Primenenie nizkomolekulyarnykh geparinov dlya lecheniya ostrykh trombozov i tromboembolii legochnykh arteriyu onkologicheskikh bol'nykh

Abstract

Изучено влияние низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина и клексана) на систему гемостаза у онкологических больных с острыми тромбозами и ТЭЛА. Показано, что применение низкомолекулярных гепаринов в лечебных дозах снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, восстанавливает факторы свертывания и тромбоциты и является эффективным и адекватным методом лечения острых тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

Full Text

Проблема тромбоэмболических осложнений в онколо- гии остается актуальной. Известно, что онкологические за- болевания значительно повышают риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больных. Основными причинами внутрисосудистого тромбообра- зования, как было показано Р.Вирховым (1846–1856 гг.), яв- ляются повреждение сосудистой стенки, повышенная склон- ность крови к свертыванию и замедление скорости кровото- ка. Из этих элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является определяющим фактором у больных злокачествен- ными новообразованиями [1–3]. Антитромботическая терапия гепаринами у онкологиче- ских больных при острых тромбозах и ТЭЛА – патогенетиче- ски обоснованный и эффективный метод лечения, позволя- ющий снизить летальность с 30 до 2–8% [4, 5]. Стандартом проведения гепаринотерапии при острых тромбозах и ТЭЛА является введение нефракционированного гепарина (НФГ). К основным недостаткам НФГ относят необходимость инди- видуального подбора дозы под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), необходи- мость длительного внутривенного введения, возможность "рецидива" заболевания после прекращения инфузии, воз- можность развития иммунной тромбоцитопении с повыше- нием опасности тромбоза [6]. В связи с этим при венозных тромбоэмболиях все шире применяют низкомолекулярные гепарины (НМГ), основными преимуществами которых пе- ред НФГ являются отсутствие ежедневного лабораторного контроля (определение АЧТВ), применение фиксированных доз, обеспечение более равномерного терапевтического эф- фекта, возможность подкожного введения и длительного применения, меньшая частота кровотечений и гепариноин- дуцированных тромбоцитопений [7–9]. Цель работы – изучить влияние НМГ на систему гемостаза у онкологических больных с острыми тромбозами и ТЭЛА. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 30 онкологических больных, проходивших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Рак яичников был диагностирован в 23% случаях, рак шейки матки – в 20%, рак молочной железы – в 20%, рак сиг- мовидной кишки – в 14%, опухоли других локализаций – в 23%. Среди больных с острыми тромбозами и ТЭЛА преобла- дали пациенты с III–IV стадией заболевания (87% больных). Частота возникновения острого тромбоза и ТЭЛА в зависи- мости от вида лечения представлена в табл. 1. У 73% больных выявлены дополнительные факторы риска развития тромботических осложнений: ишемическая бо- лезнь сердца, гипертоническая болезнь, обструктивные забо- левания легких, венозные тромбозы в анамнезе, хроническая венозная недостаточность и др. Состояние системы гемостаза оценивали по 13 показате- лям. На автоматическом анализаторе "STA-R-Evolution" опре- деляли АЧТВ, протромбиновую активность по Quick, концен- трацию фибриногена по Клауссу, активность антитромбина III, протеин С, плазминоген, 2-антиплазмин, концентрацию D-димера, фактор фон Виллебранда, анти-Xа-активность. Аг- регацию тромбоцитов исследовали на агрегометре "Cronolog". Концентрацию растворимых комплексов моно- меров фибрина (РКМФ) определяли с помощью этанолового теста и ортофенантролиновой пробы. Систему гемостаза изучали в период острого тромбоза и ТЭЛА, а также на фоне терапии в течение 20 дней. Больные получали лечебные дозы НМГ: фраксипарин – 86 МЕ/кг через 12 ч; клексан – 1 мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 ч или 1,5 мг/кг/сут. Контроль эффективности терапии НМГ прово- дили посредством ультразвукового допплеровского сканиро- вания вен нижних конечностей и исследования системы ге- мостаза. Результаты Еще до развития острого тромбоза и ТЭЛА активация про- коагулянтного (укорочение АЧТВ и повышение концентра- ции фибриногена в 1,5 раза) и тромбоцитарного звеньев си- стемы гемостаза сопровождалась существенным снижение активности протеина С, что обусловливает ухудшение нейт- рализации фактора Xа и тромбина и увеличивает риск разви- тия венозных тромбозов. У онкологических больных до развития острого тромбо- за и ТЭЛА выявлено высокое содержание маркеров внутри- сосудистого свертывания крови: уровень РКМФ (по данным ортофенантролиновой пробы) увеличен в 6 раз, положи- тельный этаноловый тест отмечался у 90% больных; кон- центрация D-димера увеличена в 9 раз. Уровень фактора фон Виллебранда повышен в 3 раза (до 312%) по сравнению со здоровыми людьми. Уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, D-димер, фактор фон Виллебранда) у пациентов этой группы был достоверно выше (табл. 2), чем в общей группе онкологических больных, поступающих на лечение, что является гемостазиологическим фактором риска разви- тия тромботических осложнений. Таким образом, у онкологических больных на разных эта- пах лечения (хирургического или химиотерапевтического) до развития острого тромбоза и ТЭЛА имеет место постоян- ная активация свертывания крови. При изучении системы гемостаза в период развития остро- го тромбоза и ТЭЛА у онкологических больных данной груп- пы установлено дальнейшее укорочение АЧТВ (в 1,3 раза), ко- торое сохранялось во время лечения в течение 5–6 дней, а за- тем постепенно восстанавливалось до нормальных значений к 20-му дню терапии. В то же время в период развития острого тромбоза и ТЭЛА наблюдалось снижение активности факторов протромбино- вого комплекса и резкое снижение концентрации фибрино- гена (в 2,1 раза), связанное, по-видимому, с потреблением фа- кторов II, V, VII, X и фибриногена в процессе интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Снижение активности факторов протромбинового комп- лекса и концентрации фибриногена сохранялось в 1-ю неде- лю лечения антикоагулянтами (в течение 6 дней). К 20-му дню концентрация фибриногена постепенно восстанавли- валась до исходных величин (рис. 1). Протромбиновая активность по Quick снижалась до 26% к 20–21-му дню в связи с назначением непрямых антикоагу- лянтов после лечения НМГ. У больных этой группы во время развития тромбоза и ТЭ- ЛА и в течение нескольких дней после события отмечалось СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 11/7/08 8:07 PM 1,2 ii 3<t><l>eKTHBHaH aa1.1.1MTa OT TrB {0,41-0,92) {0,65-1,26) {0,77-1,19) 3KBHBaI16HT HC!ll Ha <t>oHe Cl>paKCMnapMHa Ha6mOAaeTCH AOCTOeepHO M0HbWMM pMCK 6onbWMX KpOBOT0'10HMM no cpaeHeHMIO c 3HOKCanapMHOM 2 llaCTOT8 60nbWMX KpOBOTe'leHMH K 12 AHIO 12 Ji !I: :Ji"' ":";;' "0.-"", a:cfa- .a"s' HaAponapl'1H .Qanbrenap1'1H 3HoKcanap1'1H CHLo1>K8HlllB pHCKa 6ecCHMnno cpaBHBHHIO c HC!ll 2i 8 6 ::r c":' 4 2 0 p = 0,012 COP=-37% 3HOKCanapl'1H 40 Mr COpaKcl'1nap1'1H 0,3 Mn COP - CHM>KeHHe OTHOCHTenbHOro PMCKa 5 Hccne1:iosaHH 10 HCCne110BBHH 7 HCCne110BBHH n=2917 n=2764 n=4919 MeTOAOJIOntR: ABHHble Mera-aHanM38 paH,QOMM3MPOB8HHblX MCcne,QOBBHMH B o6w,eM XMPYPl11H, cpaBHMBBIOW,MX HMr M H<br (ecero 6011ee10 000 nau,MeHTOB}. noKaSaHHble pesyllbTaTbl OTHOCHTCSI K 6eCCMMTOMHblM TrB. PMCK P83BHTMR KPOBOTe"leHMA He OTJHt"IMCSI B rpynnax HMr M HCl>r. OrHDCMTenbHblii pMcK MeHbwe 103Ha'!aer, '!TO HMr 6onee 3cl>cl>eKTMBeH, 'leM H<l>r TOnbKO <l>paKCMnapMH AOCTOeepHO CHM>Kaer pMCK ITB B cpaeHeHMM c H<l>r' 1Mismetti et al. Meta analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolsim in general surrgel)'. Br J Suig. 2001; 88: 913-30. MeTOAOJIOntR: npocnetmteHoe, M)'JlbTMl..IBHTpoeoe, paHAOMMSMpoeaHHOe, ABOAHoe cnenoe Mccnep,oeaHMe. 1288 nau.Mettroe, onep1tpoeaHHblX no noeOJJ,y KDnopeKT8JlbHOro paKB, nDnY"l8JlM <l>paKC1tnap1tH n/K 0,3 Mil (n-653) i.tnlt 3HOKcanapMH n/K 40 Mr (n-635) OAMH pas B ,qeHb B Tei.teHMe 9±2 ,QHeM 38 2-4 "l8C8 /JP onePBl..IMM. (nepBM'iH8SI KOHe'iH8SI TO"IK8 acj><!>eKTMBHOCTM COCTOSlna lol3 TrB, ,QOK)'MeHT1tpOB8HHDrD C nDMOlqblO 6i.tnarepanbHOM BeHorpa<l>MM, M TrB M TanA, KJIMHM"leCKlol BblP8}f[eHHblX, B Tei.teHi.te 12 ,qHeM nocne onepa1..11o1M. OCHOBHblM napaMeTPOM 01.1eHKM 6eaonaCHOCTM siensinacb "l8CTOT8 6DnbWMX KPDBOTei.teHMM).2 no A8HHblM 3TOro ADKYMeHTMPOB8HHOro MCcneAOB8HMR, npM H83H8'1eHMM <l>paKCMnapMHa 0,3 Mn BMeCTO 3HOKcanapMH8 40 Mr YA8eTCR M36e>KaTb OAHOro 60nbWOro KPOBOTe'!eHMR Ha K8l11Able 24 60nbHblX' 2Simonneau G., Laporte S., De on A. et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0,3 ml) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgel)' for cancer. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006 (4): 1693-1700. Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 40 40 клиническая онкология Таблица 1. Частота возникновения тромбоза и ТЭЛА в зависимости от вида лечения Вид лечения Количество наблюдений абс. % До лечения (первое проявление основного заболевания) 6 20 После хирургического лечения 11 37 Во время проведения химиотерапии 6 20 Во время проведения химиолучевой терапии 7 23 Исследуемый показатель Числобольных (n=580) Больныедо развития ТЭЛА (n=30) РКМФ: этаноловый тест (положительный), % 68 90 РКМФ: ортофенантролиновыйтест, мг/100 мл 17±0,7 24±0,8* D-димер, мкг/млФактор фон Виллебранда, % 1,4±0,2227±8,0 3,6±1,2*312±12,0* Таблица 2. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови у онко- логических больных до развития острого тромбоза и ТЭЛА (n=30; X±m) мг/дл Рис. 1. Изменение концентрации фибриногена у онкоолгиче- ских боьлных с тромбозом и ТЭЛА. Исходно Тромбоз 2–3 5–6 9–10 20–21 Время лечения, сут Рис. 2. изменение протеина С у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА. *Различия достоверны по сравнению с общей группой онкологических больных до начала лечения. Исходно Тромбоз 2–3 5–6 9–10 20–21 Время лечения, сут Таблица 3. Больная П.: показатели коагулограммы в период разви- тия ТЭЛА Исследуемый Исходно ТЭЛА показатель АЧТВ, с 30 27 Протромбиновая активность по Quick, % 92 83 Концентрация фибриногена, мг/дл 666 235 Антитромбин III, % 95 81 РКМФ: этаноловый тест Слабо Резко (положительный) положительный положительный D-димер, нг/мл 2,9 60 Фактор фон Виллебранда, % 220 480 Рис. 3. D-димер у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА. Время лечения, сут 20–21 9–10 5–6 2–3 Тромбоз Исходно снижение степени агрегации тромбоцитов (в 1,4 раза), свя- занное, по-видимому, также с потреблением тромбоцитов. Период развития острого тромбоза и ТЭЛА сопровождался расходованием антитромбина III и протеина С на инактива- цию тромбина и других активированных факторов сверты- вания, в частности фактора V и VIII. Наблюдалось снижение уровня антитромбина III, которое сохранялось на протяже- нии всего лечения антикоагулянтами. Содержание протеина С резко уменьшалось во время тромбоза и ТЭЛА (до 56%) и оставалось значительно сниженным на фоне лечения в тече- ние всего периода наблюдения (рис. 2). Значительная активация системы свертывания крови при- водит ко вторичному повышению фибринолитической актив- ности, в частности, плазмина, который образуется из плазми- ногена. У больных этой группы установлено снижение уровня плазминогена до 62% (в 1,8 раза по сравнению с исходным уровнем), который потреблялся в процессе лизиса фибрина. Содержание плазминогена оставалось низким в течение 3 нед, несмотря на применение антикоагулянтной терапии. Во время развития острого тромбоза и ТЭЛА установлено резкое увеличение маркеров внутрисосудистого свертыва- ния крови и тромбообразования. Содержание РКМФ, по данным ортофенантролиновой пробы, составило 30 мг/100 мл при норме 4 мг/100 мл, резко положительный этаноловый тест выявлен у 100% больных. Концентрация D-димера увеличилась в 17 раз и составила 60 мкг/мл (рис. 3). Маркеры внутрисосудистого свертывания крови во время лечения антикоагулянтами оставались высо- кими, но постепенно снижались к 20-му дню. мкг/мл При изучении фактора фон Виллебранда выявлено даль- нейшее его увеличение в период развития тромбоза и ТЭЛА (до 609% при норме 110%). Содержание фактора фон Вилле- бранда оставалось высоким в течение всего наблюдения (420% на 10-е сутки). Таким образом, у онкологических больных период разви- тия острого тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться разви- тием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, резким повышением маркеров внутрисосуди- стого тромбообразования (D-димера, РКМФ, фактора фон Виллебранда). Несмотря на снижение факторов свертывания и тромбоцитов, НМГ в лечебных дозах снижают интенсив- ность внутрисосудистого свертывания крови, восстанавли- вают факторы свертывания и являются эффективным и адек- ватным методом лечения острых тромбозов и ТЭЛА у онко- логических больных. В результате проведенного лечения НМГ у онкологических больных с острыми тромбозами и ТЭЛА, по данным ультра- звукового исследования, венозные тромбозы не определя- лись или наступала реканализация просвета сосуда. Оценка адекватности терапии НМГ и ее безопасность была проведена с помощью измерения анти-Xа-активности в плазме крови. Уровень анти-Xа-активности НМГ в лечебных дозах составил 0,82 МЕ/мл, затем по мере снижения дозы НМГ – 0,59 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диа- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 41 клиническая онкология 41 пазону значений НМГ для лечения тромботических осложне- ний (n=0,5–1,0 МЕ/мл). Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, не за- регистрировано. В качестве примера приводим следующее наблюдение. Больная П., 51 год, находилась в клинике с диагнозом: рак левой молочной железы, состояние после комбинированно- го лечения в 2001 г., метастазы по брюшине, асцит. В октябре 2001 г. выполнена операция – радикальная мастэктомия сле- ва. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов хими- отерапии по схеме CAF (доксолем, 5-фторурацил, циклофос- фан). В ноябре 2002 г. выявлен асцит, метастазы по брюшине. Проведено 2 курса химиотерапии таксолом. Через 2 нед пос- ле последнего курса химиотерапии появились выраженный отек левой нижней конечности, одышка в покое, кашель. По данным рентгенографии легких, слева и справа в ниж- ней доле в базально-задних отделах появилось неравномер- ное уплотнение легочной ткани и два плоскостных участка – дисковидные ателектазы. Рентгенологическая картина соот- ветствует ТЭЛА. При ультразвуковом исследовании сосудов нижней конечности выявлен пристеночный тромб бедрен- ной вены слева. На расширенной коагулограмме определялись признаки подострого диссеминированного внутрисосудистого свер- тывания крови с потреблением фибриногена, факторов про- тромбинового комплекса, антитромбина III и резким повы- шением уровня РКМФ, D-димера, фактора фон Виллебранда (табл. 3). Больная получала фраксипарин по 0,9 мл 2 раза в сутки с постепенным снижением дозы до 0,6 мл 2 раза в сутки, затем 0,3 мл 2 раза в сутки. Анти-Xа-активность составила 0,67 МЕ/мл (N=0,5–1,0 МЕ/мл). На фоне проведенного лечения состояние больной улуч- шилось. По данным ультразвукового исследования, тромб в бедрен- ной вене не определялся. Показатели коагулограммы нормали- зовались. Больная выписана в удовлетворительном состоянии. Резюме Изучено влияние низкомолекулярных гепаринов (фракси- парина и клексана) на систему гемостаза у онкологических больных с острыми тромбозами и ТЭЛА. Показано, что при- менение низкомолекулярных гепаринов в лечебных дозах снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, восстанавливает факторы свертывания и тромбоциты и является эффективным и адекватным методом лечения ост- рых тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.