Fulvestrant v sovremennoy terapii rasprostranennogo raka molochnoy zhelezy: farmakoekonomicheskoe obosnovanie

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) составляет 10% мировой онкологической заболеваемости, и нет такой популяции, в которой бы риск развития данной формы рака был действительно минимальным. Ссылаясь на прогноз Всемирной организации здравоохранения, увеличение роста народонаселения и старение человеческой популяции может стать причиной роста онкологической заболеваемости к 2020 г. до 15 млн случаев. Финансовые затраты, связанные с ростом заболеваемости, постоянно увеличиваются. Рост затрат связывают с увеличением числа заболевших, стоимости лечения за счет новых, более высокотехнологичных методов диагностики и лечения больных. Одним из критериев оценки состояния больного в процессе или результате лечения является оценка качества жизни, так как часто это является единственной целью лечения тяжелых больных. В последние годы финансовые затраты, связанные с лечением больных РМЖ, стали предметом нового направления в онкологии – фармакоэкономического анализа стратегии лечения РМЖ. Одним из старейших системных подходов к лечению РМЖ является метод эндокринной терапии. В современной онкологии фулвестрант (Фазлодекс®, "АстраЗенека") – представитель нового класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани, является новой эффективной линией эндокринной терапии. Фулвестрант был разрешен FDA США для использования в качестве 2-й линии эндокринотерапии гормоноположительного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузальном периоде. В ЕС препарат был введен в практику в 2004 г. В России фулвестрант зарегистрирован в 2005 г. В 2006 г. фулвестрант включен в стандарты МЗ и СР РФ медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы. Как показывают некоторые фармакоэкономические расчеты, использование фулвестранта как дополнения эндокринной терапии при лечении HR-положительного (HR+) распространенного РМЖ является экономически обоснованной лечебной стратегией. Ежегодно во всем мире регистрируется более 1 млн случаев РМЖ, и в большинстве стран мира сохраняется тенденция роста заболеваемости. В структуре онкозаболеваемости женщин России в 2004 г. РМЖ составил 19,8%, а в структуре смертности населения России – 17,4%. У 50% больных РМЖ возникают отдаленные метастазы. Медиана выживаемости больных метастатическим РМЖ составляет 24–36 мес, при этом около 15% больных живут более 5 лет [1, 2]. Расходы национальных систем здравоохранения, связанные с ведением онкологических больных, постоянно увеличиваются. Рост затрат, как уже отмечалось, связан с увеличением заболеваемости, стоимости лечения за счет внедрения его новых методов и в некоторой степени с увеличением продолжительности жизни онкологических пациентов. Эксперты подсчитали, что экономическое бремя онкологических заболеваний во всем мире в 2001 г. составило порядка 300–400 млрд дол. США, из них только 100–140 млрд является прямыми затратами на лечение онкологических больных [3]. Согласно результатам анализа Национального института здоровья общая стоимость лечения рака в США в 2002 г. составила 171,6 млрд дол. США, из которых прямые затраты – 60,9 млрд [4–6]. По оценкам экспертов, на ведение РМЖ приходится от 20 до 30% от этих ресурсов. Таким образом, расчетные показатели для онкологии составили приблизительно 4% из 1,4 триллиона дол. национального бюджета здравоохранения США, и приблизительно 1% из этих 4% приходился только на затраты, связанные с ведением РМЖ [4–9]. В связи с этим фармакоэкономическая оценка в онкологии приобретает особенное значение, поскольку лекарственная терапия в этой области является одной из наиболее дорогостоящих в медицине. Кроме того, возникает необходимость выявить преимущества той или иной стратегии у пациентов с хроническим и/или фатальным заболеванием. Понимание роли критерия стоимость/эффективность при разных последовательных режимах терапии является важным моментом для оптимизации лечения РМЖ [10, 11]. Методы эндокринной терапии являются старейшими из известных системных видов лечения РМЖ и уходят корнями в более чем вековую историю [10, 12, 13]. Известно, что приблизительно 1/3 РМЖ является эстрогензависимой и регрессирует после эстрогеновой депривации [11]. Если это так, то гормональные вмешательства являются основой лечения РМЖ. Такая тактика терапии, первоначально изученная при метастатических формах РМЖ, в настоящее время играет существенную роль в лечении всех стадий РМЖ, включая адъювантную, неоадъювантную терапии и химиопрофилактику. Надежда на успех при использовании гормонального лечения основана на достаточно благоприятном профиле токсичности и хорошо изученных и доказанных результатах эффективности лечения и снижении смертности. В современной онкологии фулвестрант является препаратом новой эффективной линии эндокринной терапии, это первый представитель класса стероидных антиэстрогенов, ингибирующих пролиферативные эффекты эстрогенов на чувствительные ткани [14, 15]. В апреле 2002 г. фулвестрант был разрешен FDA США для использования в качестве 2-й линии эндокринотерапии гормоноположительного метастатического РМЖ у женщин в постменопаузальном периоде. В ЕС препарат был введен в практику 12 марта 2004 г. В России фулвестрант (Фазлодекс®, "АстраЗенека") был зарегистрирован 28 октября 2005 г., а в 2006 г. включен в стандарты медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы МЗ и СР РФ [16]. Помимо благоприятного профиля токсичности препарата, особенно следует подчеркнуть такие его преимущества, как высокое качество жизни (КЖ) и увеличение выживаемости при сохранении КЖ. Эти показатели приобретают первостепенное значение при лечении метастатического РМЖ и у инкурабельных больных. M.Perey и соавт. проводили опрос среди 260 пациенток, получавших гормонотерапию. Каждая 3-я (36%) пациентка предпочла бы режим в виде однократного ежемесячного введения препарата (фулвестрант в виде внутримышечной инъекции 1 раз в 1 мес в дозе 250 мг) ежедневному приему таблетированных препаратов. Пациентки отметили, что, помимо удобства (84%), ежемесячные инъекции фулвестранта позволяют избавиться от страха пропустить прием таблетки (38%), а также получить эмоциональную поддержку со стороны медицинского персонала (54%) [17]. КЖ – это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии [18]. Под КЖ понимают физическое, психологическое, социальное, духовное благополучие больного [18, 19]. В современной зарубежной медицине широкое распространение получил термин "качество жизни, связанное со здоровьем" (КЖЗ). Согласно определению ВОЗ "здоровье – это состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней или физических дефектов" [20]. В этой связи КЖЗ является одним из ключевых понятий в современной медицине, позволяющих дать глубокий многоплановый анализ физиологических, психологических, эмоциональных и социальных проблем больного человека. Для понятия КЖЗ принципиальными и основополагающими являются следующие три признака: многомерность, изменяемость во времени, участие больного в оценке собственного состояния [18, 19]. Оценка пациентом собственного состояния представляется в настоящее время особенно ценным показателем клинической эффективности лечения. В соответствии с новой парадигмой клинической медицины КЖ пациента является главной или дополнительной целью лечения: – КЖ является главной целью лечения пациентов при заболеваниях, не ограничивающих продолжительность жизни; – КЖ является дополнительной целью лечения пациентов при заболеваниях, ограничивающих продолжительность жизни (главной целью в этой группе является увеличение продолжительности жизни); – КЖ является единственной целью лечения пациентов в инкурабельной стадии заболевания [18, 19]. Годы сохраненной качественной жизни (QALY) – величина, количественно обобщающая КЖ и продолжительность жизни, получаемая умножением длительности рассматриваемого интервала времени, выраженного в годах, на стандартизированный коэффициент, принимающий значение от 0,0 до 1,0 и отражающий связанное со здоровьем КЖ пациента на протяжении этого времени. Состоянию смерти соответствует значение коэффициента, равное 0, полному здоровью – 1,0 [19]. Оценка эффективности вмешательства на основе QALY дает обобщенное значение и может применяться при сравнении любых терапевтических вмешательств, для лечения различных заболеваний в любой целевой популяции. Тем не менее, чтобы это сравнение было обоснованным, необходимо использовать унифицированную методологию для расчета QALY. Сотрудникам Гарвардского университетского центра анализа рисков (США) удалось продемонстрировать влияние разных 587 медицинских и немедицинских вмешательств на сохранение качественной жизни пациентов. Из доступных экономических исследований авторы собрали информацию о соотношении затрат и эффективности жизнеспасающих вмешательств в США. Жизнеспасающие вмешательства были определены как любая поведенческая и/или технологическая стратегия, которая уменьшает вероятность преждевременной смерти среди определенных целевых групп населения. Полученные коэффициенты затраты/эффективность явились отражением сетевых затрат ресурса вмешательства на 1 год сохраненной качественной жизни. Для того чтобы улучшить возможности сравнения коэффициентов затраты/эффективность, полученных разными методами, авторы установили фиксированные значения "стоимости сохраненного года качественной жизни" (затраты/QALY – quality adjusted life year). Затем все 587 идентифицированных вмешательств ранжировали, начиная с тех, которые экономят большее количество ресурсов, до стоящих более 10 млрд дол. США за 1 год сохраненной качественной жизни. В целом медиана стоимости вмешательства составила 42 000 дол. США за 1 год сохраненной качественной жизни [9]. Совокупность подобных работ помогла определить пороговые значения целесообразности использования вмешательства с точки зрения соотношения стоимость/эффективность. Было предложено пороговое значение 50 000–100 000 дол. США за 1 год сохраненной качественной жизни. Подход на основе QALY может быть использован как при проведении проспективного исследования, так и при моделировании курса терапии по данным об обычном течении заболевания. В последнем случае необходимо иметь полную информацию о длительности исследуемого процесса и состояниях, его характеризующих. Каждому состоянию приписываются определенные значения стандартизированных коэффициентов. Далее вычисляются QALY для каждого пациента или исследуемой популяции в целом [21]. Для эндокринной терапии РМЖ (1-я линия) имеется множество препаратов. Лечение, как правило, начинается с назначения ингибиторов ароматазы или тамоксифена. Фулвестрант может быть использован во 2-й линии терапии, а также в 3-й и 4-й линии лечения. Эффективность его при эстрогенположительных (ER+) опухолях составляет 70%. Самая перспективная возможность использования фулвестранта – при резистентности к тамоксифену в качестве 2-й линии гормональной терапии у больных с ER+-опухолями [18]. Основными задачами лечения диссеминированных форм РМЖ являются продление жизни и максимально длительное поддержание ее качества. С появлением фулвестранта более рациональные подходы к лечению позволили достичь значительных успехов в достижении этих целей. Имеются исследования, подтверждающие фармакоэкономические преимущества фулвестранта при распространенном РМЖ. В 2006 г. на симпозиуме по РМЖ в Сан Антонио (San Antonio Breast Cancer Symposium – SABCS) было продемонстрировано, что фулвестрант в рекомендованных дозах (250 мг/мес) при использовании в качестве 2-й и 3-й линии терапии при сравнении последовательного лечения без применения фулвестранта представляет удачное дополнение к общей лечебной стратегии с позиции затраты/эффективность при распространенном РМЖ [22]. Была разработана Марковская модель, которая охватывала полное лечение пациентов с распространенным РМЖ в течение 10 лет. Модель рассматривает 4 варианта ведения больных с использованием фулвестранта, каждый из которых сравнивается с гипотетической группой больных, получающих последовательную эндокриную терапию без фулвестранта (см. рисунок). Марковский цикл продолжается 28 дней и максимально составляет 80 мес. Клиническая эффективность была оценена по результатам материалов исследований, опубликованных за 1998–2003 гг. Источником информации о затратах явились официальные данные о стоимости медицинских услуг и используемых ресурсов Национальной системы здравоохранения Великобритании. Использование модели позволило оценить общие затраты и эффективность, измеренную в виде QALY и лет добавленной жизни (life-year gained – LYG). Затраты и полученные результаты были дисконтированы на 3,5%. Результаты проверены с использованием вероятностного анализа чувствительности. Результаты модельного исследования продемонстрировали, что в группе из 1000 больных женщин с HR+ -распространенным РМЖ последовательное лечение с фулвестрантом в качестве 2-й линии терапии приведет к общему приросту на 53,5 года качественной жизни (QALY) за дополнительную общую стоимость лечения 743 тыс. английских фунтов по сравнению со схемой терапии без фулвестранта. Оцененный коэффициент дополнительных затрат за единицу дополнительной эффективности (incremental cost – effectiveness ratio – ICER) при использовании фулвестранта в качестве 2-й линии терапии составил 13,9 тыс. английских фунтов за 1 год продленной качественной жизни QALY, и 11,5 тыс. английских фунтов за 1 год продленной жизни (LYG) для 1 пациентки [22]. Результаты ранее проведенного голландского фармакоэкономического анализа также продемонстрировали, что применение фулвестранта является экономически оправданным в терапии распространенного РМЖ по сравнению с терапией, включавшей мегестрол. Коэффициент ICER составил 11 782 евро за QALY по сравнению с мегестролом [23]. Учитывая рекомендации комиссии по макроэкономике ВОЗ, затраты на медицинское вмешательство являются приемлемыми, если значение ICER не превышает величину ВВП, рассчитанную на душу населения, более чем в 3 раза. Пороговым значением приемлемости внедрения нового метода лечения в Великобритании считают стоимость 1 года QALY 20 тыс. английских фунтов [24]. Для большинства стран Европы и США этот порог не должен превышать 50 тыс. дол. США. По прогнозам доходы на душу населения в РФ в 2008 г. увеличатся до 10 200 дол. США, следовательно, значение ICER для РФ не должно превышать 10 200×3=30 600 дол. США. Такое вмешательство следовало бы признать эффективным с точки зрения затрат, а его внедрение и финансирование оправданными [24, 25]. Таким образом, использование фулвестранта как дополнения к эндокринной терапии при лечении HR+-распространенного РМЖ является экономически оправданной лечебной стратегией. Путем введения дополнительного эндокринного агента в последовательную терапию врачи могут отсрочить или снизить необходимость токсичной и дорогостоящей химиотерапии для пациентов с распространенным РМЖ [16]. В России фулвестрант с 2006 г. включен в стандарты МЗ и СР РФ медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием молочной железы [16]. На основании результатов фармакоэкономических исследований можно сделать вывод о том, что существующие стандарты медицинской помощи онкологическим больным в РФ получают дополнительные подтверждения адекватности включения фулвестранта в схемы лечения РМЖ. Возможно, фармакоэкономический анализ применения фулвестранта в условиях российской клинической практики – это вопрос ближайшего будущего. Учитывая результаты крупных клинических исследований, а также имеющийся клинический опыт, можно утверждать, что фулвестрант – ценный вариант лечения распространенного РМЖ у женщин в постменопаузе, в том числе и у пациенток с гематогенными метастазами. Основным фактом, обосновывающим применение фулвестранта в современной онкологической практике, является большая программа текущих клинических исследований фулвестранта, что позволит наиболее полно и точно оценить его роль в лечении распространенного РМЖ в постменопаузальном периоде.

About the authors

V P Komarova

L E Komarova

I V Poddubnaya

References

Supplementary files