Primenenie Zomety na fone endokrinnoy terapii Femaroy u bol'nykh rakom molochnoy zhelezy s metastazami v kosti

Full Text

Метастазирование в кости – клиническая ситуация, которая у больных раком молочной железы (РМЖ) встречается в 40–60% наблюдений. По данным аутопсии, частота развития метастазов РМЖ в кости еще выше и достигает 70%. Благодаря успехам современной лекарственной терапии продолжительность жизни этой категории больных после выявления метастазов в кости существенно увеличилась: медиана выживаемости достигает 24–36 мес [1]. Однако после выявления метастазов в костях на протяжении всего последующего периода наблюдения эти пациентки относятся к группе высокого риска развития костных осложнений: патологических переломов трубчатых костей, деформации и/или компрессионных переломов позвонков, формирования острого и/или хронического болевого синдрома с необходимостью постоянного использования как ненаркотических, так и наркотических анальгетиков и/или лучевой терапии. Не меньшую опасность в этой группе пациенток представляет гиперкальциемия, часто развивающаяся у больных РМЖ с метастазами в кости. Гиперкальциемия не только требует специального лечения, но и представляет непосредственную угрозу для жизни пациентки. В свою очередь развитие костных осложнений ассоциируется с высоким риском смерти: риск смерти у больных РМЖ с патологическими переломами костей на 59% выше, чем у женщин с метастазами в кости, но без переломов. Кроме того, развитие осложнений костных метастазов ведет к значительному ухудшению общего состояния больных, существенно снижая качество жизни и ограничивая функциональную независимость больных. Риск развития остеопороза/остеопении и, как следствие, костных осложнений у больных РМЖ в менопаузе существенно выше, чем в обычной популяции. Последнее обусловлено несколькими факторами, в том числе естественной менопаузой, снижением уровня эстрогенов вследствие развития искусственной менопаузы, использованием цитостатиков и/или средств гормонотерапии, приемом кортикостероидов. Ингибитор ароматазы III поколения Фемара – препарат выбора для лечения больных РМЖ с метастазами в кости в менопаузе. Высокая эффективность и безопасность терапии Фемарой продемонстрированы в многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях. В силу особенностей механизма действия при назначении больным РМЖ в менопаузе Фемара существенно снижает уровень эстрогенов в сыворотке крови. Но, как известно, снижение уровня эстрогенов в сыворотке крови до 5 мг и ниже у больных РМЖ увеличивает риск переломов на 33%, что в свою очередь ведет к увеличению риска смерти. Поэтому в настоящее время в стандарт лечения больных РМЖ с метастазами в кости входят бисфосфонаты. В клинических исследованиях показано, что использование золедроновой кислоты (Зомета) тормозит развитие остеопороза, ингибирует резорбцию кости и снижает частоту осложнений, обусловленных метастазами в кости. У больных РМЖ в менопаузе при назначении Зометы увеличивалась минеральная плотность костной ткани. Кроме того, золедроновая кислота на этапе доклинического изучения продемонстрировала способность индуцировать апоптоз клеток РМЖ и ингибировать пролиферацию не только костных, но и висцеральных (в легких и печени) метастазов. Учитывая изложенное, использование Фемары в комбинации с Зометой у больных РМЖ с метастазами в кости в менопаузе представляется целесообразным. В 2004–2006 гг. проведено российское многоцентровое исследование по изучению эффективности использования Зометы на фоне эндокринной терапии Фемарой больных РМЖ с метастазами в кости. Цель исследования: улучшение результатов лечения больных РМЖ с метастазами в кости. Оценка эффективности и безопасности терапии Фемарой в комбинации с Зометой в первой/второй линии терапии у больных РМЖ с метастазами в кости. Помимо основной задачи исследования – оценки частоты, характера и продолжительности лечебных эффектов – оценивали такие показатели, как время до прогрессирования, частоту и время до развития костных осложнений, влияние терапии на минеральную плотность костной ткани, продолжительность жизни и общую выживаемость больных. Кроме того, определяли динамику активности пациентов, интенсивности болевого синдрома и качества жизни больных. Оценка безопасности терапии предусматривала оценку характера, частоты и степени выраженности побочных эффектов терапии. В исследование включали больных РМЖ с метастазами в кости в возрасте старше 18 лет в менопаузе. У всех пациенток диагноз РМЖ был верифицирован морфологически, уровень рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в ткани опухоли был позитивным или неизвестным, уровень НЕR2-neu-негативным или неизвестным. В исследование включали пациенток, ранее не получавших гормонотерапию, или больных с прогрессированием заболевания после проведения гормонотерапии первой линии тамоксифеном. Критерии включения предусматривали завершение предшествующей химиотерапии не менее чем за 6 нед до включения в исследование. Все пациентки, включенные в исследование, имели нормальные гематологические (гемоглобин более 10 г/дл; абсолютное число нейтрофилов более 2,0×109/л; тромбоцитов более 100,0×109/л) и биохимические (билирубин, трансаминазы, креатинин) показатели, и у них было возможно проведение внутривенных инфузий Зометы. В исследование не включали больных РМЖ с метастазами в головной мозг, двусторонним диффузным канцероматозным лимфангитом, обширным поражением печени (объем поражения более 1/3), с тяжелой сопутствующей патологией, по мнению врача, препятствующей участию пациентки в исследовании (в том числе нарушение функции печени и почек, декомпенсированная сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения), наличием в анамнезе и/или в настоящее время других злокачественных опухолей (за исключением адекватно пролеченного рака кожи и рака шейки матки in situ), женщин, принимавших участие в других клинических исследованиях, пациенток, получавших лучевую терапию (в том числе с использованием радионуклидов стронция 89 или самария 153) по поводу костных метастазов, если она была завершена ранее чем за 3 мес до начала терапии в рамках настоящего исследования, а также при высоком уровне креатинина (более 3 мг/дл или 265 ммоль/л) или кальция менее 8 мг/дл (2 ммоль/л) или более 11,6 мг/дл (2,9 ммоль/л), по данным биохимического исследования. Для оценки качества жизни использовали стандартный опросник EORTC QLQ-C30. До начала и после завершения лечения всем больным выполняли рентгенографию (компьютерную томографию) органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (компьютерную томографию) брюшной полости и сцинтиграфию костей с последующей рентгенографией выявленных патологических очагов накопления препарата. В процессе терапии оценку динамики изменений выявленных опухолевых очагов, активности и качества жизни больных осуществляли каждые 3 мес. Для оценки эффективности использовали критерии ВОЗ, предусматривающие оценку частоты общего ответа (полной и частичной регрессии опухолевых очагов), стабилизации и прогрессирования заболевания. Помимо оценки общего ответа, оценивали частоту клинически значимого эффекта, включающего наряду с полной и частичной регрессией опухолевых очагов также стабилизацию заболевания на период более 6 мес. Оценка эффективности терапии также предусматривала оценку времени до прогрессирования заболевания, медиану выживаемости и возможность предотвращения или уменьшения частоты развития осложнений (переломы, компрессия спинного мозга, болевой синдром и т.д.), обусловленных метастазами в кости. Для оценки изменений опухолевых очагов в костях использовали шкалу Soloway, предусматривающую оценку эффективности терапии с использованием метода сцинтиграфии костей (количественное изучение структуры очагов в процессе лечения) и рентгенологического исследования выявленных при сцинтиграфии очагов (качественное изучение изменений структуры метастатических очагов в костях). Кроме того, в группе из 26 больных до начала терапии и в процессе ее проведения методом денситометрии оценивали минеральную плотность костной ткани (уровень L2–L4, бедренная кость). Непосредственный эффект терапии оценивали в зависимости от степени регрессии опухолевых очагов. Под полной регрессией (ПР) понимали полное исчезновение всех ранее выявленных опухолевых очагов при двух последовательных исследованиях и отсутствие новых поражений. К частичной регрессии (ЧР) относили случаи уменьшения опухолевых очагов более чем на 50%. Прогрессирование заболевания (ПЗ) констатировали при увеличении очагов не менее чем на 25% либо при появлении новых очагов. Стабилизацию заболевания регистрировали при недостаточном уменьшении опухолевых очагов, чтобы соответствовать критериям частичной регрессии, и недостаточном их увеличении, чтобы соответствовать критериям прогрессирования. Для подтверждения ПР или ЧР опухолевых очагов изменения в их размерах подтверждали повторным измерением, проведенным с интервалом не менее 4 нед. Стабилизацию заболевания констатировали при сохранении размеров опухолевых очагов по крайней мере в течение минимального периода в 6 нед после начала терапии. Продолжительность регрессии измеряли со времени первой документированной даты ПР или ЧР и до первой даты, когда были объективно зарегистрированы ПЗ или рецидив. Время до прогрессирования рассчитывали как период от начала терапии и до того момента, когда выявлено прогрессирование. Для оценки продолжительности жизни больных наблюдение за ними, включая пациенток, выбывших из исследования в связи с ПЗ, и пациенток, у которых ПЗ развилось после завершения исследования, осуществляли каждые 3 мес как минимум в течение 2 лет. На протяжении всего периода лечения в рамках программы и как минимум спустя 1 мес после ее завершения осуществляли мониторинг безопасности терапии. Мониторинг безопасности лечения осуществляли на основании учета частоты и степени выраженности побочных эффектов, которые оценивали в соответствии с критериями токсичности шкалы ВОЗ. При каждом осмотре больного проводили активный опрос с целью выявления возможных побочных эффектов; измеряли массу тела и жизненно важные показатели (пульс, артериальное давление, частота дыхания, температура тела). Другими критериями безопасности лечения служили гематологические и биохимические показатели: в исследовании оценивали результаты клинического анализа крови с подсчетом числа тромбоцитов; биохимического анализа с определением содержания билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, азота мочевины, креатинина, электролитов: кальция, натрия, калия, хлора; при наличии показаний выполняли электрокардиографию. В случае выявления нежелательных эффектов оценивали их выраженность. Все клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей наблюдали до момента их разрешения либо возвращения к исходному уровню. Оценку эффективности и безопасности терапии проводили каждые 3 мес, а при необходимости – чаще. Всем больным назначали Фемару в дозе 2,5 мг/сут внутрь однократно ежедневно. Каждые 21–28 дней осуществляли введение Зометы в разовой дозе 4 мг внутривенно капельно в течение 15 мин. Согласно задачам исследования была определена минимальная длительность терапии Фемарой и Зометой – 12 мес. Основаниями для более раннего прекращения лечения служили: прогрессирование заболевания, развитие нежелательных побочных эффектов, требующих прекращения терапии, отказ пациентки от участия в исследовании либо несоблюдение условий исследования пациенткой. После завершения терапии по программе больные оставались под наблюдением, контрольные осмотры осуществляли каждые 3 мес на протяжении 24 мес. Исследование проведено в период с 03.03.2004 по 29.08.06 (период включения больных – 16 мес) в пяти центрах. В исследовании приняли участие 40 женщин в возрасте от 33 до 80 лет (средний возраст – 54 года). Диагноз РМЖ верифицирован морфологически во всех наблюдениях. К моменту включения в исследование у 33 (82,5%) женщин была естественная менопауза, у 7 (17,5%) женщин – искусственная как результат овариэктомии (4 наблюдения) или лечения гозерелином (3 наблюдения). Специальное лечение по поводу РМЖ ранее было проведено 37 женщинам, в 3 наблюдениях РМЖ с метастазами в кости был выявлен впервые. Радикальное хирургическое лечение с последующей лучевой терапией выполнено в 35 (87,5%) наблюдениях. Химиотерапию проводили в 37 (92,5%) наблюдениях, в том числе с адъювантной целью и/или при распространенном метастатическом процессе. Гормонотерапию тамоксифеном на предыдущем этапе лечения получали 25 (62,5%) женщин. У всех 40 больных, включенных в исследование, к моменту начала терапии Фемарой и Зометой были метастазы в кости, кроме того, у 3 (9,4%) женщин выявлен локальный рецидив в послеоперационном рубце. Висцеральных метастазов не выявлено. Болевой синдром, обусловленный метастатическим поражением костей, различной интенсивности зарегистрирован в 38 (95%) из 40 наблюдений: в 2 (5%) – IV степени, в 5 (12,5%) – III, в 25 (62,5%) – II, в 6 (15%) – I. У 2 (5%) больных болевого синдрома не было. Из 40 включенных в исследование больных оценка эффективности и безопасности лечения была возможна только в 32 наблюдениях. В 8 (20%) наблюдениях лечебный эффект не оценен в связи с утратой контакта с больными. По классификации Soloway распределение на момент включения в протокол оцениваемых 32 пациенток было следующим: Soloway 1 – 10 (31,25%), Soloway 2 – 10 (31,25%), Soloway 3 – 12 (37,5%). В оцениваемой группе больных средняя длительность терапии к моменту анализа результатов исследования составила 11,5 мес (6–12 мес). В 20 (62,5%) наблюдениях Фемару использовали в гормонотерапии первой линии после ранее проведенной химиотерапии, в том числе в 3 наблюдениях у больных, не получавших ранее специальной терапии. В 12 (37,5%) наблюдениях Фемару назначали в гормонотерапии второй линии при прогрессировании заболевания после ранее проведенной химиотерапии и/или гормонотерапии тамоксифеном. Из 32 больных, подлежащих оценке, ПР метастазов в кости не зарегистрирована, ЧР достигнута в 8 (25%) наблюдениях, стабилизация заболевания – в 11(34%). Таким образом, частота объективного ответа (ПР+ЧР) составила 25%. Клинически значимый лечебный эффект с учетом стабилизации заболевания более 6 мес достигнут в 19 (59%) наблюдениях. ПЗ зарегистрировано у 13 (41%) больных. Медиана времени до прогрессирования составила 7 (3–12+) мес. Причинами прекращения терапии у больных послужили: прогрессирование костных метастазов и появление ранее не определявшихся висцеральных очагов в 7 (21,9%) случаях (6 – в печени и 1 – в легких); ПЗ (появление новых висцеральных очагов – печень/легкие/головной мозг) при сохраняющейся стабилизации костных метастазов в 6 (18,8%) наблюдениях. К моменту анализа результатов исследования терапию Фемарой и Зометой продолжали 19 (59, 3%) пациенток. Определение плотности костной ткани с использованием метода денситометрии костей (L4, бедро) до включения в исследование выполнено у 26 больных. Остеопороз и/или остеопения (Т-score ≤ 2,5) выявлены в 22 (84,6%) из 26 наблюдений, в 4 (12,4%) – показатели денситометрии костей соответствовали нормальным возрастным значениям. Осложнения со стороны костной системы в оцениваемой группе больных зарегистрированы только в 3 (9,4%) наблюдениях: перелом ребра (1), перелом и компрессия тел Th4, L1, L3 (1), деструкция тела L4 с компрессией (1). Следует отметить, что у всех больных с костными осложнениями при денситометрии костей перед включением больных в исследование были выявлены остеопения/остеопороз. Кроме того, при отсутствии объективных данных о ПЗ в костях в 3 наблюдениях в связи с нарастанием болевого синдрома потребовалось проведение лучевой терапии на отдельные метастатические очаги. В группе больных, подлежащих оценке, до начала терапии 20 (62,5%) из 32 женщин имели выраженный болевой синдром (II и выше по шкале ВОЗ). В процессе терапии уменьшение степени выраженности или купирование болевого синдрома достигнуто у 95% больных (19 из 20 наблюдений), что позволило больным отказаться от постоянного приема, в том числе наркотических, анальгетиков. Поскольку в процессе лечения в значительном числе наблюдений достигнуто уменьшение или купирование болевого синдрома, у 44% больных улучшилась физическая активность: общий статус в 69% наблюдений оценен как 0–1, в сравнении с 25% больных до начала терапии. Снижение активности, обусловленное ПЗ, отмечено лишь у 6% больных. Больные хорошо переносили лечение. Ни в одном наблюдении терапия не была прекращена из-за развития побочных эффектов. Более того, как при активном опросе пациенток, так и при биохимическом мониторинге ни в одном наблюдении не выявлено побочных эффектов. Поскольку цель терапии при РМЖ с метастазами в кости – увеличение продолжительности и сохранение качества жизни больных, кроме показателей эффективности терапии существенное значение имеет ее безопасность и переносимость больными, а также предпочтения больных [1]. Выбор метода лечения у этой категории больных определяется многими факторами, включая возраст и менопаузальный статус пациентки; морфологические и клинические характеристики опухоли, такие как гормональный и НЕR-статус; ранее проведенное лечение и его эффективность. Большинство исследователей и врачей у больных РМЖ в менопаузе предпочитают использование гормонотерапии, поскольку гормонотерапия, не уступая химиотерапии в эффективности, обладает значительно меньшим числом побочных эффектов, лучше переносится пациентками и не снижает качество жизни. С учетом перечисленного гормонотерапия является предпочтительным методом лечения больных РМЖ с метастазами в кости в менопаузе [2]. Для прекращения периферической конверсии андрогенов в эстрогены у женщин в менопаузе используют ингибиторы ароматазы. Первое и второе поколение ингибиторов ароматазы (аминоглютетиамид и форместан) эффективны у больных РМЖ с ПЗ после терапии тамоксифеном, однако больные плохо переносят лечение [3–5]. Третье поколение нестероидных ингибиторов ароматазы, представителем которого является Фемара, более эффективно снижает уровень эстрадиола, обладает высокой эффективностью и, что особенно важно, хорошей переносимостью по сравнению со своими предшественниками [6]. В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании III фазы, посвященном сравнению Фемары (2,5 мг/сут) и тамоксифена (20 мг/сут) в гормонотерапии первой линии, с включением 907 женщин с распространенным РМЖ в менопаузе, показано, что медиана времени до прогрессирования статистически достоверно больше в группе больных, получавщих Фемару, чем при терапии тамоксифеном (41 и 26 нед соответственно). Фемара также превосходила тамоксифен по показателю времени до неудач терапии (40 нед и 25 нед соответственно; p=0,0001). [7]. Частота общих ответов в группе Фемары (30%) также была выше в сравнении с группой, получавшей тамоксифен (20%), при p=0,0006. Эти данные подтверждены в ходе дальнейшего наблюдения за больными при оценке медианы выживаемости (34 мес для Фемары и 30 мес для тамоксифена) [8]. Причем больные, которые первоначально получали Фемару, а затем тамоксифен, имели большую длительность терапии по сравнению с теми, кто первоначально получал тамоксифен (медиана 16 и 9 мес соответственно). Кроме того, Фемара обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с тамоксифеном. Поэтому в настоящее время Фемара – предпочтительный стандарт терапии РМЖ с метастазами в кости. Данные по оценке эффективности и безопасности Фемары при лечении ранних форм РМЖ также подтверждают преимущества использования препарата в сравнении с тамоксифеном [9–18]. Данные, полученные в настоящем исследовании: частота объективного ответа – 25%, медиана времени до прогрессирования – 7 (3–12+) мес, не противоречат полученным ранее в рандомизированных исследованиях (частота общих ответов – 30, медиана времени до прогрессирования – 41 нед). Уместно подчеркнуть, что к моменту анализа результатов настоящего исследования лечение Фемарой и Зометой продолжали 19 (59, 3%) пациенток. Осложнения со стороны костной системы в настоящем исследовании зарегистрированы в 9,4% наблюдений, причем только у больных с остеопенией/остеопорозом, выявленными при денситометрии еще до включения пациентов в исследование. Использование ингибиторов ароматазы, в частности Фемары, в гормонотерапии первой линии у больных РМЖ в менопаузе рекомендовано National Cancer Institute (NCI), European Society for Mastology (EUSOMA) и the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [19–21].Комбинация Фемары и Зометы – эффективный и безопасный режим терапии больных РМЖ с метастазами в кости в менопаузе. Использование этого режима позволяет получить объективные ответы в 25% наблюдений, уменьшить частоту развития осложнений, обусловленных метастатическим поражением костей, включая болевой синдром, патологические переломы, снизить потребность в анальгетиках, лучевой терапии и необходимость хирургических вмешательств на костях.

About the authors

M M Konstantinova

L K Ovchinnikova

N N Lomakin

M G Galleev

E Sh Neretina

G Z Mukhamedshina

F Kh Mukhametgaleeva

References

Supplementary files