Novye vozmozhnosti targetnoy terapii neyropaticheskoy boli v onkologii

Abstract

Full Text

В последние годы в отечественных и зарубежных медицинских изданиях большое внимание уделяется терапии боли у онкологических пациентов. Тем не менее эта проблема продолжает оставаться достаточно сложной для решения в силу разных причин. Данные последнего эпидемиологического исследования по онкологической боли, проведенного в Европе, а также отечественные публикации на эту тему убедительно доказывают, что у пациентов со злокачественными новообразованиями боль возникает в подавляющем большинстве случаев [1–6]. При проведении противоопухолевой терапии это может быть осложнением хирургического лечения, химиотерапии, лучевой терапии и других методов. Эти болевые синдромы, как правило, обратимы. В случаях регрессии опухоли после успешной противоопухолевой терапии или после оперативного лечения боль уменьшается или полностью исчезает. При генерализации опухолевого процесса ситуация значительно ухудшается, и именно боль становится основной причиной нарушения качества жизни у 70–100% онкологических больных [4, 7]. Принципы современной альгологии основаны на необходимости дифференцировать подход к терапии боли с самых ранних этапов, не дожидаясь момента, когда она становится нестерпимой. Как правило, в случаях позднего обращения за противоболевой терапией у пациентов уже сформирован порочный круг восприятия боли, так называемый хронический болевой синдром (ХБС), который приводит к дезадаптации, к ненормальному восприятию как болевых, так и неболевых импульсов и сопровождается нарушениями функции центральной нервной системы (ЦНС) в организме больного [8]. Целью дифференцированной терапии онкологической боли является прежде всего улучшение качества жизни онкологических больных за счет повышения эффективности анальгетиков и снижения возможных побочных эффектов (ПЭ) обезболивающей терапии. Согласно общепринятой патофизиологической классификации боль подразделяют на ноцицептивную, нейропатическую и психогенную. Ноцицептивная боль возникает при раздражении периферических болевых рецепторов (ноцицепторов), расположенных в разных органах и тканях организма. Этот вид боли возникает при сдавлении здоровых тканей опухолью или при ишемии вследствие нарушения кровотока, при перерастяжении капсулы паренхиматозных органов (метастатическое поражение печени) или стенок полых органов (кишечная непроходимость). Этот вид боли сопровождает воспаление и травму. Особенностью формирования онкологической боли является способность болевых рецепторов возбуждаться не только при взаимодействии с воспалительными альгогенами, но и при специфическом воздействии опухолевых факторов (продукты метаболизма опухолевых клеток, медиаторы повреждения или воспаления тканей), что способствует увеличению потока болевых импульсов у онкологических пациентов [8–10]. Нейропатическая боль (НБ) – это особый вид ощущений, вызванный органическими или функциональными нарушениями той части нервной системы, которая отвечает за проведение потока болевых импульсов от рецепторного звена до коры головного мозга и за его нисходящий контроль. Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет нейропатическую боль как боль, вызванную первичным поражением или дисфункцией нервной системы из-за нарушений на периферическом или центральном уровне [8, 11, 12]. В онкологической практике НБ встречается достаточно часто; по данным разных авторов, она регистрируется у 15–40% пациентов [5, 13, 14]. При этом НБ у онкологических пациентов может иметь одновременно многие причины, но основными факторами возникновения НБ в онкологии являются: 1) осложнения опухолевого процесса (патологические переломы, изъязвления, лимфостаз); 2) осложнения противоопухолевого лечения (возникают у 15–40% больных на разных этапах противоопухолевой терапии, как на хирургическом этапе, так и при проведении лекарственной и лучевой терапии); 3) опухолевые повреждения нервной системы; 4) системные метаболические нарушения (неопластическиe и паранеопластическиe) [15]. Наиболее частой причиной НБ в онкологии являются повреждения, вызывающие компрессию нервных структур (79%), дифференционное повреждение нервов (16%), симпатически усиленная боль (5%) [25]. Существует очень много анальгетических средств и разработаны детальные схемы, которые позволяют с достаточной эффективностью купировать ноцицептивный болевой синдром, в то время как лечение НБ представляет собой более сложную задачу вследствие того, что в этом случае большинство анальгетиков недостаточно эффективно [7, 13]. По статистическим данным, более 50% пациентов, имеющих НБ, продолжают испытывать ее на фоне назначенного лечения опиоидами, что свидетельствует о низкой эффективности традиционных обезболивающих препаратов [1, 3, 4, 11, 17]. Исследования последних лет неопровержимо свидетельствуют, что именно дифференцированный поход к терапии боли дает наилучшие результаты. Классической моделью для изучения НБ являются постгерпетическая невралгия и диабетическая полинейропатия. В ходе исследований установлена наибольшая эффективность лекарственной терапии НБ. В Европейских рекомендациях по лечению НБ от 2006 г. препаратами первой линии названы антиконвульсанты, антидепрессанты и местные анестетики (табл. 1). В этом аспекте НБ онкологического генеза стала изучаться достаточно недавно. Учитывая неутешительный прогноз заболевания у большинства онкологических больных, при терапии НБ, как правило, раньше назначали высокие и сверхвысокие дозы сильнодействующих опиоидных анальгетиков. При этом часто возникали побочные эффекты опиоидов, которые приходилось нивелировать назначением еще большего числа лекарственных средств (противорвотные, слабительные, глюкокортикоиды и др.), что явно не улучшало качество жизни пациентов. Онкологическая боль не может быть моделью для изучения "классических" проявлений НБ по нескольким причинам. Вопервых, онкологическая НБ гетерогенна и часто сочетается с обычной соматической болью. Во-вторых, весьма сложно отследить положительные стороны терапии, когда заболевание стремительно прогрессирует и каждая новая неделя сопровождается все более тяжелыми расстройствами со стороны органов и систем, опухолевым распадом, интоксикацией и др., когда схема обезболивающей терапии корректируется "вдогонку" каскаду деструктивных осложнений в терминальном периоде опухолевого процесса. В-третьих, побочные эффекты "антинейропатических" препаратов старого поколения (сонливость, головокружение, атаксия, гепато- и кардиотоксичность, лейкоцитопения и др.) настолько опасны для ослабленных онкологических пациентов, что их назначение в эффективной для терапии НБ дозе недопустимо. Результаты ретроспективного анализа, проведенного M.Kloke и соавт. (Kliniken Essen-Mitte, Германия), подтверждают ограниченную эффективность опиоидов в лечении НБ. Одновременно авторы утверждают, что высокая частота ПЭ при применении опиоидов в сочетании с трициклическими антидепрессантами и традиционными антиконвульсантами заставляет прерывать начатую терапию у 18–37% больных [18]. Таким образом, становится понятным, почему раньше исследования по терапии онкологической НБ были немногочисленны и только в последние 10 лет с появлением антиконвульсантов нового поколения габапентина и прегабалина интерес к этой проблеме значительно возрос. Эффективность габапентина (нейронтина) в терапии онкологической боли подтверждена многочисленными публикациями зарубежных и отечественных авторов и не вызывает сомнений [8, 12, 17, 19–21]. Габапентин достоверно повышает эффективность терапии онкологической НБ опиоидными анальгетиками, значительно более эффективен и менее токсичен. Полученные нами результаты эффективности и переносимости габапентина у онкологических пациентов сопоставимы с данными проведенных за рубежом рандомизированных плацебоконтролируемых исследований [17]. С появлением прегабалина (Лирика), препарата с аналогичной, но улучшенной формулой, более эффективного и с меньшими ПЭ, открылись возможности решения этих проблем. Прегабалин (Лирика) имеет высокую аффинность к альфа-2дельта-протеину в ЦНС, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли, таких как глутамат, норадреналин, субстанция Р, что селективно подавляет возбудимость нейрональных сетей, причем только при патологических состояниях [8, 16]. Однако нельзя забывать, что при онкологических заболеваниях также очень важным показателем является безопасность препарата. Противоопухолевое лечение достаточно агрессивно, в том числе и по отношению к здоровым тканям организма. Побочные эффекты, метаболические расстройства, возникающие в результате раковой интоксикации и противоопухолевой терапии, – все это снижает возможность выбора препаратов. Основными особенностями прегабалина (Лирика) являются его полная безопасность, эффективность стартовой дозы, быстрое начало действия и четко установленная зависимость эффекта от принимаемой дозы, отсутствие фармакокинетических межлекарственных взаимодействий. Следует отметить, что прегабалин (Лирика) обеспечивает быстрое (в течение 1-й недели) и стойкое облегчение боли, а также способствует значительному уменьшению нарушений сна. Для онкологических пациентов, имеющих, как правило, большую фармакологическую нагрузку, важно, что этот препарат принимают всего только 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Зарегистрированы следующие дозировки: капсулы 75, 150 и 300 мг. При лечении периферической нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7дневный интервал. Диапазон суточных доз Лирики – 150–600 мг/сут в 2 приема. При необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение 1 нед. Прегабалин (Лирика), как и его предшественник габапентин, не подвергается метаболизму в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами и является препаратом предпочтения в терапии боли у онкологических больных. Эффективность и хорошая переносимость прегабалина подтверждены результатами многочисленных исследований в неврологической клинической практике. В 12-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 338 пациентов с хронической постгерпетической невралгией и болевой диабетической периферической невропатией, было показано, что при первом контрольном визите средний показатель по шкале боли снизился в обеих группах больных, принимавших прегабалин, по сравнению с плацебо. Значительное снижение среднего показателя по шкале боли было достигнуто у 52,3% пациентов в группе с фиксированной дозировкой препарата, у 48,2% – в группе с гибкой системой дозирования прегабалина и у 24,2% – в группе плацебо [22]. Двойное слепое параллельно контролируемое исследование (6-недельное) было проведено с участием 246 пациентов, страдающих периферической диабетической невропатией. Снижение показателей по шкале боли на 50% и более зарегистрировано у 39% пациентов, получавших прегабалин по 600 мг/сут, по сравнению с 15% больных, получавших плацебо [23]. Эффективность прегабалина сравнивалась с плацебо еще в одном рандомизированном двойном контролированном исследовании, включавшем 173 пациента с постгерпетической невралгией, испытывающих боль 3 мес и более после перенесенной атаки herpes zoster. Первичные изменения показателей боли отмечались в среднем после 7 дней терапии. Изменения показателей боли появились с 1-го дня терапии и продолжались в течение всего исследования. Уменьшение боли на 50% и более по сравнению с исходным значением отмечалось у 50% пациентов, леченных прегабалином (в группе плацебо – у 20% больных) [24]. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании прегабалина при НБ вследствие спинальной травмы (137 больных) показана его достоверная эффективность в дозе от 150 до 600 мг/сут. Эффект наступал уже к концу 1-й недели, сохранялся на протяжении всего курса лечения и сопровождался улучшением сна, снижением тревоги и улучшением качества жизни [25]. Использование Лирики у онкологических больных описано при периферической нейропатии, индуцированной химиотерапией: в проведенном исследовании (по предварительным результатам) у пациентов при НБ, вызванной химиотерапией, наибольшую эффективность по сравнению с опиоидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и карбамазепинами показал прегабалин [26]. В данный момент также проводится плацебо-контролируемое исследование IV фазы эффективности и переносимости прегабалина в лечении боли в костях, вызванной раком [A Randomized Placebo-Controlled Trial of the Efficacy and Tolerability of Flexibly Dosed Pregabalin in the Treatment of Cancer-Induced Bone Pain (Pfizer) Clinical Research at VIC Oct 2007]. Прегабалин описан как адъювант для терапии НБ в онкологии во многих современных руководствах по лечению раковой боли и паллиативной помощи [9, 10, 13, 20, 27]. После регистрации препарата прегабалина в России (торговое название "Лирика") мы имели возможность применить его для терапии нейропатической боли у онкологических пациентов. Целью исследования являлась оценка безопасности и эффективности прегабалина в терапии НБ у онкологических больных. Материалы и методы Прегабалин был назначен 43 больным. Подробный анализ проводился в 31 случае приема препарата пациентами, наблюдавшимися в течение 14 дней и более, амбулаторно и в стационаре. Средний возраст пациентов составил 55,03±14,8 года (от 20 до 84 лет), масса тела 71,2±13,1 кг (от 45 до 98 кг), длительность предшествующего болевого синдрома составила 2,7±2,3 (от 0,5 до 12) мес. Локализация злокачественных новообразований и причины возникновения НБ представлены в табл. 2 и 3. Непосредственной причиной боли у большинства пациентов явились компрессионные повреждения корешков спинно-мозговых нервов, а также их ветвей на разных уровнях. Из сопутствующих заболеваний у 9 пациентов отмечались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь стадии 2А), у 5 зарегистрированы заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, хронический гастрит, энтероколит), 1 больной перенес нефрадреналэктомию, 1 – нефрэктомию. Предшествующая терапия в большинстве случаев (у 21 из 31) была неэффективной, несмотря на то что 16 пациентов получали опиоидные анальгетики (трамадол от 150 мг/сут в составе комбинированного препарата залдиар – трамадол 37,5 мг + парацетамол 325 мг – до 400 мг/сут; в среднем 234,38±90,3 мг), а также 1 больной принимал просидол 80 мг/сут, и 1 пациент – морфин в виде пролонгированных таблеток МСТ (120 мг/сут). Опиоиды с приемом НПВП (диклофенак, кетанов, кетонал) или препаратами на основе метамизола натрия (седалгин, пенталгин и др.) в средних терапевтических дозах сочетали 11 пациентов. Пациенты принимали капсулы прегабалина согласно инструкции к препарату: первые 3 сут по 75 мг 2 раза, далее доза повышалась по мере переносимости до 300–600 мг/сут. Средняя продолжительность терапии составила 22,9±14,3 дня (от 10 до 64 дней). Оценку эффективности лечения и выраженности ПЭ проводили до начала лечения прегабалином на фоне прежней терапии (исходный этап), далее на 3, 7 и 14-е сутки применения препарата при продолжении базовой терапии. Эффективность аналгезии оценивали по 4-балльной шкале вербальных оценок (ШВО): 0 баллов – боли нет, 1 балл – боль слабая, 2 балла – боль умеренная, 3 балла – боль сильная, 4 балла – нестерпимая боль (пациент стонет от боли). Средний балл по ШВО на исходном этапе составил 2,73±0,6. Переносимость препарата оценивали по частоте выявления ПЭ (в%) и степени их выраженности по 3-балльной шкале: 0 – ПЭ нет, 1 балл – ПЭ выражены слабо, 2 балла – ПЭ умеренно вы ражены, 3 балла – ПЭ сильно выражены. Переносимость квалифицировали как отличную при отсутствии ПЭ, как хорошую – при слабо выраженных ПЭ, удовлетворительную – при умеренно выраженных ПЭ и как плохую – при сильно выраженных ПЭ. Результаты исследования и обсуждение Большую часть исследуемой группы составили пациенты с компрессионными полиневропатиями (61,3%) в результате метастатического поражения костей скелета (см. табл. 2). Среди них превалировали больные с опухолями молочной и предстательной железы (45,1%). Эти локализации злокачественных новообразований отличаются высокой частотой метастазирова ния в кости (50–70% и 30–40% соответственно [20]), что в дальнейшем ведет к деструкции костной ткани, компрессии нервных структур и возникновению НБ. До начала приема прегабалина средние показатели ШВО в целом по группе составили 2,73±0,6 балла, т.е. тяжесть болевых ощущений в сочетании с симптомами нейропатии у большинства больных была от умеренной (9 больных) до сильной (19) и нестерпимой (4). Среди описательных характеристик болевого синдрома наиболее частыми дескрипторами были жгучие боли (21 человек), простреливающие боли (16), острые режущие боли (10), которые сочетались с явлениями парестезии (8), зонами гипестезии (12), анестезии (6), аллодинии (7). С 3-х суток терапии прегабалином отмечалась тенденция к уменьшению интенсивности ХБС до 1,4±0,7 балла и стабилизации на достигнутом уровне, который составлял -0,97–1,02±0,60 балла на 7-е и 14-е сутки. При этом средние дозы трамадола (исходно назначенного для купирования боли) корректировались, как правило, в сторону уменьшения (табл. 4). На фоне снижения усредненных показателей интенсивности боли по ШВО в целом по группе определенный интерес представляет распределение оценок интенсивности боли внутри группы исследуемых пациентов на разных этапах терапии (рис. 1). Если до начала приема прегабалина 20 (64,5%) пациентов испытывали сильную и нестерпимую боль (3 и 4 балла по ШВО), то к 3-м суткам подавляющее большинство больных – 27 (87,1%) человек – оценивали свои болевые ощущения как умеренные или слабые, а 3 больных отмечали полное отсутствие боли. К 14-м суткам число пациентов, имевших оценку ХБС 0–0,5 балла по ШВО (практически полное отсутствие боли), увеличилось до 8, что составило 25,8%. До начала исследования большинство пациентов описывали болевые ощущения как жгучие, острые режущие, простреливающие. Клиническая картина болевого синдрома после добавления прегабалина в схему обезболивающей терапии у этих больных значительно изменилась (рис. 2): пациенты описывали боль как тупую, слабую, сжимающую, распирающую. У 2 больных, получавших наркотические анальгетики (МСТ 120 мг/сут и просидол 80 мг/сут), дополнительное назначение прегабалина (600 мг/сут) позволило уменьшить дозы применяемых наркотических средств в 2 раза, но следует отметить, что через 3 нед на фоне дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса боль усилилась и дозы опиоидов вновь пришлось повысить. При этом боль оценивалась пациентами как тупая, давящая, умеренной интенсивности. БÓльшая часть пациентов, получавших трамадол, сохранили его прием в прежней дозе (см. табл. 4). Отмена прегабалина на 10-е сутки вследствие неэффективности его максимальной суточной дозы 600 мг зарегистрирована только в 1 случае у пациента с НБ орофациальной зоны. Побочные эффекты после 1-х суток приема препарата (75 мг 2 раза в день) выявлены у 61,3% больных (рис. 3). Наиболее частым побочным эффектом была сонливость, которая проявлялась в слабой и умеренной степени выраженности (1–2 балла). При повышении дозы прегабалина с 3-х суток до 300 мг/сут этот ПЭ увеличился незначительно, но у 3 пациентов его степень расценивалась как сильная (3 балла). Сонливость несколько увеличилась при увеличении дозы прегабалина в целом по группе к 7-м суткам, но не стала причиной отмены препарата ни в одном случае. Другие побочные явления – мышечная слабость (3 больных) и головокружение (4 больных) – возникали на фоне сонливости, были выражены в слабой или умеренной степени и корректировались снижением дозы препарата. (Следует отметить, что все эти больные получали параллельно трамадол.) К 14-м суткам терапии переносимость прегабалина расценивалась как "отличная" (без ПЭ) у 33,3% больных, как "хорошая" (слабые ПЭ) – у 50% и "удовлетворительная" (умеренно выраженные ПЭ) – у 16,7% больных. Выводы Представленные данные свидетельствуют о том, что обезболивающее действие препарата начинается с его стартовой дозы (на 1–3-и сутки терапии). Достоверных величин обезболивающий эффект достигает к 7-м суткам лечения, и в дальнейшем этот показатель стабилизируется при средних суточных дозах прегабалина 377,4–455,0 мг (от 300 до 600 мг/сут). ПЭ прегабалина были выявлены у 2/3 пациентов, проявлялись в слабой и умеренной степени, не являлись опасными для жизни, не требовали дополнительной медикаментозной коррекции, нивелировались снижением дозы препарата и ни в одном случае не явились причиной его отмены. Важной особенностью прегабалина является его способность уменьшать и полностью нивелировать остроту болевых ощущений, что подтверждается значительным снижением (в 2–5 раз) числа жалоб на жгучие, простреливающие и режущие боли. Это способствует улучшению качества жизни онкологических больных с ХСБ. Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о достаточно высокой эффективности и хорошей переносимости прегабалина при лечении НБ у исследованного контингента больных, что дает основание для проведения дифференцированной целевой терапии НБ. Учитывая специфику противоопухолевого лечения и высокую фармакологическую нагрузку у онкологических пациентов, прегабалин может рассматриваться как один из лучших современных средств лечения НБ в онкологической клинической практике.