Rol' epoetina beta (RekormonR) v terapii anemii u patsientov s solidnymi opukholyami

Full Text

Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия. С момента диагностирования злокачественной опухоли уже 35% пациентов имеют анемию различной степени тяжести [1]. Выраженная анемия (уровень гемоглобина ниже 80 г/л) встречается у 10-20% пациентов с колоректальным раком и раком молочной железы [2]. Характерные симптомы анемии, такие как снижение умственной и физической активности, быстрая утомляемость, подавленное настроение, отрицательно влияют на качество жизни пациентов [3-5]. Причины возникновения анемии различны: кровотечение, дефицит витаминов и железа, аутоиммунный гемолиз, метастазирование в костный мозг, кроме того, иногда анемия развивается без видимых причин. Анемия (как ее следствие - гипоксия) является одним из факторов риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к химиотерапии, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно сказывается на выживаемости больных. Доказано наличие связи между гипоксией, стадией заболевания, размерами опухоли и показателем 5-летней выживаемости [6]. Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате течения онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии [7]. После проведения химиотерапии анемию регистрируют у 50-60% пациентов с различными злокачественными новообразованиями (рак яичника, рак легкого, лимфогранулематоз и др.) [2]. Выраженная анемия может служить причиной уменьшения дозы, задержки или отмены курса химиотерапии. Наиболее часто анемия возникает после применения препаратов платины (цисплатин, карбоплатин) - в 9-40% случаев [7]. Она может быть вызвана как нарушением образования эритропоэтина, так и выраженной миелотоксичностью этих препаратов [8-10]. В настоящее время терапия анемии проводится только у 39% больных (по данным Европейской онкологической ассоциации - ECAS), из них гемотрансфузии получают 15% пациентов, препараты железа - 7%, применение эритропоэтина отмечается только у 17% пациентов. Не получают лечения по поводу анемии 61% пациентов [11]. Традиционная заместительная трансфузионная терапия эритроцитной массой малоэффективна, действие ее кратковременно и, кроме того, небезопасно. При использовании эритроцитной массы существует высокий риск развития инфекционных осложнений и трансфузионных реакций. Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований был открыт с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭПО). Человеческий эритропоэтин - главный гемопоэтический фактор роста, участвующий в эритропоэзе и регулирующий процесс дифференцировки клеток-предшественниц эритроидного ростка в костном мозге [12]. Ранее рЭПО в основном применяли у больных анемией, развившейся на фоне хронической почечной недостаточности и вызванной относительным или абсолютным дефицитом эритропоэтина [13, 14]. В настоящее время рЭПО успешно применяют в терапии анемии злокачественных новообразований [15]. Одним из представителей рЭПО является препарат "Рекормон®" (эпоэтин бета, "Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Швейцария). В результате проведения клинических исследований было доказано, что терапия Рекормоном® существенно снижает потребность в гемотрансфузиях в сравнении со стандартной терапией у пациентов (n=189 [16], n=120 [17]) с солидными опухолями, получающих химиотерапию. Время до первой трансфузии эритроцитной массы у пациентов, получающих платиносодержащие режимы химиотерапии по поводу рака яичников, статистически достоверно увеличивается при использовании эпоэтина бета в 2 дозовых режимах (900 и 450 МЕ/кг/нед) в сравнении с группой больных, не получавших рЭПО (p=0,028 и p=0,0002). Повышение уровня гемоглобина на 2 г/дл при применении эпоэтина бета (рЭПО) в дозе 3000-35 000 МЕ/нед подкожно наблюдали у 26-63% пациентов в нескольких рандомизированных исследованиях [16, 18-20]. Сходные результаты были получены в небольшом плацебо-контролируемом исследовании у 22 пациенток с метастатическим раком головы и шеи с химиоиндуцированной анемией, получаюших рЭПО в дозе 200 или 400 МЕ/кг/нед подкожно. Наблюдали статистически достоверное повышение уровня гемоглобина по сравнению с исходными показателями (от 0,9 до 2,4 г/дл, p<0,05 и p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). Данный эффект сохранялся в течение всего периода исследования (24 нед) [21]. Очень важное значение имеет влияние рЭПО на эффективность химиотерапии. В проведенном исследовании S.Chan и соавт. 120 пациенток с раком яичников, у которых была зарегистрирована анемия и проводилась химиотерапия препаратами платины, были распределены в 3 группы: 83 пациентки получали эпоэтин бета (Рекормон®) в 2 дозовых режимах: 42 - по 300 МЕ/кг, 41 - по 350 МЕ/кг; 37 пациенток составили контрольную группу [22]. В результате выявлено достоверное увеличение времени до гемотрансфузии и увеличение числа пациенток, которым не была проведена гемотрансфузия через 6 мес от начала химиотерапии, в группах, получавших эпоэтин бета, по сравнению с контрольной группой. Кроме того, применение эпоэтина бета увеличивает время до прогрессирования заболевания на 17% по сравнению с контрольной группой. Данное исследование продемонстрировало отсутствие разницы в продолжительности жизни пациенток в группах эритропоэтина и контрольной группе. В рандомизированном исследовании BRAVE, проведенном у пациенток с метастатическим раком молочной железы, исследовались такие параметры, как эффективность терапии, безопасность, выживаемость и качество жизни [23]. В исследовании участвовали 463 пациентки из Европы, Азии, Центральной и Южной Америки. Пациентки получали химиотерапию антрациклин- и таксансодержащими комбинациями и еженедельное введение эпоэтина бета (Рекормона®) в дозе 30 000 МЕ или стандартное лечение при уровне гемоглобина ниже 129 г/л (трансфузии эритроцитной массы и препараты железа по показаниям) в течение 24 мес с последующим 18-месячном наблюдением. В результате отмечено статистически достоверное повышение уровня гемоглобина в группе терапии эритропоэтином, снижение потребности в гемотрансфузиях по сравнению со стандартной терапией. Показана также хорошая переносимость Рекормона®, улучшение показателей выживаемости. Одной из задач терапии рЭПО является повышение уровня физического и психоэмоционального статуса больных злокачественными новообразованиями, у которых отмечается хороший эффект на лечение, что способствует повышению качества жизни [24, 25]. Так, например, применение эпоэтина бета в дозе 3000-35 000 МЕ/нед у пациентов с солидными опухолями способствует существенному повышению физической активности, уменьшению слабости, что приводит к улучшению качества жизни [18-20]. Не отмечено различий между показателями качества жизни после применения эпоэтина бета в течение 8 нед в дозах 2000 (37-47%) и 10 000 (40-60%) 3 раза в неделю в рандомизированном исследовании, в котором принимали участие пациенты с метастатическим раком желудка [18]. Существуют несколько рекомендаций по применению рЭПО у больных солидными опухолями: NCCN 2001(2005), ASCO 2002, EORTC 2004, рекомендации МЗ РФ (инструкции к препаратам). Зарубежные рекомендации основываются на применении эритропоэтина в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю или 30 000 МЕ 1 раз в неделю (зарегистрировано у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями) при уровне гемоглобина 90-100 г/л, а также при наличии симптомов анемии или факторов риска их развития. Назначение эпоэтина бета (Рекормона®) согласно рекомендациям МЗ РФ (инструкция к препарату) должно проводиться с целью профилактики и лечения анемии у больных с солидными опухолями при уровне гемоглобина 130 г/л и ниже до начала химиотерапии в дозе 450 МЕ/кг в неделю, разделяя недельную дозу на 3 введения. В настоящее время Рекормон® выпускается в нескольких формах: шприц-тюбики с готовым раствором по 10 000 МЕ, картриджи для ручки-дозатора (Реко-Пен) по 20 000 МЕ. Выпущена еще одна новая форма - шприц-тюбик 30 000 МЕ, что делает использование более удобным и экономичным. В настоящее время Рекормон® все чаще применяют в клинической практике. Нами проведено лечение анемии Рекормоном® у 40 пациентов с различными злокачественными заболеваниями, которые параллельно получали химиотерапию. Рак толстой кишки был диагностирован у 12,5% больных, рак яичников - у 10%, рак молочной железы - у 72,5%, меланома - у 5%. До начала лечения состояние по шкале ECOG 0-й степени зарегистрировано у 10% пациентов, 1-й степени - у 62,5%, 2-й степени - у 27,5%. Распространенный метастатический процесс выявлен в 95% случаев. Ранее получали лечение 92,5% пациентов (операция + лучевая терапия - в 75% случаев, операция + химиолучевая терапия - в 87,5% случаев, в том числе химиотерапия препаратами платины - в 27,5% случаев). До начала химиотерапии уровень гемоглобина составлял 100-109 г/л у 32,5% пациентов, 85-99 г/л - у 67,5%. Рекормон® вводили подкожно в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю (или 30 000 МЕ 1 раз в неделю). Химиотерапию проводили различными комбинациями препаратов: производные платины (30%), антрациклины, таксаны и др. (70%). Период лечения составил 4 нед. Результаты терапии после 4 нед: уровень гемоглобина повысился до 120-130 г/л у 27,5% пациентов, до 110-119 г/л - у 27,5%, до 100-109 г/л - у 15%, до 85-99 г/л - у 30%. У больных, получавших Рекормон®, также отмечено улучшение физического и эмоционального состояния. Из побочных явлений отмечалась артериальная гипертензия I-II степени в 5% случаяв. Не было зарегистрировано случаев проведения гемотрансфузий, не было отмены курсов химиотерапии. У пациентов улучшилось самочувствие, функциональный и эмоциональный статус, что привело к улучшению качества жизни. Следует подчеркнуть, что применение эпоэтина бета (Рекормона®) для лечения анемии, связанной с химиотерапией, представляет собой новый терапевтический подход, позволяющий уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитной массы и повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов. Заключение Задачи терапии анемии у пациентов с солидными опухолями направлены на нормализацию уровня гемоглобина, увеличение выживаемости и улучшение качества жизни. Эффективность терапии, отсутствие побочных эффектов, простота применения препарата Рекормон® (эпоэтин бета) для лечения анемии, связанной с химиотерапией, - это новый терапевтический подход, позволяющий уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитной массы и повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.

About the authors

M V Kazantseva

I S Davidenko

References

Supplementary files