Predvaritel'nye rezul'taty induktsionnoy khimioterapii s paklitakselom pri mestnorasprostranennom rake sheyki matki

Abstract

Full Text

Рак шейки матки (РШМ) – одна из наиболее частых злокачественных опухолей женских гениталий. По данным ВОЗ, ежегодно в мире РШМ заболевают свыше 500 000, а умирают от него – около 200 000 женщин. В России РШМ занимает 5-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (5,1%) от всех злокачественных новообразований) и 2-е место (после рака тела матки) в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женских гениталий. По заболеваемости женщин в возрастной группе 15–39 лет РШМ занимает 1-е место (17,8%) среди всех злокачественных новообразований, в возрастной группе 40–54 года – 2-е место (8,8%) [1, 2]. Несмотря на визуальную локализацию, РШМ III—IV стадии выявлен у 39,5% больных. Высокой (20,8%) остается летальность в течение 1-го года с момента установления диагноза, что свидетельствует о поздней диагностике и не всегда адекватном лечении [1]. Выбор метода лечения РШМ определяется индивидуально и зависит от распространенности процесса и тяжести сопутствующей патологии. Возраст больной имеет меньшее значение. Традиционными методами лечения РШМ являются хирургический, лучевой и их комбинации. Однако отдаленные результаты лечения местно-распространенного РШМ остаются неудовлетворительными. В настоящее время активно изучаются возможности лекарственной терапии и химиолучевого лечения (ХЛЛ). По данным литературы, применение индукционной химиотерапии (ХТ) при местнораспространенном РШМ весьма перспективно и может служить альтернативой традиционным методам лечения. Предварительные результаты ряда исследований свидетельствуют о перспективности применения индукционной ХТ на основе комбинаций препаратов платины и таксанов [5–9]. Материалы и методы При поддержке фармацевтической компании "Верофарм" в гинекологическом отделении НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в настоящее время проводится исследование, посвященное индукционной ХТ, препаратами паклитаксел и цисплатин при плоскоклеточном РШМ T1b2–2bN0–1M0 стадий. Мы располагаем опытом лечения 24 больных плоскоклеточным РШМ T1b2–2bN0–1M0 стадий. На I этапе всем больным проводили 3 курса индукционной ХТ по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно (в/в) капельно 3-часовая инфузия в 1-й день после стандартной премедикации, цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день после предварительной гипергидратации на фоне антиэметиков. Интервал между курсами – 21 день. На II этапе, через 3 нед после окончания ХТ, больным выполняли операцию в объеме расширенной экстирпации матки (тип III). На III этапе по показаниям проводили лучевую терапию или ХЛЛ. Показанием к проведению ХЛЛ являлось наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, опухоли в крае резекции и опухолевая инфильтрация параметрия, подтвержденная при гистологическом исследовании операционного материала. Основным показателем эффективности лечения считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Для непосредственной оценки лечебного воздействия разработаны единые критерии объективного эффекта. Критерием объективного эффекта при лечении солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли и метастазов. После проведения 3 курсов ХТ у всех больных оценен объективный клинический эффект от I этапа лечения. Для оценки объективного эффекта ХТ использовали критерии комитета экспертов ВОЗ для солидных опухолей. Клинический эффект оценивали следующим образом: • полная регрессия – полное исчезновение первичной опухоли и параметральных инфильтратов; • частичная регрессия – уменьшение первичной опухоли на 50% и более и отсутствие параметральных инфильтратов (параметрий имеет нормальные консистенцию и эластичность); • стабилизация – уменьшение опухоли менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения; • прогрессирование – увеличение первичной опухоли или параметральных инфильтратов более чем на 25%, или появление новых проявлений заболевания. Степень лечебного патоморфоза опухоли оценена на основании гистологического исследования операционных препаратов по классификации Н.А.Краевского (1993 г.): I степень – заметных изменений в общей структуре опухоли отметить не удается, имеются лишь несвойственный для данной опухоли полиморфизм и дистрофия клеток, подавление митозов; II степень – хотя основная масса паренхимы и сохранена, на срезах отчетливо видны очаги регрессивных изменений разного характера при наличии выраженных дистрофических изменений в клетке (50% некроза клеток); III степень – структура опухоли резко нарушена за счет фиброзного замещения или обширного некроза, или круглоклеточной инфильтрации, выраженных в разных опухолях в неодинаковой степени; на этом фоне определяют остатки опухоли в виде разрозненных групп паренхиматозных клеток, обычно с резкими дистрофическими изменениями (75% некроза клеток); IV степень – полное исчезновение элементов опухоли на гистологических срезах. Могут иногда определяться лишь "следы" бывшей опухоли либо в виде гранулем вокруг роговых масс, либо очагов некроза, лишенных клеточных элементов, либо "озер" слизи (при слизеобразующих опухолях; 100% некрозе клеток). Выраженность побочных реакций у больных оценена в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC (шкала токсичности NCI–EORTC). Результаты Возраст больных варьировал от 20 до 57 лет и в среднем составил 40,3 года. По стадиям больные распределились следующим образом: рT1b2N0M0 – 4 (16,7%) пациентки, рT1b2N1M0 – 3 (12,5%) пациентки, рT2aN0M0 – 12 (50%) пациентки, рT2aN1M0 – 1 (4,2%) пациентка, T2aNxM0 – 1 (4,2%) пациентка, рT2bN0M0 – 3 (12,5%) пациентки. После проведения 3 курсов ХТ у всех больных оценен объективный клинический эффект от I этапа лечения. Полная регрессия опухоли наблюдалась у 5 (20,8%) пациенток, частичная – у 15 (62,5%), стабилизация – у 4 (16,7%) больных. Средний размер первичной опухоли до начала лечения составил 5,4 см и варьировал от 3 до 9 см. После 3 курсов ХТ этот показатель в среднем составил 1,8 см и варьировал от 0 до 4 см. Таким образом, после 3 курсов ХТ первичная опухоль в наибольшем измерении сокращалась в среднем в 3 раза. На II этапе хирургическое лечение выполнено 23 больным. Одна пациентка отказалась от операции по религиозным мотивам, ей проведено ХЛЛ. У оперированных больных лечебный патоморфоз опухоли I–II степени установлен у 19 (82,6%) больных, III степени – у 3 (13%), IV степени – у 1 (4,4%) больной. Из представленных данных видно, что при проведении индукционной ХТ мы получили объективный ответ (полная и частичная регрессия опухоли) у 83,3% больных, размер первичной опухоли в наибольшем измерении уменьшился в среднем в 3 раза (с 5,4 до 1,8 см). Однако при гистологическом исследовании операционного материала у большинства больных (82,6%) в остаточной опухоли отмечен патоморфоз I–II степени. Возможно, это свидетельствует о том, что после проведения ХТ в опухоли остается химиорезистентный пул опухолевых клеток, и чем больше этот пул, тем менее эффективна ХТ. Поэтому, вероятно, при оценке эффективности ХТ при плоскоклеточном РШМ следует ориентироваться на объективный ответ опухоли на лечение, а не на степень лечебного патоморфоза. На I этапе 24 больным проведено 72 курса ХТ. Лейкопения I степени отмечена у 10 (41,7%) больных, II – у 5 (20,8%), III – у 2 (8,3%) больных. Нейтропения I степени выявлена у III (12,5%) больных, II степени – у 6 (25%), 3 степени — у 6 (25%), IV степени – у 1 (4,2%) больной. Тромбоцитопения I степени установлена у 9 (37,5%) больных. Гепатологическая токсичность (повышение уровня АлАТ, АсАТ) I степени отмечена у 7 (29,2%) больных, неврологическая токсичность I степени – у 5 (20,8%) больных. Показатели токсичности из расчета на число курсов представлены в таблице. Таким образом, лейкопения III–IV степени отмечена лишь после 4,2% курсов, а нейтропения III–IV степени – после 15,3% курсов ХТ, что свидетельствует о невысокой токсичности и хорошей переносимости данной схемы ХТ. Длительность наблюдения за больными после окончания лечения в настоящее время составляет до 24 мес. Одна больная умерла через 9 мес после окончания лечения от прогрессирования основного заболевания, одна больная выбыла из-под наблюдения, 22 пациентки живы без признаков прогрессирования заболевания. Таким образом, по предварительным данным, индукционная ХТ паклитакселом и цисплатином при плоскоклеточном РШМ является малотоксичным и достаточно эффективным режимом. Однако окончательный вывод об эффективности данной схемы комплексного лечения можно будет сделать только после получения отдаленных результатов лечения. Обсуждение В последние 10 лет во многих ведущих клиниках при местно-распространенном РШМ применяют ХТ. ХТ местнораспространенного РШМ является сложной клинической задачей, что обусловлено прежде всего относительной резистентностью плоскоклеточного гинекологического рака к большинству существующих цитостатиков. Широкое практическое внедрение получили лишь некоторые из них. Эффективность цисплатина при РШМ составляет 15–25%, карбоплатина – 28%, ифосфамида – 31%, паклитаксела – 17%, доцетаксела – 13%, гемцитабина – 11%, топотекана – 19%, циклофосфамида – 15%, блеомицина – 10%, фторурацила – 20% [3, 4]. В настоящее время монохимиотерапия при распространенном РШМ практически не применяется. Лечение обычно проводят разными лекарственными комбинациями, включающими цисплатин. Их эффективность достигает 40–60% [4]. Одним из новых направлений в ХТ РШМ является применение ее в качестве индукционной (до операции и лучевой терапии). Теоретическими предпосылками к этому служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, неповрежденными вследствие лучевой терапии и операции, возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения, возможность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация метастазов. С целью индукционной ХТ предпочтительны режимы комбинированной ХТ (цисплатин + паклитаксел, цисплатин + гемцитабин, цисплатин + иринотекан и др.). В исследовании L.Selvaggi и соавт. (2006 г.) индукционная ХТ проведена 67 больным РШМ (I стадия – 34 больные, II стадия – 28 больных, III стадия – 5 больных). Объективный эффект отмечен у 61 больной (у 6 больных – полная регрессия, у 55 – частичная регрессия опухоли), стабилизация – у 5 больных и у 1 пациентки – прогрессирование заболевания [10]. После индукционной ХТ 58 больным выполнена операция, 9 больным проведена лучевая терапия. Медиана выживаемости больных составила 93 мес, общая 5-летняя выживаемость – 63%. Авторы считают, что индукционная ХТ с последующей операцией является эффективной альтернативой химиолучевому лечению. Одним из эффективных современных режимов индукционной ХТ является комбинация паклитаксела и препаратов платины. В исследовании A.Duenas-Gonzales и соавт. (2003 г.) 43 больным IB2–IIIB стадии РШМ проводили 3 курса индукционной ХТ с 21-дневным интервалом по схеме: карбоплатин AUC 6 в/в капельно в 1-й день, паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия в 1 день с последующей расширенной экстирпацией матки (тип III) [7]. В послеоперационном периоде при необходимости проводилось ХЛЛ (сочетанная лучевая терапия с еженедельным введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 в течение 6 нед). Объективный ответ после индукционной ХТ отмечен у 41 (95%) больной [у 4 (9%) больных – полная регрессия, у 37 (86%) частичная]. Этим пациенткам на II этапе выполнена операция (резектабельность 95%). При гистологическом исследовании у 7 (17%) пациенток отмечена полная регрессия опухоли, у 8 (20%) – близкая к полной. ХЛЛ проведено 26 больным. Общая 2-летняя выживаемость составила 79%. Авторы указывают на высокую эффективность и приемлимую токсичность данной схемы лечения. В исследовании G.D’Agostino и соавт. (2002 г.) 42 больным IB2–IVA стадии РШМ проводили 2–3 курса индукционной ХТ с 21-дневным интервалом по схеме: эпирубицин 100 мг/м2, цисплатин 100 мг/м2, паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия [6]. Всего проведено 92 курса ХТ. В связи с гематологической токсичностью 3 пациенткам доза химиопрепаратов редуцирована на 20%. Лейкопения III–IV степени наблюдалась после 15% курсов ХТ. Объективный ответ отмечен у 33 (78,5%) пациенток (у 8 – полная, у 25 – частичная регрессия опухоли). Хирургическое лечение проведено 32 (76,2%) больным. При гистологическом исследовании у 8 пациенток отмечена полная регрессия опухоли, у 17 – частичная, у 9 – стабилизация. Медиана наблюдения за больными составила 17 мес (3–62 мес). За время наблюдения у прооперированных больных выявлено 5 рецидивов заболевания (медиана безрецидивной выживаемости – 47 мес). В исследовании P.Benedetti-Panici и соавт. (2007 г.) 18 больным IVA стадии РШМ проводили 3 курса индукционной ХТ с 21-дневным интервалом по схеме: цисплатин 75 мг/м2, паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия с последующим хирургическим лечением [5]. У 2 больных клинически отмечена полная регрессия опухоли, у 10 – частичная регрессия. Хирургическое лечение в объеме передней экзентерации выполнено 10 больным, остальным 8 пациенткам проводилось ХЛЛ, ХТ, лучевая терапия. Общая 3- и 5-летняя выживаемость составила 47,4 и 31,6% соответственно. У оперированных пациенток выживаемость была достоверно выше, чем у неоперированных. В исследовании D.Park и соавт. (2004 г.) 43 больным IB2–IIB стадии РШМ проводили 3 курса индукционной ХТ с 10-дневным интервалом по схеме: цисплатин 60 мг/м2, паклитаксел 60 мг/м2 3-часовая инфузия с последующим хирургическим лечением [9]. Не отмечено гематологической токсичности III–IV степени. Нейротоксичность I степени отмечена у 29 пациенток. Объективный ответ установлен у 39 (90,7%) пациенток: полная регрессия – у 17 (39,5%) больных [из них у 5 (11,6%) полная регрессия подтверждена при морфологическом исследовании, частичная регрессия – у 22 (51,2%) больных]. У 4 (9,3%) пациенток отмечена стабилизация. Авторы считают такую схему лечения у больных с местно-распространенным РШМ наиболее оптимальной. В исследовании T.Mori и соавт. (2008 г.) 30 больным IB2–IVA стадии РШМ еженедельно проводили 6 курсов индукционной ХТ по схеме: карбоплатин AUC 2, паклитаксел 60 мг/м2 с последующим хирургическим лечением [8]. Объективный ответ наблюдался у 26 (87%) пациенток. У 4 (13%) пациенток отмечена стабилизация. Нейтропения I–II степени выявлена у 6 (20%) больных, III степени – у 2 (7%). Авторы считают такой режим введения химиопрепаратов эффективным, обеспечивающим впоследствии высокую резектабельность опухоли. Таким образом, по данным немногочисленных опубликованных исследований, лекарственное лечение с включением паклитаксела и препаратов платины – современный, эффективный и хорошо переносимый режим индукционной ХТ. Предварительные результаты, полученные в нашем исследовании, также свидетельствуют об этом. Однако необходимо дальнейшее изучение эффективности индукционной ХТ при местно-распространенном РШМ для выработки оптимальных режимов лечения. Авторы выражают благодарность компании "Верофарм" за помощь и лекарственное обеспечение данного исследования.