Opyt primeneniya preparata Eloksatin pri kolorektal'nom rake

Full Text

П репараты платины (цисплатин и карбоплатин) прекрас- но зарекомендовали себя в химиотерапии различных солидных опухолей. Однако их применение достаточно час- то требует поддерживающей терапии, включающей в себя противорвотные препараты, большой объем инфузионной терапии, колониестимулирующие факторы и др. Цисплатин и карбоплатин имеют ограничения в применения в связи с выраженными побочными эффектами, такими как высокая эметогенность, нефротоксичность, высокая кумулятивная нейротоксичность, гематологическая токсичность, ототок- сичность [1]. В последние годы в практику вошел препарат третьего поколения производного платины – Элоксатин® (оксалиплатин, “Санофи-Авентис”, Франция), который стал повсеместно применяться в лечении различных злокачест- венных новообразований. Привлекательным для практикую- щих врачей-онкологов является отсутствие у Элоксатина нефро- и ототоксичности . Препарат является водорастворимым комплексным соеди- нением платины с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (транс-l-1,2-диаминоциклогексано-оксалатоплатин). Меха- низм действия его такой же, как и у других производных пла- тины, но оксалиплатин в большей степени повреждает ДНК по сравнению с цисплатином [2], направлен на блокирова- ние репликации и транскрипции ДНК [3] и не зависит от фа- зы клеточного цикла [4, 5]. В эксперименте показано, что ок- салиплатин – мощный индуктор апоптоза [6, 7] и ингибитор фермента DPD (дигидропиримидиндегидрогеназа), ответст- венного за катаболизм фторурацила, что имеет большое зна- чение для клинической практики. Выведение Элоксатина, в основном, имеет двухфазный ха- рактер ( период полувыведения равен приблизительно 40 ч) и производится в основном почками. Следует подчеркнуть, что у пациентов с почечной недостаточностью Элоксатин не увеличивает токсичность [8, 9]. В результате проведения клинических исследований I и II фазы для практического применения рекомендованы дозы, составляющие в монотерапии 130 мг/м2 в виде 2-часовой ин- фузии с разведением только в 5% растворе декстрозы каждые 3 нед, а в полихимиотерапии доза снижается до 80–85 мг/м2 каждые 2 нед [10, 11]. Обзор данных литературы, который мы приводим ниже, показывает, что внедрение Элоксатина в клиническую прак- тику необходимо для улучшения результатов терапии коло- ректального рака (КРР). Вместе с тем, согласно имеющимся данным, Элоксатин обладает выраженной противоопухоле- вой активностью и хорошей переносимостью при различ- ных злокачественных новообразованиях, включая немелко- клеточный рак легкого, рак яичников, герминогенные опухо- ли, неходжкинские лимфомы [12–17]. В нашей стране в 2006 г. диагноз КРР был поставлен около 53 000 человек [18]. Более половины пациентов в момент постановки диагноза имеют III–IV стадии заболевания и нуждаются в проведении лечебной химиотерапии. При прогрессировании заболева- ния у радикально оперированных больных ( с I и II стадиями процесса, после проведения адъювантной терапии) мы вновь вынуждены прибегнуть к химиотерапии. Таким обра- зом, общее число пациентов, нуждающихся в противоопухолевом лекарственном лечении, составляет более 2/3 от числа заболевших. При лечении данной нозологии используют терапевтиче- ские режимы с включением производных фторпиримиди- нов, в первую очередь 5-фторурацила (5-ФУ), фторафура и селективно активируемого опухолью препарата Капецита- бина (Кселода®) в комбинации с фолиевой кислотой, а также таких препаратов, как оксалиплатин (Элоксатин®) и ингиби- тор топоизомеразы I – Иринотекан (Кампто®) [19]. В послед- нее время внедряется в практику повседневного лечения тар- гетная терапия: бевацизумаб, цетуксимаб и др. Адъювантная терапия Послеоперационное применение химиопрепаратов на- правлено на контроль микрометастазов и улучшение показа- телей безрецидивной послеоперационной выживаемости. При I стадии заболевания такую терапию не назначают в свя- зи с высокими показателями выживаемости после только хи- рургического лечения – более 90% [20]. В качестве адъювантной терапии при II стадии рака обо- дочной кишки на протяжении ряда лет рекомендуется 5-ФУ± Лейковорин, а при высоком риске развития рецидива – FOL- FOX4: Элоксатин (85 мг/м2 2-часовая инфузия в 1-й день) + 5- ФУ (400 мг/м2 внутривенно струйно + 600 мг/м2 22-часовая инфузия 1, 2-й дни) + Лейковорин (200 мг/м2 в 1 и 2 дни) ка- ждые 2 нед (выживаемость до 82,1% по сравнению с контро- лем 74,9%; относительная разница 26%) [20]. В результате проведенных исследований в Европе и США (C95, US N9741, MOSAIC, NSABP C 07, GITSG 7175) по сравнению 5-ФУ + Лейковорин с другими режимами на сегодняш- ний день принята следующая тактика адъювантного лечения КРР. При III стадии (Duke's С) FOLFOX4 – единственный режим, продемонстрировавший преимущества перед стандартом адъювантной терапии (5ФУ + Лейковорин) при сравнимом уровне токсичности. В течение 5 лет риск развития рецидива снижается на 22%, при этом 6-летняя выживаемость увели- чивается на 20% [21]. Настоящий режим рекомендован для адъювантного лечения рака ободочной кишки. Стандартом адъювантного лечения при раке прямой кишки является химиолучевая терапия с включением Капецита- бина и Элоксатина. Лекарственная терапия диссеминированного КРР К настоящему времени на основе многочисленных публи- каций по поводу лечения КРР определились наиболее эффе- ктивные и часто используемые схемы химиотерапии, пока- завшие преимущество по сравнению с режимом 5-ФУ + Лей- коворин и Элоксатином в монорежиме. Была исследована схема лечения De Gramont (5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно 1-й день, затем 600 мг/м2 22-ча- совая инфузия 1 и 2-й дни, Лейковорин 200 мг/м2 2-часовая инфузия до 5-ФУ, каждые 2 нед) + Элоксатин (25 мг/м2 в день в течение 4–5 дней 1 раз в 3 нед или 125 мг/м2 1 раз в 3 нед). Ремиссии удалось достичь в 32–34% случаев, а стабилизации в 45%. Таким образом, полученная эффективность состави- ла 79%. Медиана выживаемости равняется 15 мес. Значитель- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 49 клиническая онкология 49 ного усиления токсичности режима De Gramont от включе- ния в схему Элоксатина не отмечено [22]. При использовании схемы Элоксатин (125 мг/м2 6-часовая инфузия) + 5-ФУ (700 мг/м2 длительная инфузия 1–5-й дни) + Лейковорин (300 мг/м2 длительная инфузия с 1-го по 5-й дни) эффективность составила 53% [23]. Наиболее известна схема FOLFOX4, эффект при которой регистрируется в 50,7% случаев. Сравнение комбинации FOL- FOX4 и режима De Gramont представлено в табл. 1, где четко видно преимущество первой комбинации. Интересным в плане управления токсичностью представ- ляется исследование OPTIMOX1. Пациенты с поздними ста- диями КРР, не получавшие лечения, были разделены на две группы: в 1-й химиотерапию получали по схеме FOLFOX4 не- прерывно до прогрессирования, во 2-й лечение носило пре- рывистый характер (реиндукция). На основании анализа по- лученных данных был сделан вывод: реиндукция Элоксати- ном увеличивает продолжительность жизни с поздними ста- диями КРР [24]. Два наиболее часто используемых препарата в терапии КРР (Элоксатин и Иринотекан) в одной комбинации (Ири- нотекан 200 мг/м2 + Элоксатин 85 мг/м2 1 раз в 3 нед) дают клинический эффект в 46% случаев [25]. Результаты исследований III фазы по сравнению всех режи- мов с Элоксатином и Иринотеканом представлены в табл. 2, которая иллюстрирует преимущество комбинаций на осно- ве Элоксатина [26]. Важно для практики определить последовательность на- значения различных режимов химиотерапии для максималь- ной выгоды больного (увеличение продолжительности жиз- ни и улучшение ее качества). В международном рандомизированном исследовании III фазы (GERCOR) определена последовательность проведе- ния режимов FOLFOX и FOLFIRI. [27]. Данные этого исследо- вания представлены в табл. 3. При выборе схемы лечения встает вопрос: если схемы FOLFOX и FOLFIRI одинаково эффективны, то какую схе- му назначить первой? И хотя в настоящее время оба режи- Таблица 1. Сравнение комбинации FOLFOX4 с режимом DeGramont ма (FOLFIRI и FOLFOX6) рекомендованы в качестве стан- дарта первой линии химиотерапии распространенного рака толстой кишки, FOLFOX обладает рядом преиму- ществ, так как при равной эффективности реже регистри- руется фебрильная нейтропения (1 и 6%), вдвое меньше интестинальная токсичность III и IV степени (15 и 37%), втрое меньше алопеция (9 и 24%). Но главное, терапия с Элоксатином позволила провести гораздо больше опера- ций по резекции печени у первично неоперабельных больных (19 и 7%), что достоверно увеличило продолжи- тельности их жизни. В комбинации Элоксатин (100 мг/м2 в 1-й день) + Капецитабин (1000 мг/м2 per os 2 раза в день с вечера 1-го дня по ут- ро 11-го дня) циклами по 2 нед (OXXEL), от 4 до 12 курсов в первой линии химиотерапии у 38 пациентов с метастатиче- ским КРР получены следующие результаты: ремиссия достиг- нута в 45% случаев, полная у 7 пациентов и у 10 частичная, стабилизация процесса получена у 12 больных. Медиана вре- мени до прогрессирования составила 7,9 мес. Гематологиче- ских побочных эффектов IV степени не было, фебрильная нейтропения III степени была у 1 пациента, анемия III степени у 4 (11%), нейропатия III степени у 9 (24%). Из токси- ческих эффектов IV степени отмечали диарею (1 пациент) и нейропатию (1 пациент) [28]. На ECCO 2007 сообщены окончательные результаты иссле- дования SICOG по сравнению режима OXXEL и OXAFAFU (Элоксатин 85 мг/м2 в 1-й день, Лейковорин 250 мг/м2 и 5-ФУ 850 мг/м2 болюсно во 2-й день) (COFFE trial). В исследование включено 306 ранее не получавших лечение пациентов с диссеминированным КРР. В результате данные режимы ока- зались аналогичны по эффективности: частота ремиссий в обеих группах составила 33%, разница времени до прогрес- сирования составила 3 мес в пользу группы OXXEL. Токсиче- ский профиль оказался предсказуем: гематологическая ток- сичность с большей частотой развивалась в группе OXAFAFU, тогда как негематологическая – в группе OXXEL. Данные представлены в табл. 4 [29]. Непрямое сравнение результатов исследований режимов FOLFOX и XELOX представлены в табл. 5. Следует отметить, что режим XELOX имеет дополнительное преимущество – требуется всего 1 посещение врача для Режим n ОЭ, % МБВ, мес МОВ, мес DeGramont 210 22,3 6,2 14,7 FOLFOX4 210 50,7 9,0 16,2 Примечание. n – число пациентов в группе, ОЭ – общая эффективность, МБВ – медиана безрецидивной выживаемости, МОВ – медиана общей выживаемости. введения Элоксатина 1 раз в 3 нед [30]. Проведено несколько исследований для оценки комбина- ции с включением Элоксатина и ралтитрикседа (Томудекс®). Однако в течение последних нескольких лет интерес к изуче- нию режимов с Томудексом значительно уменьшился, так как добавление в комбинацию ралтитрикседа не привело к зна- Таблица 2. Терапия первой линии метастатического КРР Критерий эффекта Схемы на основе оксалиплатина Схемы на основе Иринотекана Число больных 210 123 267 266 199 231 264 130 ОЭ, % 51 48 45 63 49 39 31 54 ПОЭ, мес 8,2 7,9 8,7 9,2 6,7 7 6,9 8,5 ОВ, мес 16,2 19,7 19,5 21,1 17,4 14,8 14,8 20,1 Примечание. ОЭ – общая эффективность, ПОЭ – продолжительность общего эффекта, ОВ – общая выживаемость. Таблица 3.Эффективность терапии GERCOR Критерий Эффективность группа А (FOLFIRI-FOLFOX; n=109) группа В (FOLFOX-FOLFIRI; n=111) МВП первой линии, мес 8,5 8 МВП второй линии, мес 4,2 2,5 ОЭ первой линии, % 56 54 ОЭ второй линии, % 15 4 Примечание. МВП – медиана времени до прогрессирования; ОЭ – общая эффективность. ТОМ 10 №2 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 50 50 клиническая онкология Таблица 4. Результаты сравнительного исследования режимов OXXEL и OXAFAFU Критерий OXXEL OXAFAFU Число больных 150 156 Частичная ремиссия, % 26 29 Полная ремиссия, % 7 4 Медиана времени до прогрессирования, мес 6,4 6,1 Гематологическая токсичность, % нейтропения IV степени 12 27 фебрильная нейтропения 6 13 Негематологическая токсичность, % рвота III–IV степени 7 2 диарея III–IV степени 14 8 кожная токсичность III–IV степени 4 Менее 1 Таблица 5. Результаты исследований режимов FOLFOX и XELOX Критерий FOLFOX XELOX De Gramound Sastre 2002 2000 Частота ремиссий, % 50 55 Медиана времени до прогрессирования, мес 8,2 7,6 Медиана выживаемости, мес 16,2 16 Гематологическая токсичность, % нейтропения III–IV степени 42 6 тромбоцитопения 2,5 4 Негематологическая токсичность, % нейросенсорные нарушения 18 14 диарея 12 14 hand-foot-синдром 0 3 Таблица 6. Сравнительная характеристика режимов FOLFIRI и FOLFOXIRI [39] Критерий FOLFIRI FOLFOXIRI p Полная ремиссия, % 41 (6) 66 (8) 0,0002 Прогрессирование, % 24 11 Медиана БВ, мес 6,9 9,8 0,0006 ОВ, мес 16,7 22,6 0,032 Примечание. БВ – безрецидивная выживаемость; ОВ – общая выживаемость ческое поражение включало: только печень – 68%, только легкие – 11%, печень + лимфатические узлы – 13%, печень + брюшина – 3%, печень + легкие – 5%. В результате общий от- вет составил от 66 до 72% и в 37 (19%) случаях удалось выпол- нить радикальное хирургическое удаление метастатических очагов R0. При средней длительности наблюдения 55 мес ме- диана общей выживаемости составила 41 мес, а 5-летняя вы- живаемость от начала химиотерапии – 45%, 8 летняя – 33% [34]. В настоящее время некоторые исследователи предлагают данный режим в качестве стандартной предоперационной терапии при первично нерезектабельном КРР. Результаты пилотного исследования по изучению режима XELOXIRI (ECCO 2007) (Иринотекан 165 мг/м2, Элоксатин 85 мг/м2 в 1 день, Капецитабин от 2 до 3 г/м2 1–7-й дни, каждые 2 нед) при метастатическом и нерезектабельном КРР оказа- лись вполне обнадеживающими. Общий ответ был 70%, одна- ко он достигнут за счет высокого уровня токсичности III–IV степени. Дозолимитирующей оказалась диарея (23%); другие виды токсичности: нейтропения – 27%, фебрильная нейтро- пения – 8%, тромбоцитопения – 7%, нейротоксичность – 3%. В связи с этим результатом в настоящее время рекомендован- ная доза Капецитабина для данной схемы составляет 2000 мг/м2 [35]. По данным статистики метастазы в печень выявляются у большинства больных с диссеминированным КРР (50–75%). Элоксатин (125 мг/м2 в сутки) + 5-ФУ (700–1200 мг/м2 в су- тки) + Лейковорин (300 мг/м2 в сутки) в течение 4–5 дней 1 раз в 2–3 нед позволили достигнуть резектабельности у 53 (16%) из 330 пациентов с первично неоперабельным мета- статическим процессом в печени. Частота 3- и 5-летней вы- живаемости у оперированных больных составила 54 и 40% [36]. Исследование EORTC 40983 (EPOC) показало, что у боль- ных КРР с первично операбельными метастазами в печени периоперационная (до и после операции) химиотерапия по схеме FOLFOX4 (n=182) достоверно увеличивала показатель 3-летней выживаемости без прогрессирования опухоли по чимому увеличению эффективности по сравнению с комби- нацией Элоксатина с фторпиримидинами. Режим FOLFOX4 имеет преимущество перед схемой IFL (38% против 29%) [31]. Анализ полученных данных пока- зал, что комбинация Элоксатина с фторпиримидинами продемонстрировала увеличение общей эффективности по сравнению со схемой Клиники Мейо в два раза (49% против 22,6%) [32]. Это позволило рекомендовать режим FOLFOX в качестве первой линии химиотерапии колорек- тального рака. По данным Grothey, опубликованным в 2004 г., выживае- мость пациентов с КРР, получивших 3 активных препарата (Элоксатин, Иринотекан и фторпиримидин), достоверно вы- ше (результаты оценивали независимо от последовательно- сти применения препаратов) [48]. В настоящее время достаточно хорошо изучена трехком- понентная схема FOLFOXIRI (Иринотекан 165 мг/м2, Элокса- тин 85 мг/м2, Лейковорин 200 мг/м2 в 1-й день, 5-ФУ 3,2 г/м2 48-часовая инфузия начиная с 1-го дня каждые 2 нед). Дан- ные итальянского исследования III фазы The Gruppo Onco- logico Nord Ovest (GONO) представлены в табл. 6 [33]. Как и ожидалось, добавление Элоксатина значительно увеличило эффективность режима FOLFIRI при возросшем уровне ток- сичности. Представляет интерес для практики работа G.Masi и соавт., которые проанализировали режим FOLFOXIRI у 196 пациен- тов с первично неоперабельным диссеминированным КРР, пролеченных в рамках исследований II и III фазы. Метастатисравнению с только хирургическим лечением (n=182) на 7,3% (c 28,1 до 35,4%) среди всех рандомизированных паци- ентов и на 9,2% (с 33,2 до 42,4%) в группе пациентов, которым выполнена резекция метастазов [37]. Современным направлением является попытка найти оп- тимальное сочетание оксалиплатинсодержащих схем с тар- гетными препаратами. Схема XELOX ± Бевацизумаб (Ава- стин®) в первой линии химиотерапии у 30 пациентов при метастатическом КРР показала эффективность в 57%, в том числе у 3% отмечалась полная регрессия опухоли [38]. В дру- гом исследовании XELOX + Бевацизумаб в первой линии хи- миотерапии в группе из 50 пациентов показал клиническую эффективность в 90% случаев (47% частичный эффект + ста- билизация в 43%), время без прогрессирования 10,7 мес [39]. Были также изучены комбинации FOLFOX ± Бевацизумаб и CAPEOX ± Бевацизумаб в первой линии химиотерапии (ис- следование TREE). В комбинации FOLFOX ± Бевацизумаб объективный ответ составил 52% против 41%, время до про- грессирования 9,9 мес против 8,7 мес. В схеме CAPEOX ± Бе- вацизумаб объективный ответ составил 46% против 27%, вре- мя до прогрессирования составило 10,3 мес против 6,9 мес [40]. Следовательно, добавление Бевацизумаба улучшает результаты терапии. Во второй линии при метастатическом КРР выявлена дос- товерная разница в выживаемости при использовании ком- бинации FOLFOX4 + Бевацизумаб (10 мг/кг) по сравнению с режимом FOLFOX4 и равнялась 16,6 и 12,4 мес соответствен- но [41]. СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 51 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:44 PM Page 52 52 клиническая онкология В 2006 г. опубликованы данные по предоперационному ис- пользованию комбинации CAPOX+ Бевацизумаб в сочетании с лучевой терапией при раке прямой кишки (ASCO, B.Czito). У 2 из 11 больных получен полный патоморфологический эф- фект, еще у 2 опухоль выявлена лишь при микроскопическом исследовании [38]. Проводились работы по изучению схемы XELOX + Эрлоти- ниб (Тарцева®) у 20 пациентов с КРР, ранее получавших хи- миотерапию. В 20% случаев была достигнута ремиссия и в 64% случаев стабилизация процесса, длившаяся более 4 мес [42]. В первой линии химиотерапии КРР применяли комбина- ция FOLFOX + цетуксимаб (Эрбитукс®). По результатам раз- ных исследований эффективность колебалась в первой ли- нии от 53 до 81% [43, 44]. Проводятся исследования у больных колоректальным ра- ком по оценке эффективности химиотерапии FOLFOX + Ге- фитиниб (Ирреса®). В первой линии эффективность соста- вила 75%, у ранее леченных больных только 23% [45]. Проходит изучение еще один ингибитор VEGF-PTK (PTK787/ZK 222584). В комбинации FOLFOX4 + PTK787/ZK 222584 (1250 мг/сут постоянно per os) эффективность у 35 больных составила 53%, время до прогрессирования – 11,2 мес, общая выживаемость 18,6 мес [46]. Таким образом, резюмируя изложенное, следует подчерк- нуть, что использование Элоксатина в современных режи- мах химиотерапии с фторпиримидинами, Иринотеканом и таргетными препаратами увеличивает процент непосредст- венной эффективности и продолжительность жизни боль- ных КРР.

About the authors

E K Voznyy

A Yu Popov

T A Astrakhankina

E P Grishunenkova

E V Polyanskaya

References

Supplementary files