Fraksiparin v profilaktike tromboticheskikh oslozhneniy u onkoginekologicheskikh bol'nykh

Abstract

Full Text

В странах Евросоюза ежегодно регистрируется 324 565 смертных случаев, связанных с тромбоэмболией легочной артерии у хирургических больных. Эти данные показывают, что тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является одной из ведущих причин смерти, опережая суммарную смертность от СПИДа, рака молочной железы и дорожных травм [1]. Профилактика, ранняя диагностика и лечение тромбоэмболических осложнений трудны и заслуживают самого серьезного внимания, особенно в онкологической клинической практике, так как именно злокачественное новообразование повышает риск развития тромботических осложнений в 6 раз, а их возникновение затрудняет дальнейшее лечение больного [2, 3]. Патогенетические механизмы, обусловливающие развитие тромботических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий между опухолевой клеткой, больным и системой гемостаза. Из элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных [4]. Опухолевые клетки выделяют в кровоток высокоактивный тканевый фактор и специфический раковый прокоагулянт, непосредственно активирующий фактор X. Активацию системы гемостаза вызывают и разные цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1), поступающие в кровоток в процессе роста опухоли [5–7]. Развитию тромботических осложнений способствуют и методы лечения онкологических больных, в первую очередь хирургические вмешательства, поскольку система свертывания крови оказывается более активированной во время операции и после. A.Kakkar установил, что частота тромбоза глубоких вен после операции у больных раком составляет 41% (26% у больных, оперированных по поводу доброкачественных заболеваний). С помощью метода радиоизотопной диагностики было установлено, что послеоперационные тромбозы глубоких вен нижних конечностей развиваются у 60% онкогинекологических больных, причем часть из них формируется уже на операционном столе и в первые 3 сут после операции, около 70% из них протекают бессимптомно [8]. Для профилактики нарушений гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у онкологических больных патогенетически обоснованным является использование низкомолекулярных гепаринов. Цель работы – изучить влияние надропарина кальция (Фраксипарина) на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкогинекологических больных, подвергшихся хирургическому вмешательству. Материалы и методы В исследовании участвовали 275 больных со злокачественными заболеваниями органов женской половой системы и 40 здоровых лиц (доноров). Рак тела матки был диагностирован у 35% больных, рак яичников – у 33%, рак шейки матки – у 28% и рак вульвы – у 4% больных. I и II стадии заболевания были установлены у 68% больных, III и IV стадии – у 32% больных. У 52% больных выявлены дополнительные факторы риска развития тромботических осложнений: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, пиелонефрит, ожирение и т.д. Состояние системы гемостаза оценивали по 12 показателям. На автоматическом анализаторе "STA-R-Evolution" определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновую активность по Quick, концентрацию фибриногена по Клауссу, активность антитромбина III, концентрацию D-димера, протеин С, плазминоген, фактор фон Виллебранда, анти-Xа-активность. Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегометре "Crono-log". Концентрацию растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) определяли с помощью этанолового теста и ортофенантролиновой пробы. Исследования проводили до операции и в динамике в послеоперационном периоде. Для изучения влияния Фраксипарина на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений онкогинекологические больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (контрольную) 130 человек, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений, и во 2-ю – 145 человек, получавшие 0,3 мл Фраксипарина за 12 ч до операции и в течение 7–10 сут после нее. Группы были сопоставимы по возрасту, сопутствующей патологии, объему хирургического вмешательства. Больным проводилось допплеровское исследование вен нижних конечностей. Результаты При изучении исходного состояния системы гемостаза (табл. 1) у онкогинекологических больных было установлено достоверное сокращение АЧТВ и увеличение концентрации фибриногена в 1,5 раза, что свидетельствует об активации прокоагулянтного звена свертывающей системы крови. Отмечалось усиление функциональной активности тромбоцитов в виде повышения степени их агрегации в 1,2 раза. Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза ведет к появлению тромбина, о чем свидетельствует увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови. У онкогинекологических больных содержание РКМФ, по данным ортофенантролиновой пробы, было повышено в 3,8 раза, положительный этаноловый тест обнаружен у 66% больных, концентрация D-димера увеличена в 3,5 раза. Установлено повышение уровня фактора фон Виллебранда в 2 раза. В ответ на усиленное внутрисосудистое свертывание крови происходит расходование ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз. У больных было выявлено снижение уровня антитромбина III и протеина С в 1,3 раза по сравнению со здоровыми донорами. При изучении компонентов фибринолиза также было установлено снижение уровня плазминогена в 1,3 раза. Таким образом, результаты исследования показали, что у онкогинекологических больных еще до операции отмечается гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови. Оперативное вмешательство вызывает дальнейшую активизацию системы гемостаза. У больных контрольной группы наблюдалось укорочение АЧТВ уже с 1-х суток после операции. Активность факторов протромбинового комплекса повышалась с 3–4-х суток после операции. Отмечалось постепенное нарастание концентрации фибриногена со 2-х суток, на 5–6-е сутки после операции концентрация его увеличивалась в 1,5 раза (785 мг/дл) и оставалась высокой весь период наблюдений. Применение Фраксипарина у онкогинекологических больных существенно снижало активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза. Наблюдалось удлинение АЧТВ и снижение протромбиновой активности со 2–4-х суток послеоперационного периода у больных 2-й группы, достоверно отличающееся от значения данного показателя у больных контрольной группы. Концентрация фибриногена у больных, получавших Фраксипарин в послеоперационном периоде, нарастала достоверно медленнее (620 мг/мл на 5–6-е сутки), чем у больных 1-й группы, что указывает на умеренное фибринообразование. При исследовании функциональной активности тромбоцитов у больных контрольной группы установлено повышение степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (до 106 мм) на 5–10-е сутки после операции. У больных, получавших Фраксипарин, агрегация тромбоцитов практически не изменялась после операции, достоверно отличаясь от таковой у больных контрольной группы, что, вероятно, связано с инактивацией низкомолекулярными гепаринами связи между фактором Х и тромбоцитами. В результате проведенных исследований выявлено снижение уровня антитромбина III в 1,3 раза на 3–6-е сутки после операции и протеина С в послеоперационном периоде у больных, не получавших профилактической терапии (рис. 1). У больных, получавших Фраксипарин, содержание антитромбина III практически не отличалось от исходных значений, что свидетельствует о сохранении естественных ингибиторов тромбина и защите организма от тромбообразования. Применение низкомолекулярного гепарина способствовало восстановлению активности протеина С в послеоперационном периоде, с 1-х суток его уровень увеличивался, достигая максимальных значений (120%) к 10-м суткам после операции. Под влиянием оперативного вмешательства у больных контрольной группы наблюдалось резкое снижение содержания плазминогена (в 1,7 раза) в 1-е сутки после операции. Низкий уровень его сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. У онкогинекологических больных, получавших Фраксипарин, напротив, происходило постепенное повышение концентрации плазминогена, начиная со 2–4-х суток послеоперационного периода. При исследовании маркеров внутрисосудистого свертывания крови после операции у больных контрольной группы наблюдалось дальнейшее увеличение РКМФ: по данным этанолового теста, положительная проба была обнаружена у 92% больных к 5–6-м суткам послеоперационного периода. По данным ортофенантролиновой пробы, концентрация РКМФ также значительно увеличивалась уже с 1-х суток после операции, достигая максимальных значений к 3–8 суткам (28 мг/100 мл). У больных, получавших Фраксипарин, концентрация РКМФ также увеличивалась в послеоперационном периоде, однако этот показатель был достоверно ниже (19 мг/100мл на 3–8-е сутки) по сравнению с таковым у больных контрольной группы. Установлено дальнейшее повышение концентрации D-димера в послеоперационном периоде у больных, не получавших профилактической терапии. К 3–6-м суткам содержание D-димера увеличилось в 2 раза по сравнению с исходными значениями и в 8 раз по сравнению с таковым у доноров (рис. 2). У больных, получавших Фраксипарин, концентрация Dдимера после операции изменялась незначительно, что свидетельствовало об умеренном тромбино- и фибринообразовании под влиянием низкомолекулярного гепарина. Исследовали содержание фактора фон Виллебранда в плазме онкогинекологических больных в послеоперационном периоде (рис. 3). Установлено дальнейшее повышение его уровня у больных контрольной группы. На 5–7-е сутки после операции концентрация фактора фон Виллебранда увеличилась в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем. У больных, получавших Фраксипарин, данный показатель в послеоперационном периоде существенно не менялся по сравнению с исходным, но достоверно отличался от такового у больных контрольной группы. Таким образом, применение Фраксипарина до операции и в послеоперационном периоде у онкогинекологических больных снижало активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, что связано с выраженной анти-Xа-активностью низкомолекулярного гепарина и высвобождением ингибитора пути тканевого фактора, который тормозит комплекс тканевый фактор – фактор VIIа. При этом снижался уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (D-димер, РКМФ), фактора фон Виллебранда. Кроме того, Фраксипарин способствовал восстановлению естественных ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз и поддерживал защитную функцию фибринолитической системы. Об эффективности профилактического применения Фраксипарина свидетельствуют клинические данные. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики (1-я группа), частота тромботических послеоперационных осложнений составила 13%, в группе больных, получавших Фраксипарин (2-я группа) – 6% (рис. 4). При анализе тромботических осложнений обнаружено, что наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей (47%). Наиболее часто тромботические осложнения развивались у больных раком яичников (в 46% случаев; табл. 2). Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что у 50% онкогинекологических больных тромботические осложнения развивались в первые 5 суток после операции (табл. 3). Была проведена оценка эффективности и безопасности применения Фраксипарина у онкогинекологических больных с помощью определения анти-Xа-активности в плазме крови. Уровень ее составил 0,34 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромботических осложнений (n=0,2–0,4 МЕ/мл). Определяли также объем операционной и послеоперационной кровопотери, число гематом в местах инъекций лекарственных препаратов, раневых гематом, развития микрогематурии, уровня гемоглобина и тромбоцитов до и после операции. Результаты исследования свидетельствовали о том, что профилактическое применение Фраксипарина не вызвало увеличения операционной кровопотери (табл. 4). Средний уровень гемоглобина и количество тромбоцитов в 1-й и 2-й группах больных не различались. Гематомы в области послеоперационной раны были отмечены у 2 больных, получавших Фраксипарин, в местах инъекций – у 4, гематурия – у 7 больных. Таким образом, профилактическое применение Фраксипарина до операции и в послеоперационном периоде у онкогинекологических больных снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и является эффективным и безопасным способом профилактики тромботических осложнений. Изучено влияние низкомолекулярного гепарина надропарина кальция (Фраксипарина) на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений у 275 больных со злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. Показано, что применение Фраксипарина до операции и в послеоперационном периоде снижает гиперкоагуляцию и частоту послеоперационных тромботических осложнений.