Tayverb/Tyverb (lapatinib) – pervyy dvoynoy anti-ErbB1(EGFR)i anti-ErbB2(HER2)-ingibitor v lechenii mestno-rasprostranennogo i metastaticheskogo raka molochnoy zhelezy zaregistrirovan v Rossiyskoy Federatsii

Abstract

Full Text

Введение Как известно, представители семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) играют ключевую роль в прогрессии ряда злокачественных опухолей эпителиальной природы. Данное семейство включает 4 типа рецепторов (EGFR, ErbB2, ErbB3 и ErbB4), экспрессирующихся на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток и отвечающих за трансмембранную передачу сигналов. Для злокачественных клеток, зависимых от данного пути стимуляции опухолевого роста, характерны качественные (мутации) или количественные (гиперэкспрессия, амплификация) изменения рецепторов и/или кодирующих их генов. Все рецепторы EGF имеют общую структурную организацию: внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, отвечающий за связь с лигандом и взаимодействие с другими рецепторами данного семейства; трансмембранный домен, отвечающий за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточный тирозинкиназный домен, запускающий каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора. EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для "запуска" тирозинкиназной эффекторной части. Молекула ErbB2 (HER2) собственного лиганда не имеет, и его функцией является "партнерство" при гетеродимеризации с другими рецепторами семейства. При этом считается, что ErbB2 (HER2)-молекула является «предпочтительным» партнером для других молекул данного семейства, поскольку именно ErbB2-содержащий димер обеспечивает передачу наиболее мощного сигнала внутрь клетки. Димеризация рецепторов приводит к фосфориляции внутриклеточной тирозинкиназной части, которая в свою очередь активирует сигнальные пути, приводящие к важным для опухолевой прогрессии событиям: стимуляции клеточного роста, пролиферации, миграции и торможению апоптоза. Тайверб (лапатиниб, компания GlaxoSmithKline). Известно, что несмотря на эффективность анти-ErbB2-терапии, продемонстрированную во многих клинических исслеованиях трастузумаба при раке молочной железы (РМЖ), резистентность к нему нередко либо присутствует изначально, либо развивается в ходе терапии. Как следствие появляется необходимость искать альтернативные пути блокирования ErbB2 (HER2)-опосредованного сигнального пути. Лапатиниб, зарегистрированный в России (февраль 2008 г.), Австралии и Швейцарии под названием Тайверб (Tyverb), а в США и некоторых других странах под названием Tykerb, представляет собой пероральный низкомолекулярный препарат, ингибирующий и ErbB2(HER2)- и ErbB1(EGFR)- молекулы. Таким образом, это первый пероральный двойной ингибитор рецепторов данного семейства. Клиническая активность лапатиниба в комбинации с капецитабином у больных с ErbB2(HER2)-позитивным РМЖ при прогрессии на фоне трастузумаба была продемонстрирована в исследованиях I–II фазы. Профиль побочных эффектов комбинации оказался сравнимым с таковым при применении каждого из препаратов в монотерапии. В результате исследования были выявлены рекомендуемые дозы для комбинированной схемы: лапатиниб 1250 мг ежедневно и капецитабин 2000 мг/м2 с 1 по 14-й дни каждые 3 нед (Schwartz и соавт., 2004). Клиническое исследование EGF100151 На основании результатов, полученных в исследованиях I–II фазы, с 2004 по 2006 г. было проведено крупномасштабное международное клиническое исследование III фазы – EGF100151 – с участием нескольких российских центров, в том числе Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина и Научно-исследовательского института онкологии им. Н.Н. Петрова (Geyer и соавт., 2006). В исследование были включены пациентки с ErbB2(HER2)-позитивным местно-распространенным (опухоль T4, IIIB или IIIC стадии) или метастатическим РМЖ, причем у всех пациенток наблюдалась прогрессия после или на фоне лечения, включавшего антрациклины + таксаны и трастузумаб. В рамках исследования больные согласно рандомизации получали либо лапатиниб 1250 мг ежедневно, длительно, без перерывов, до прогрессирования или неприемлемой токсичности + капецитабин 2000 мг/м2 в 1–14-дни, каждые 21 день, либо только капецитабин 2500 мг/м2 (по той же схеме). Первичной целью исследования была оценка времени до прогрессирования, определяемого как промежуток времени от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти от РМЖ. Вторичными целями были: оценка выживаемости без прогрессирования, определяемой как время от рандомизации до прогрессирования или смерти от любой причины, общая выживаемость, общий объективный ответ, клиническая эффективность, определяемая как полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания на протяжении по меньшей мере 6 мес. Набор пациентов был начат в марте 2004 г., и уже на момент промежуточного анализа – к концу 2005 г. – сокращение риска прогрессирования благодаря добавлению лапатиниба к капецитабину достигло 51% (р<0,001). Время до прогрессирования составило 8,4 мес в комбинированной группе и 4,4 мес – в группе монотерапии (р=0,00013). В связи со столь убедительными данными о превосходстве лапатинибсодержащей терапии над монотерапией. Независимым наблюдательным комитетом было рекомендовано прекратить дальнейший набор в исследование и перевести всех пациенток, получавших капецитабин, заручившись их согласием и с согласием их лечащих врачей, на терапию лапатинибом в комбинации с капецитабином. Общий объективный ответ наблюдался у 22% больных, получавших комбинированную терапию, и у 14% больных контрольной группы (р=0,09). Из-за нежелательных эффектов лечение было прекращено у 22 больных (13%), получавших комбинированную терапию, и у 18 женщин (12%) – монотерапию капецитабином. Большинство побочных эффектов расценивалось как 1-, 2- или 3-й степени. Диарея 4-й степени наблюдалась у двух больных (1%) комбинированной группы. Бессимптомные кардиальные события наблюдались у 4 больных комбинированной группы и у 1 – контрольной группы. Различий между группами в снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ / LVEF) не отмечалось. Таким образом, анализ исследования EGF100151 показал, что добавление лапатиниба к капецитабину у больных с распространенным ErbB2 (HER2) позитивным РМЖ, прогрессирующим после антрациклин-, таксан- и трастузумаб-содержащей терапии, приводит к статистически достоверному и клинически значимому увеличению времени до прогрессирования заболевания, при этом без увеличения риска серьезных нежелательных явлений, по сравнению с монотерапией капецитабином. Также в данном исследовании было показано, что в группе лапатиниба и капецитабина наблюдалась значительно меньшая по сравнению с группой монотерапии, частота метастазов в головной мозг: 4 (2%) против 13 (6%) (р<0,05). Этот результат существенно повышает терапевтическую ценность лапатиниба, поскольку развитие ЦНС-метастазов является серьезной клинической проблемой у 1/3 женщин с метастатическим РМЖ, получавших или получающих трастузумаб. Таким образом, согласно результатам клинических исследований Тайверб (лапатиниб) – ингибитор тирозинкиназы, блокирующий ErbB2 (HER2)- и EGFR – оказался клинически активным даже при трастузумаб-резистентном или рефрактерном ErbB2 (HER2)-позитивном РМЖ, т. е. у «сильно предлеченных» пациенток. С учетом полученных данных в настоящее время проведено и проводится сразу несколько исследований лапатиниба при «раннем» РМЖ, в том числе в адъювантных и неоадъювантных режимах. За более подробной информацией о препарате Тайверб (лапатиниб) обращайтесь в представительство компании GlaxoSmithKline в России: тел. +7 495 777 89 00, факс +7 495 777 89 04