Lekarstvennaya terapiya solidnykh opukholey s metastazami v golovnom mozge

Full Text

Наблюдаемый в последние годы рост частоты метастазирования солидных опухолей в головной мозг является парадоксальным результатом достижений современной терапии злокачественных опухолей и увеличения продолжительности жизни больных, прежде всего вследствие широкого использования новых лекарственных препаратов, которые, будучи высокоэффективны при метастазах другой локализации, не обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. Другим объяснением такого феномена может быть стремительное развитие и активное внедрение в широкую клиническую практику современных методов визуализации, позволяющих диагностировать метастазы в головном мозге до их клинической манифестации. Наконец, исследователи высказывают мнение, что рост частоты церебральных метастазов может быть обусловлен изменением биологических характеристик опухоли, в том числе в результате успешной терапии. Сегодня метастазы в головном мозге выявляют у каждого пятого больного со злокачественными опухолями (в 20% наблюдений). Но наиболее значительный рост частоты церебральных метастазов отмечают при раке легкого - до 40%, раке молочной железы - от 10-17% до 30-40% и при меланоме кожи - от 11 до 50% [1]. Реже метастазы в головном мозге регистрируют при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке почки и других типах солидных опухолей. Метастатическое поражение оболочек головного мозга наблюдается еще реже - в 5% наблюдений, но весьма характерно для пациентов с хориокарциномой и злокачественными лимфомами. Клиническая картина и диагностика Метастазы в головном мозге могут быть обнаружены в различные сроки, как одновременно с выявлением первичной опухоли, так и значительно позже. В большинстве наблюдений медиана времени до клинической манифестации церебральных метастазов составляет около 18,5±1,5 мес. Интервал от появления первых неврологических симптомов до установления диагноза метастазов в головном мозге может колебаться в пределах от 2 до 20 нед. Наиболее часто первыми симптомами метастатического поражения головного мозга являются головная боль, жалобы на которую предъявляют около 30% больных, апиприступы (20-30%), нарушение речи (15-20%), нарушение зрения (15%), гемипарез (15%) и другие симптомы. При локализации метастазов в задней черепной ямке важным симптомом может быть острый или подострый подъем внутричерепного давления вследствие блокады оттока цереброспинальной жидкости, что ведет к развитию обструктивной гидроцефалии, требующей экстренного хирургического вмешательства. Однако метастазы определенной локализации могут не сопровождаться развитием какой-либо клинической симптоматики (бессимптомное течение) и, как правило, выявляются только при визуальных методах исследования. Наиболее доступным и точным методом визуализации паренхиматозных церебральных метастазов является магнитно-резонансная томография (МРТ). Согласно данным МРТ в 65-80% наблюдений при солидных опухолях выявляют множественные метастазы в головной мозг. Дифференциальный диагноз предусматривает исключение глиом, поражения ЦНС при лимфомах, множественных абсцессов. Последние характерны для пациентов со сниженным иммунитетом или нарушением целостности foramen ovale. Дифференциальный диагноз предполагает также исключение другой патологии, например демиелинизирующих или воспалительных изменений головного мозга. Тем не менее при выявлении множественных очагов в ткани головного мозга в первую очередь следует предполагать наличие метастазов. Для морфологической верификации диагноза используют биопсию. Показано, что в 11% наблюдений у пациентов с одиночным метастазом в головном мозге при хирургическом вмешательстве выявляли множественные метастазы [2]. Лабораторная диагностика Методы лабораторной диагностики в выявлении метастазов в головном мозге имеют ограниченное значение. Опухолевые маркеры могут использоваться в случае, если известны данные о локализации первичной опухоли, например альфа-фетопротеин или хорионический гонадотропин при герминогенных опухолях, СА-125 при опухолях яичника. Цитологическое исследование цереброспинальной жидкости (ликвора) показано для исключения или подтверждения поражения лептоменингеальных оболочек. Лечение Медиана продолжительности жизни больных, не получающих лечения, не превышает 1 мес, при использовании кортикостероидов - 2 мес, после тотального облучения головного мозга - 4-6 мес и 8-10 мес при использовании хирургического или радиохирургического лечения [3, 4]. К благоприятным прогностическим факторам относят индекс Карновского более 70%, возраст моложе 65 лет, отсутствие прогрессирования со стороны первичной опухоли и отсутствие метастазов других локализаций. Лечение больных солидными опухолями с метастазами в головном мозге предусматривает междисциплинарный подход с обсуждением плана лечения онкологом, нейрохирургом и радиологом. Терапия этой категории больных предполагает использование симптоматической терапии: кортикостероидов - для уменьшения перитуморального отека и антиконвульсантов - для купирования или профилактики приступов судорог. К специальным методам терапии относят хирургические методы, лучевую и лекарственную терапию, направленную на уничтожение опухолевых клеток. Симптоматическая терапия В настоящее время нет единого мнения о том, кому из пациентов с метастазами солидных опухолей в головном мозге и когда следует назначать антиконвульсанты. Однако большинство исследователей полагают, что антиконвульсанты должны использоваться у больных с церебральными метастазами только при клинических симптомах в виде судорожных приступов, предпочтительно карбамазепин в монорежиме [5]. Исключение составляют пациенты с метастазами в высокоэпилептогенные области головного мозга, больные меланомой со множественными метастазами и пациенты с сочетанным поражением головного мозга и мозговых оболочек [6]. Поскольку вероятность развития судорожных приступов в перечисленных группах пациентов весьма высока, целесообразно профилактическое назначение антиконвульсантов. В настоящее время нет однозначного ответа и на вопрос, когда следует прекращать терапию антиконвульсантами у больных с клинически документированными приступами судорог. Для уменьшения перитуморального отека используют кортикостероиды. Большинство врачей отдают предпочтение дексаметазону, который характеризуется высокой биодоступностью, способностью уменьшать проницаемость капилляров и по сравнению с преднизолоном обладает минимальным кортикостероидным эффектом. Клиническое улучшение, как правило, наблюдается уже на 2-е сутки после начала приема дексаметазона, хотя уменьшение зоны отека может не регистрироваться визуально вплоть до 7-го дня терапии [7]. В первые дни лечения рекомендуемая доза дексаметазона составляет от 10 до 32 мг/сут, в дальнейшем доза может быть снижена до 16 мг (4 мг 4 раза в сутки), хотя есть сообщения, что столь же эффективной может быть и меньшая суточная доза (4-8 мг). Более рационально назначение дексаметазона 2 раза в сутки, поскольку продолжительность периода полураспада препарата составляет 24-36 ч. Если клиническая картина стабильна, можно начинать постепенное снижение дозы для определения минимально эффективной дозы дексаметазона, например 2 мг каждые 5-7 дней. У больных с патологией желудка в анамнезе необходимо профилактическое назначение Н2-блокаторов. Иногда у больных со сниженным иммунитетом, получающих дексаметазон в дозе более 4 мг/сут, необходима профилактика кандидоза и пневмоний, вызываемых Pneumocystis carinii. При терапии дексаметазоном необходимо учитывать особенности метаболизма дексаметазона у пациентов различного фенотипа, поскольку он может существенно отличаться у разных людей, что может влиять как на время полураспада, так и на биодоступность препарата. В свою очередь дексаметазон может снижать уровень фенитоина (необходим мониторинг содержания в плазме крови). Специальная терапия Выбор оптимальной терапии и последовательности назначения того или иного метода для каждого больного определяется множеством факторов, включая локализацию, размер и число церебральных метастазов, возраст больного, общее состояние пациента, наличие метастазов другой локализации, степень распространения заболевания, эффективность предшествующей терапии и возможности лечения в будущем. Кроме того, на выбор лечения может оказать влияние предпочтения врача и практика, принятая в том или ином медицинском учреждении. Поскольку в задачи настоящей статьи не входит обсуждение эффективности хирургических и/или лучевых методов терапии, далее будут рассмотрены возможности системной лекарственной терапии. Лекарственная терапия Роль химиотерапии в лечении больных солидными опухолями с церебральными метастазами окончательно не установлена. Традиционно принято считать, что проникновению цитостатиков в головной мозг препятствует гематоэнцефалический барьер. Однако в настоящее время стало очевидным, что при метастазах солидных опухолей в головной мозг функция гематоэнцефалического барьера частично нарушена [8]. Это означает, что низкая эффективность большинства цитостатиков, используемых для лечения больных с метастазами солидных опухолей в головном мозге, может быть обусловлена не только наличием гематоэнцефалического барьера, но и другими факторами, например резистентностью опухоли. Отсутствие хорошо спланированных рандомизированных исследований затрудняет оценку эффективности химиотерапии у этой категории больных. Тем не менее большинство исследователей полагают, что эффективность цитостатиков при церебральных метастазах солидных опухолей соответствует эффективности лекарственных средств при метастазах другой локализации. Меланома Метастазы в головном мозге диагностируют у каждого 2-го пациента с распространенной меланомой кожи, причем в 15-20% наблюдений в качестве первой манифестации отдаленных метастазов. По данным C.Balch и соавт. (1997 г.), у больных диссеминированной меланомой кожи вероятность развития церебральных метастазов достигает 45% [9]. Следует принимать во внимание, что по данным аутопсии частота церебральных метастазов при диссеминированной меланоме значительно выше и достигает 36-54% [10]. Медиана выживаемости пациентов с метастазами меланомы в головном мозге составляет от 2 до 4 мес, а одногодичная выживаемость не превышает 10-15% [11]. За последние десятилетия только два цитостатика для лечения больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге привлекают внимание исследователей: фотемустин - представитель производных нитрозомочевины, и темозоломид - аналог дакарбазина для приема внутрь. Благодаря наличию в молекуле специфических радикалов (фосфаланиновый вектор и остаток хлорэтила) фотемустин в сравнении с другими производными мочевины выгодно отличается более высокой липофильностью, что обеспечивает лучшее прохождение через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер, быстрым распределением в тканях, способностью накапливаться в спинно-мозговой жидкости (до 30% от уровня в плазме крови), отсутствием дозозависимой пульмональной и почечной токсичности и меньшей печеночной токсичностью. Высокая липофильность обеспечивает эффективность фотемустина при метастазах меланомы различной локализации, в первую очередь в головном мозге [12]. В двух крупных клинических исследованиях II фазы у больных диссеминированной меланомой кожи с метастазами в головном мозге при использовании фотемустина в монорежиме и при назначении препарата в комбинации с детисеном эффективность терапии была схожа - 25 и 26% объективных ответов соответственно. Объективный ответ достигнут как при одиночных, так и при множественных опухолевых очагах. Чрезвычайно важно, что при назначении фотемустина в химиотерапии первой линии эффективность существенно выше: объективные ответы зарегистрированы у каждого 2-го больного (50% наблюдений). В то же время при использовании фотемустина у пациентов, ранее получавших химиотерапию, эффективность лечения составляет 13% [13, 14]. В исследовании A.Daponte и соавт. эффективность комбинации фотемустин, дакарбазин, цисплатин и интерферон достигла 38%. И хотя медиана общей выживаемости оказалась непродолжительной, у 4 (7%) больных длительность полного регресса опухолевых очагов превысила три года. Но что особенно важно, ни у одного из 19 больных, ответивших на лечение, не зарегистрировано рецидива со стороны ЦНС [15]. Обнадеживающие данные получены в исследовании M.Avril и соавт. (2002 г.). В этом многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы при сравнении эффективности химиотерапии первой линии мюстофораном и дакарбазином у 229 больных диссеминированной меланомой с метастазами различной локализации, в том числе с метастазами или без метастазов в головном мозге, было установлено преимущество мюстофорана. При анализе результатов исследования оказалось, что среди больных меланомой кожи, не имевших к моменту включения метастазов в головном мозге, в группе больных, получавших мюстофоран, период времени до развития метастазов в головном мозге был существенно больше - 22,7 мес, чем в аналогичной группе больных, получавших дакарбазин - 7,2 мес (p=0,059) [16]. Отечественный опыт использования фотемустина и цисплатина в комбинации с тамоксифеном в химиотерапии первой линии у больных диссеминированной меланомой кожи, не имевших метастазов в головном мозге к моменту начала терапии, также свидетельствует об увеличении периода времени до развития метастазов в головном мозге у больных, получавших фотемустин. Из 28 больных, включенных в исследование, при продолжительности наблюдения более трех лет, в последующем только в 2 наблюдениях через 6 и 12 мес от начала терапии были выявлены метастазы в головном мозге [17]. Таким образом, можно полагать, что проведение терапии фотемустином предупреждает метастазирование меланомы в головной мозг либо оказывает лечебное воздействие на микрометастазы, не выявляемые клинически. Полученные в исследованиях данные свидетельствуют о целесообразности использования фотемустина как в монорежиме, так и его включения в комбинированные режимы химиотерапии первой линии, поскольку проведение такой терапии позволяет увеличить период времени до развития метастазов в головном мозге у больных диссеминированной меланомой. Значение полученных данных не стоит недооценивать, поскольку согласно результатам клинических исследований частота развития метастазов в головном мозге у больных меланомой кожи, с эффектом получавших дакарбазин, достигает 60%. Следует отметить, что больные хорошо переносят фотемустин и лечение можно проводить амбулаторно. К побочным эффектам фотемустина относят некумулятивные и обратимые гематологические осложнения. G.Bernardo и соавт. в исследовании II фазы оценивали эффективность фотемустина у 28 больных меланомой кожи, с прогрессированием после химиотерапии первой линии с включением цисплатина и/или дакарбазина, причем 10 пациентам ранее также проводили адъювантную иммунотерапию интерфероном (α-IF). В исследование были включены 16 женщин и 12 мужчин в возрасте 41-68 лет (средний возраст 52 года) с метастазами различной локализации: в печени - 12, печени и легких - 8, только церебральные или в сочетании с другими - 8 наблюдений [18]. Фотемустин назначали в дозе 100 мг/м2 внутривенно, еженедельно в течение 3 нед, с последующим 5-недельным отдыхом, затем каждые 3 нед до непереносимости или прогрессирования. Все больные получили индукционный курс в полной дозе, 26 - в дальнейшем поддерживающие курсы терапии (3-12) в суммарной дозе в пределах от 300 до 1200 мг/м2. Наиболее частыми побочными эффектами была гематологическая токсичность. Лечение было эффективно в 32% (95% ДИ: 15-47%) наблюдений, в том числе в 6 (21%) наблюдениях достигнут частичный регресс метастазов и в 2 - полный (церебральные метастазы и метастазы в печень) длительностью 3 и 4,5 мес соответственно. У 12 больных зарегистрирована стабилизация заболевания. Лечебный эффект получен у 20 (71%) больных. Медиана времени до развития церебральных метастазов у больных, к моменту включения в исследования их не имевших, составила 21 мес, а медиана общей выживаемости - более 12 (7-24) мес. P.Mohr (1999 г.) в рандомизированном исследовании при сравнении эффективности фотемустина (100 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни, с последующей поддерживающей терапией фотемустином в той же дозе каждый 21-й день) и его назначения одновременно с лучевой терапией (100 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни; лучевая терапия с 1-го по 19-й день, в дозе 37 Gy: 2,5 Gy/cут, 5 дней в неделю) показали возможность увеличения длительности объективного ответа (медиана - 105 дней) и времени до прогрессирования с 85-го до 171-го дня при использовании комбинации у больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге [19]. Необходимо отметить, что фотемустин - первый из цитостатиков, в клинических исследованиях продемонстрировавший возможность достижения полного и частичного регресса метастазов меланомы в головном мозге. В 1984 г. был синтезирован представитель второго поколения имидазотетразинов, предшественник дакарбазина, темозоломид. Препарат зарегистрирован для лечения первичных опухолей головного мозга и диссеминированной меланомы [20]. Однако в клинических исследованиях при сравнительной оценке темозоломида и дакарбазина у больных диссеминированной меланомой кожи преимуществ использования темозоломида ни по одному из показателей эффективности и переносимости терапии не установлено, за исключением незначительного увеличения медианы времени до прогрессирования заболевания, составившей 1,9 мес для темозоломида и 1,7 мес для дакарбазина [21]. Дозолимитирующее осложнение темозоломида - гематологическая токсичность, которая проявляется лейкопенией и тромбоцитопенией 3-4-й степени в 5-11% случаев. В 5-8% наблюдений необходима редукция дозы. На тошноту и рвоту жалуются 30% пациентов, но назначение антиэметиков позволяет купировать эти осложнения. Приблизительно через 10 дней приема у больных с метастазами в головном мозге отмечается ослабление неврологической симптоматики. M.Caraglia и соавт. (2004 г.), оценивая комбинацию темозоломида (200 мг/м2, с 1-го по 5-й день) и липосомального доксорубицина (40 мг/м2 в 1-й день каждые 28 дней) у больных солидными опухолями с церебральными метастазами, при метастазах меланомы эффекта не получили [22]. Использование ингибиторов ангиогенеза открывает новые перспективы в лечении больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге. В качестве ингибитора ангиогенеза в клинических исследованиях оценивали талидомид, не влияющий на пролиферацию клеток меланомы, но способный преодолевать гематоэнцефалический барьер и демонстрирующий синергизм при использовании в комбинации с цитостатиками. Механизм действия этого препарата окончательно не установлен. Полагают, что подавление ангиогенеза осуществляется посредством ингибирования продукции фактора некроза опухоли. L.Vestermark и соавт. в клиническом исследовании II фазы применяли талидомид с эскалацией дозы от 100 мг до 400 мг в течение 4 нед у 37 больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге и общим статусом более 2 баллов по шкале ECOG [23]. В качестве сопутствующей терапии использовали кортикостероиды. Эффект терапии оценивали каждые 12 нед согласно критериям RECIST. Из 37 больных в среднем возрасте 48 лет, включенных в исследование, 36 подлежали оценке. Полный регресс церебральных метастазов достигнут только у 1 пациента, еще в одном наблюдении достигнут частичный регресс метастазов в головном мозге, полный регресс метастазов в легких и стабилизация метастазов другой локализации, в 4 наблюдениях зарегистрирована стабилизация. В процессе лечения регистрировали жалобы на слабость, запоры, сухость слизистых оболочек полости рта, нейромоторные и нейросенсорные нарушения, тошноту, анорексию. Лучевую терапию до назначения талидомида получали 23 пациента, в 1 наблюдении лучевую терапию провели после терапии талидомидом; 23 пациента получали кортикостероиды. Медиана времени до прогрессирования и выживаемости составила 1,8 и 3,3 мес соответственно.

About the authors

M M Konstantinova

References

Supplementary files