Ad\"yuvantnaya endokrinoterapiya postmenopauzal'nykh bol'nykh rakom molochnoy zhelezy

Full Text

Гормональные манипуляции используются для лечения метастатического рака молочной железы (РМЖ) более ста лет, причем после выработки понятий о системных микрометастазах – также и в условиях адъювантной терапии. Удаление яичников как форма системного лечения метастатического РМЖ было впервые описано Г.Битсоном [1]. Занимаясь исследованиями лактации у овец, он задолго до открытия овариальных гормонов предложил особый "взгляд на этиологию и природу рака", полностью противоположный "паразитарной теории", принятой в то время, и описал наблюдение больной неоперабельным РМЖ, состояние которой улучшилось после хирургического удаления яичников. Только десять лет спустя, Ф.Маршалл и В.Джолли впервые пришли к выводу о том, что яичники продуцируют два вещества, от которых зависят менструации и имплантация, позже названные эстрогеном и прогестероном [2]. Но значение эндокринной терапии было вполне осознано только после того, как Е.Йенсен и соавт. открыли рецепторы этих гормонов [3]. В настоящее время определение рецепторов и расшифровка генетических "сигнатур" позволяют все точнее определять чувствительность к гормонам и, таким образом, способствуют улучшению планирования и направленности лечения. Эстрогены играют ключевую роль в развитии РМЖ. Эстрадиол синтезируется из надпочечниковых андрогенов ферментным комплексом, который назван ароматазой. Ингибирование ароматазы (ИА) является важным подходом к снижению уровней эстрадиола у постменопаузальных женщин и, следовательно, к снижению влияния эстрадиола на пролиферацию клеток опухоли молочной железы [4]. Хирургическая адреналэктомия, которая, как показано, эффективна примерно в трети случаев метастатического РМЖ, сопряжена с очень высокой частотой осложнений. По этой причине был разработан метод химической блокады надпочечников с помощью аминоглютетиамида – сильнодействующего ингибитора синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников. Продемонстрирована активность аминоглютетиамида при метастатическом РМЖ, причем чувствительными к лечению оказались 20–40% больных [5]. Острые побочные эффекты аминоглютетиамида были значительными и включали в себя преходящую летаргию (41,4%) и кожную сыпь (35,8%). Более того, из-за ингибирования синтеза кортизола требуется хроническая заместительная терапия кортикостероидами [6]. Представитель II поколения ИА 4-гидроксиантростерон, или форместан, разработанный в 1981 г. [7], является стероидным агентом, действующим как суицидный субстрат инактивации ароматазы. Хорошие результаты его применения получены при неоадъювантном лечении метастатического РМЖ [8, 9]. Однако его применение ограничено необходимостью парентерального введения [8]. ИА III поколения являются сильными ингибиторами ферментативной активности ароматазы. Они были введены в арсенал средств лечения РМЖ в 1990-х г., и первые результаты их применения в условиях адъювантной терапии были опубликованы в 2002 г. Имеется два типа ИА [10]: необратимо связывающиеся с активным центром стероидные средства, например экземестан (Аромазин®), и обратимые нестероидные имидазольные ингибиторы, например анастрозол и летрозол. Третий нестероидный триазол, ворозол, был недавно снят с клинической разработки [11]. У постменопаузальных больных с поздними стадиями РМЖ хорошие результаты получены как со стероидными, так и с нестероидными ИА без перекрестной резистентности между этими группами препаратов и с одинаково приемлемыми профилями краткосрочной токсичности. Однако появляющиеся новые данные свидетельствуют о возможности разных эффектов на исследуемые органы по достижении более длительных сроков применения и наблюдения. Стероидные агенты оказались производящими полезное действие на липидный метаболизм и костную ткань благодаря андрогенным эффектам, тогда как эффекты нестероидных агентов могут быть в этом смысле нейтральными или неблагоприятными [10]. Три таких соединения были исследованы в условиях адъювантной терапии в шести больших клинических испытаниях в разные периоды времени после первичной терапии РМЖ у более чем 27 000 больных (см. таблицу). Для того чтобы определить, может ли перевод больных с тамоксифена на антиароматазное лечение предотвращать возникновение некоторых из рецидивов или причины смерти, проведено исследование IES. В проекте "Испытание экземестана Интергруппой" (Intergroup Exemestan Study, IES) сравнивается применение тамоксифена в течение 5 лет с его применением в течение 2–3 лет при последующем использовании экземестана (Аромазин) в течение 2–3 лет. При достижении медианы сроков наблюдения 30,6 мес нескорректированное соотношение рисков рецидивов в группе с последовательным применением тамоксифена и экземестана и в группе с применением одного тамоксифена составило 0,68 (p<0,001). Это соответствует снижению риска рецидива на 32% и абсолютному преимуществу по безрецидивной выживаемости (БРВ), равному 4,7% через 3 года после рандомизации при последовательном использовании ИА. Достоверной разницы в показателях общей выживаемости между группами в эти сроки не было: число смертей в группе, принимающих экземестан, составило 93, тамоксифен – 106. Тяжелые токсические эффекты у больных на фоне экземестана были редкими. Контралатеральные опухоли выявлены у 20 больных, принимающих тамоксифен, и у 9, принимающих экземестан, (p=0,04) [12]. На ежегодном конгрессе ASCO 5 июня 2006 г. представлены последние данные исследования IES, достигнутые при сроке наблюдения 56 мес (см. рисунок). Как известно, убедительность полученных в этом исследовании результатов позволила независимой экспертизе рекомендовать так называемую раннюю публикацию, которая и состоялась 11 марта 2004 г. в New England Journal of Medicine. Дизайн исследования IЕS отвечал цели изучения эффективности адъювантного последовательного применения в течение стандартных 5 лет двух препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью. Переключение на Аромазин® (экземестан) производили через 2–3 года применения тамоксифена. Основанием для такого дизайна послужил целый ряд причин: • существовали доказательства, что экземестан эффективен после применения тамоксифена у больных с распространенными формами РМЖ; • переключение, осуществляемое между препаратами, не обладающими перекрестной резистентностью, может способствовать увеличению общей эффективности в адъювантном применении; • 15-летнее наблюдение за пациентами, получавшими адъювантное лечение тамоксифеном, выявило долгосрочность положительного эффекта, а максимальные преимущества лечения обычно реализуются за 2 первых года терапии; • эффект 2–3-летней адъювантной терапии тамоксифеном мог быть усилен и закреплен переключением на экземестан, при этом были основания полагать, что удастся избежать проблем, обычно возникающих через 2 года приема (таких как снижение эффективности, ухудшение переносимости и т.п.). Очевидно, что авторы исследования ставили своей задачей максимально использовать преимущества начальной (2 или 3 года) адъювантной терапии тамоксифеном, а именно: • стойкое снижение рецидивов; • улучшение общей выживаемости; • длительность отсроченного (более 5 лет) положительного эффекта (который пока не подтвержден для всех ИА); • положительное влияние на костный метаболизм уровня холестерина в сыворотке крови и возможность усиления его последующим применением экземестана со снижением негативных последствий, возможных при 5-летнем приеме тамоксифена (включая тромбоэмболические осложнения и гинекологические события). Суммируя сказанное, основные идеи исследования IES следующие: • использовать эффективность Аромазина после применения тамоксифена; • использовать известные преимущества адъювантной терапии тамоксифеном (максимально реализуемые за 2 первых года); • избежать ограничений и недостатков лечения тамоксифеном, которые могут возникать после 2 лет терапии. Масштабное исследование IES – это двойное слепое рандомизированное проспективное исследование с включением 4724 пациентов, сотрудничеством 20 кооперативных групп. Исследование проведено в 366 центрах 37 стран, включая НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ и СР РФ. Данное исследование послужило основанием регистрации Аромазина для адъювантного лечения более чем в 40 странах мира и включения в основные стандарты и рекомендации (в том числе рекомендации ASCO и St.Gallen). Медиана наблюдения составила 56 мес (на момент представления данных на конгрессе ASCO в этом году), и более 99% пациентов закончили лечение. При анализе в группе экземестана отмечено снижение риска смерти на 15% (p=0,08). В абсолютных цифрах это означает 222 смерти (из 2352 пациенток) в группе экземестана и 261 смерть (из 2372 пациенток) в группе тамоксифена. При анализе субпопуляции пациенток с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов снижение риска смерти в группе экземестана составило 17% (p=0,05), в абсолютных цифрах – 210 смертей (из 2296 пациенток) в группе экземестана по сравнению с 251 смертью (из 2306 пациенток) в группе тамоксифена. Данные были подтверждены для разных подгрупп. Улучшение на 24% отмечено в группе больных, получавших Аромазин (p=0,0001). В абсолютных цифрах это означало 354 события (из 2352 пациенток) в группе Аромазина (экземестан) и 454 события (из 2372 пациенток) в группе тамоксифена. При анализе субпопуляции пациентов с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов улучшение безрецидивной выживаемости в группе Аромазина достигло 25% (p=0,0001) или в абсолютных цифрах – 339 событий (из 2296 пациенток) в группе Аромазина по сравнению с 438 событиями (из 2306 пациенток) в группе тамоксифена. Данные были подтверждены для разных подгрупп. Другими важными результатами исследования IES, представленными на ASCO, являются снижение риска развития рака в контрлатеральной молочной железе на 44% (p=0,04) среди получавших Аромазин, суммарное снижение риска рецидива и смерти на 25% (p=0,0001), снижение частоты отдаленных метастазов на 18% (95% доверительный интервал 0,69–0,98). Решение об адъювантом лечении должно основываться не только на соображениях профилактики местных рецидивов и отдаленных метастазов, но также учитывать дополнительную информацию, если новое лечение влияет на общую выживаемость или состояние здоровья больных. Относительно малая продолжительность большинства испытаний адъювантного применения ИА пока не позволяет сделать определенные выводы о долгосрочных преимуществах такого лечения, особенно в том, что касается плотности костной ткани и липидного метаболизма, и оставляет многие вопросы без ответа. Индивидуализированное применение адъювантной гормональной терапии требуют внимательного рассмотрения рисков и выгод при всех терапевтических вариантах, возможных для данного больного. Планирование многолетней эндокринотерапии следует пересматривать с учетом информации, появляющейся по мере проведения новых испытаний ИА или уточнения результатов уже проводимых исследований, касающихся безопасности и эффективности. Для больных с высоким риском рецидивов РМЖ более важным является увеличение безрецидивной выживаемости, тогда как для больных с менее высоким риском рецидивов больше внимания следует уделять побочным эффектам и безопасности. В настоящее время ценную терапевтическую возможность все еще представляет собой тамоксифен, хотя множатся получаемые в крупных испытаниях свидетельства того, что оптимальная адъювантная эндокринная терапия должна включать в себя ИА либо сразу, либо после тамоксифена, как это показано в отношении Аромазина (экземестан). Для улучшения эндокринной терапии "операбельных" стадий РМЖ необходимо продолжать исследования с целью определить оптимальные режимы применения ИА, идентифицировать больных, которым вероятнее всего будут полезны ИА, и выяснить безопасность долгосрочного применения ИА.

About the authors

V F Semiglazov

V V Semiglazov

References

Supplementary files