIC/ECOG, и факторов, включенных в IPS. Таким образом, оценивалось влияние на 5-летнюю общую выживаемость пола, возраста (старше 45 лет), стадии, ускорения СОЭ≥50 мм/ч, наличия признаков интоксикации в сочетании с ускорением СОЭ≥30 мм/ч, число зон поражения ≥3 и ≥4, наличия массивного поражения средостения ≥0,35, экстранодального поражения (стадия Е), анемии <10,5 г/дл, уровня лейкоцитов >15 000 × 109/л, уровня лимфоцитов <0,6 × 109/л и альбуминемии <40 г/л. Число больных, отнесенных к благоприятной прогностической группе по критериям EORTC, GHSG и NCIC/ECOG, было одинаковым - 36, 35 и 38% соответственно. Факторы риска по IPS отсутствовали у 19% больных, а только 1 фактор имели 45% больных. Многофакторный анализ выявил, что статистически значимое влияние на 5-летнюю общую выживаемость у больных с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина, получавших современное комбинированное химиолучевое лечение, оказали мужской пол, возраст старше 45 лет, наличие признаков интоксикации в сочетании с ускорением СОЭ≥30 мм/ч, наличие экстранодального поражения (стадия Е), анемия <10,5 г/дл и лимфопения <0,6×109/л. Была выделена группа из 104 больных (10% от общего числа), имеющих 3-5 неблагоприятных прогностических признаков. Их 5-летняя общая выживаемость достигла лишь 80% по сравнению с 99 и 98% в группах больных, имеющих 0-1 (727 больных) и 2 (325 больных) неблагоприятных прогностических признака соответственно (p<0,001). Авторы сделали вывод о том, что больные с 3-5 из указанных неблагоприятных прогностических признаков должны быть исключены из промежуточной прогностической группы и получать более интенсивное лечение. С конца 90-х годов прошлого века активно входит в практику новый метод диагностики - позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием короткоживущего изотопа 2-[fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG). При лимфоме Ходжкина этот метод приобрел наибольшее значение в подтверждении полноты ремиссии и для предсказания рецидива, особенно в случае наличия остаточных опухолевых масс. При положительных результатах ПЭТ частота рецидивов, по данным разных авторов, достигает 45-61%, а при отрицательных - 4-17% [21-23]. В ряде других исследований было показано, что безрецидивная выживаемость у больных с положительными результатами ПЭТ колеблется от 4 до 45%, а при отрицательных составляет 85-95% [24-26]. Все авторы делают вывод, что с помощью ПЭТ-диагностики можно выделить группу больных, нуждающихся в продолжении лечения. Наиболее интересными представляются исследования A.Gallamini, а также M.Hutchings и соавт. [27, 28]. Эти авторы выполняли ПЭТ-исследование после 2 циклов полихимиотерапии больным лимфомой Ходжкина. По данным A.Gallamini, в группе из 132 больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина 2-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, при отрицательных результатах ПЭТ после 2 циклов полихимиотерапии составила 97%, а при положительных - лишь 7% [27]. По данным M.Hutchings и соавт., в группе из 37 больных при медиане прослеженности 16 мес выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 100% при отрицательных результатах ПЭТ после 2 циклов ABVD и лишь 25% - при положительных [28]. С учетом этих данных GHSG в 2003 г. начала новый перспективный протокол по изучению использования ПЭТ для коррекции терапии в соответствии с результатами ПЭТ при рестадировании после 2-го цикла полихимиотерапии. Если эти независимые предварительные результаты будут подтверждены дальнейшими исследованиями, то можно будет существенно уменьшить объем лечения в большой группе больных с благоприятным прогнозом и решить вопрос о ранней интенсификации терапии для больных с крайне неблагоприятным прогнозом [29]. Многими лабораториями ведется активный поиск молекулярных и генетических факторов, которые могли бы предсказать более агрессивное течение лимфомы Ходжкина и определить группу больных, нуждающуюся в интенсификации терапии. Какие из исследуемых сегодня маркеров найдут применение в клинической практике, покажет будущее.

About the authors

E A Demina

References

Supplementary files