Vliyanie endokhirurgicheskogo vmeshatel'stva na protivoopukholevuyu rezistentnost' organizma

Full Text

Последнее время все чаще в лечении онкологических больных применяют малоинвазивные методики опери- рования. По сравнению с ранее выполняемыми хирургиче- скими вмешательствами использование видеоэндоскопиче- ской хирургии позволяет уменьшить травматичность опера- ции, ускорить реабилитацию пациентов, снизить сроки пре- бывания больных в стационаре. Однако постоянно возника- ют вопросы о сопоставимости отдаленных результатов лече- ния. Анализ последних данных литературы свидетельствует, что результаты лапароскопических вмешательств у онколо- гических больных сопоставимы с таковыми при лапаротом- ном доступе или превосходят их, что объясняют влиянием оперативного доступа на показатели клеточного и гуморального иммунитета. В большинстве исследований, сделанных в этом направле- нии, доказано, что минимально инвазивный доступ приво- дит к более низкому послеоперационному уровню С-реак- тивного белка, интерлейкина (ИЛ) 1, 6, 8, 10, меньшей супрес- сии лимфоцитарной активности, общего количества Т-лим- фоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, нор- мальных киллерных (NК) клеток. Однако влияние пневмопе- ритонеума (тип газа, уровень давления, продолжительность инсуфляции) и операционной травмы на опухолевый рост, диссеминацию и противоопухолевый иммунитет требует дальнейшего тщательного изучения. В июле 1987 г. в Лионе Philippe Mouret выполнил первую лапароскопическую холецистэктомию, открыв тем самым новую главу в развитии хирургии. Значение этого события было настолько велико, что его назвали "Второй француз- ской революцией". Уже через несколько лет с помощью эндо- хирургической техники было выполнено большинство опе- ративных вмешательств, включая гастрэктомию, гемигепатэ- ктомию, гастропанкреатодуоденальную резекцию, а количе- ство лапароскопических холецистэктомий исчислялось де- сятками тысяч. В настоящее время считается, что до 80% опе- ративных вмешательств в общехирургической клинике мо- жет быть выполнено эндоскопическим методом. Такие же по- казатели и в оперативной гинекологии. Неоспоримыми преимуществами видеохирургии являются: детальная визуализация анатомических структур, снижение травматичности операции, снижение количества послеоперационных осложнений, сокращение периода утраты трудоспособности. Отношение к новой технике оперирования в онкологии можно охарактеризовать как сдержанное. Дело в том, что по мере увеличения объема оперативного вмешательства теря- ются преимущества видеохирургии – возрастает травматич- ность и количество послеоперационных осложнений, в пер- вую очередь из-за увеличения продолжительности операции. Кроме того, удаленный орган или часть его подлежит обяза- тельному гистологическому исследованию, в связи с чем не- обходимо извлекать его целиком, что требует дополнитель- ного выполнения мини-лапаро- или торакотомии. При ис- пользовании морцеллятора, когда извлекаемый орган пре- вращается в подобие фарша, невозможно дать точные патоморфологические характеристики опухолевого поражения. Кроме того, в ходе эндохирургического вмешательства от- сутствует возможность выполнения такого важного элемента диагностического этапа, как интраоперационная пальпация органов и тканей с целью определения истинных размеров опухоли, ее взаимоотношения с окружающими органами и тканями и выявления регионарных и отдаленных метастазов. Заменить функцию руки хирурга интраоперационным ульт- развуковым исследованием пока можно только частично при наличии необходимой аппаратуры. Тем не менее уже сегодня видеохирургия достаточно ши- роко представлена в онкологической клинике. Отдаленные результаты лапароскопических вмешательств у онкологиче- ских больных, по данным разных авторов, сопоставимы с аналогичными операциями, выполненными лапаротомным доступом [1, 3, 18–20, 26, 29] или превосходят их [23, 28, 35]. Эти данные стимулируют использование малоинвазивной хирургии для лечения онкологических больных. Чтобы сравнить риск возникновения рецидивов и метаста- зов после традиционной и лапароскопической операции, был выполнен ряд экспериментальных работ. Одно из пер- вых в этом направлении исследований сделано N.Bouvy в 1997 г. [5]. В эксперименте крысам интраперитонеально вво- дили штамм клеток рака толстой кишки CC-531 или произво- дили их имплантацию под капсулу почки. В дальнейшем жи- вотных условно делили на три группы. Крысам группы 1 вы- полняли лапароскопически ассистированную резекцию тол- стой кишки, группе 2 – аналогичный объем оперативного вмешательства с помощью лапаротомного доступа. В качест- ве контрольной группы (группа 3) использовали крыс, кото- рым был проведен наркоз без последующего хирургического вмешательства. В результате темп роста опухоли в брюшной полости оказался наименьшим в группе неоперированных животных (p<0,05). Также, что существенно, значительно меньший рост опухоли (p<0,05) отмечен у крыс в группе 1 (лапароскопически ассистированная операция) по сравне- нию со второй группой (оперативное вмешательство с помо- щью лапаротомного доступа). Подкапсульный рост опухоли после лапароскопической резекции почки и в группе конт- роля был меньше, чем после резекции путем лапаротомии (p<0,01). В работе P.Fuganti [12], посвященной оценке опухо- левой прогрессии после хирургического стресса, сравнива- ли последствия наркоза, пневмоперитонеума и лапаротомии. Были исследованы 60 крыс, которым предварительно внут- рибрюшинно вводили клетки карциносаркомы. Животных рандомизировали по группам: 1 – наркоз, 2 – СО2-пневмоперитонеум, 3 – лапаротомия и 4 – контрольная группа. В результате средняя масса опухоли (на 8-й день после вмеша- тельства) в группе 3 (лапаротомия) составила 5,9 г, что было значительно больше, чем в группе 1 (наркоз) – 3,7 г (р=0,002) и 2 (пневмоперитонеум) – 3,4 г (р=0,0001). Таким образом, в экспериментальных условиях при лапароскопическом дос- тупе отмечен меньший темп роста опухоли, чем после лапа- ротомии. Чем можно объяснить это различие? В 1999 г. S.Lee [22] выполнил экспериментальную работу по изучению опухолевого роста путем определения пролифе- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 10ncology2(2008).qxd 8/29/08 12:45 PM Page 99 MIOCTO<l>OPAH ® ¢0TEMYCTV1H AHCCEMHHHPOBAHHA 3AOKA'-IECTBEHHA MEAAHOMA nEPBH'-IHblE 3AOKA'-IECTBEHHblE onYXOAH M03rA l>AaroAap.R ceoew opwnmaAbHOW MOAeKyA.RpHow cTpyKType , 06ecne'l1-1Ba10ll1eW AerKoe npoHHKHOBeHwe B Ki\eTKH onyxoAw " O'leHb 6b1cTpoe npoxmKAeHwe 'lepe3 reMaT03H ....e<paAH'leCKHW 6apbep, MIOCTO<popaH AOKa3ai\ CBOIO npOTHBOonyxoi\eeyio aKTHBHOCTb npw i\e'leHHH: AHCCeMHHHpoBaHHOW 3i\OKa'leCTBeHHOW MeAaHOMbl, BKi\IO'la.R onyxoAH, i\OKai\H3HpoeaHHble B MOJre (1 ); nepBH'IHblX 3i\OKa'leCTBeHHblX onyxoAeW M03ra (2) (3). YAyttweHwe npornOJa BbDKHBaHHjl npw AHCCeMHHHpoBaHHOW 3i\OKalleCTBeHHOW Mei\aHOMe np111 A111CCeMll1Hll1POBaHHOili 3JlOKa4eCTBeHHOili MeJlaHOMe, np111 o6w,eili BeJlll14111He TepaneBTll14eCKOro OTBeTa B + 24,2%, scpcpeKTlllBHOCTb MIOCTOcpopaHa np111 M03rQBblX MeTaCTa3ax - 25%, BlllCU,epallbHblX - 19,2% 111 Hes111cu,epaJlbHblX - 31,8% ( 1). TepanesT1114eCK111ili scpcpeKT (noJlO)l(111TeJlbHb1ili, CTa6111n1113au,111s:1 COCTOflHlllfl 111 OTp111u,aTeJlbHbiili) CTaTll1CTll14eCKll1 AOCTOBepHO (p < 0,001) sn111s:1eT Ha npocp111nb Kp111soili Bbl)l(lllBaeMOCT111 nau,111eHTOB. nau,111eHTbl C nOJl0)1(111TeJlbHblM 3cpcpeKTOM Tepan111111 111Me10T cpeAHIOIO npogOJl)l(lllTeJlbHOCTb Bb1)1(111BaH111s:1, paBHYIO 85 HegeJlflM, a c OTp111u,aTeJlbHblM - paBHYIO 17 HegeJlflM. KpuB&1e B&1»<11BaHuR Ka« peJyA&TaT 3<p<peKTUBHOCTU Ae'leHUR A BbDKHeaeMOCTb {%) 3cpcpeKrnBHOCTb npenapaTa, nOATBep>t<AeHHajl npw nepBHllHblX 3i\OKatteCTBeHHblX onyxoAjlX MOJra Pe3ynbTaTb1 gsyx MHorou,eHTposb1x 111ccnegosaH111ili, nposegeHHblX BO <'.PpaHU,111111, cs111geTeJlbCTBYIOT 06 lllHTepece, npoflBJlfleMOM K MIOCTOcpopaHy np111 Jle4eHll1111 nepBll14HblX 3JlOKa4eCTBeHHblX onyxoneili M03ra (3). Y 60JlbHblX C peu,111g111- BOM 3JlOKa4eCTBeHHOili rfllllOMbl, paHee nony4111BWll1X Jly4eBylO Tepan11110, MIOCTOcpopaH np111 MOHOTepan111111 geMOHCTp111pyeT yny4weH111e y 22,2% 6onbHblX, a cTa6111n1113au,11110 s 44,4% cny4aes. Y Ka)l(goro 4eTsepToro 60JlbHOro OTMe4eH nOJl0)1(111- + P11c . CKaHor-paMMbl , 1J,eMOHcTp11py10LJ.lvte 48CTt14HYIO perpecc1110 MBT8CT830B 3flOK84eCTBeHHOM MenaHOMbl B M03re na411eHT8, nony411awero MIOCTo<f>opaH. 100 80 OomHble c oTBeTOM HO 11e1.1eHHe Cra6HnH30l.liHSI nporpecci.tpOBOHHe n=37 n=42 n=74 TeJlbHblili scpcpeKT, KOr,Qa MIOCTOcpopaH Ha3Ha4aJlCfl KaK Ha- YaJlbHafl Xll1MlllOTepan111s:1 B co- ,ll,nvtTBflbHOCTb 3<f><f>eKT8: 30 (+) HB/J,Bflb {1}. 4eTaHll1111 c ny4esoili Tepan111eili (3). 60 np111 3Tll1X KJlll1Hll14eCKll1X c111Tyau,111s:1x MIOCTOcpopaH 3aMeAJlfleT pa3Bll1Tllle onyXOJllll y 66% nau,111eHTOB (2) (3). 40 N 0 SJ 20 Ka'-lecrno >KHJHH 0 0 20 40 60 80 100 120 140 YgosneTsop111TeJlbHas:1 KJl111H1114eCKas:1 111 6111onor1114ecKas:1 S2_ nepeHOCltlMOCTb MIOCTOcpopaHa nOJl0)1(1t1TeJlbHO BJlltlfleT 1:3 Ha Ka4eCTBO )l(lt13Hlt1 60JlbHblX. y Ka)l(Aoro BTOporo 60Jlb- ;:!: HOro MIOCTOcpopaH He Bbl3blBaeT 1113MeHeH111ili co CTO- Pr C. Jacqui /l at. Cancer 1 990; 66 (9): 1873-8. Final report of the french multicenter phase II study of the n itrosourea fotem ustine in 153 evaluable patien ts with dissem inated ma lignan t melanoma including pat ients with cerebral metastases . Pr N. Namer. Rappor t d'expert ise, 1992 Dr 5. Bourdin. Rapport d'exper tise, 1992 pOHbl )l(eJlyA04HO-K111we4HOro TpaKTa ( 1). V13MeHeH111s:1 reMaTorpaMMbl Yaw,e scero Bb1pa)l(eHb1 Ci yMepeHHO, OTAaJleHbl 111 06paT1t1Mbl. npoCTOTa np111MeHeHll1fl MIOCTOcpopaHa no eg111HO!li TepaneBTll14eCKOill cxeMe AOnycKaeT KaK aM6y11aTOPHOe Jl84e- ) J: Pr C. Jacqu i/lat. Proc AACR 1989: abst. 1088 Hiile, TaK 111 Jle4eH111e B YCJlOBlllflX AHeBHOro CTaU,lllOHapa. J: 0:s: :r:o:r -........- SERVIER MocKsa, 115054, naseneu,Kas:i nn., ,IJ,. 2, cTp. 3 Ten.: (495) 937 0700, ¢aKc: (495) 937 0701 Cl. () f:s: L... (lJ Cl. Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:46 PM Page 100 100 клиническая онкология ративного ядерного антигена клеток карциносаркомы на мышах после выполнения лапаротомии (группа 1) или нало- жения СО2-пневмоперитонеума (группа 2). Результаты пока- зали значительно более высокий индекс пролиферации в группе 1 (лапаротомии) в сравнении с группой 2 (СО2-пнев- моперитонеум). В 2004 г. E.Condon и соавт. [9] выдвинули ги- потезу, что хирургическое вмешательство вызывает увеличе- ние количества эндотелиальных клеток. Эти клетки, проис- ходящие из костного мозга, включаются в фокусы образова- ния новых сосудов опухоли и приводят к увеличению роста опухолевого образования. В эксперименте мыши (n=102) были рандомизированы по группам: 1 – наркоз и 2 – лапаро- томия. В группе 2 через 24 ч после вмешательства произошло увеличение уровня эндотелиальных клеток в костном мозге и селезенке с 0,2 до 2,9%, а также через 48 ч – увеличение уровня эндотелиальных клеток, циркулирующих в кровенос- ном русле, с 2,5 до 35,2% по сравнению с группой 1 (p<0,001). Хирургическое вмешательство также вызвало увеличение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (с 14 до 81%, p>0,02). В 2007 г. E.Condon и соавт. [8] в своих исследованиях пошли дальше и сравнили влияние лапаротомии и лапароскопиче- ского доступа на уровень эндотелиальных клеток в кровенос- ном русле и костном мозге. Мыши (n=132) были рандомизи- рованы по группам: 1 – лапаротомия, 2 – лапароскопия и 3 – контроль. Уровень костно-мозговых эндотелиальных клеток был 2,95% после лапаротомии по сравнению с 0,65% в группе лапароскопии (p<0,05). Уровень циркулирующих эндотели- альных клеток в группе 1 был 35,2% по сравнению с 3,1% в группе 2 (p<0,05). Таким образом, при лапароскопии проис- ходил меньший рост уровней эндотелиальных клеток и в ко- стном мозге, и в циркуляторном русле. Этот механизм позво- ляет обьяснить лучшие результаты лапароскопических опе- раций в сравнении с более травматичным лапаротомным до- ступом у онкологических больных. В 2005 г. получены результаты исследования уровня факто- ра роста эндотелия сосудов у пациентов с диагнозом рака толстой кишки. В исследовании, проведенном M.Svendsen и соавт. [39], была изучена послеоперационная концентрация в плазме крови уровня растворимого фактора роста эндотели- альных клеток у больных после перенесенной гемиколэкто- мии. Рандомизировали 60 пациентов на две группы: пациен- там группы 1 была выполнена лапароскопически ассистиро- ванная гемиколэктомия, группы 2 – гемиколэктомия с помо- щью лапаротомного доступа. Уровень фактора роста эндоте- лиальных клеток колебался интра- и послеоперационно, од- нако статистически достоверной разницы у больных обеих групп не отмечено. M.Pera [33] в своей работе пришел к выво- ду, что увеличение уровней противовоспалительных цитоки- нов и фактора роста эндотелиальных клеток связано со сти- муляцией ангиогенеза и прогрессивным ростом опухоли по- сле лапаротомии по сравнению с лапароскопией в исследо- вании на мышах. В эксперименте клетки карциносаркомы были введены в стенку слепой кишки мышей. Животные ус- ловно были поделены на две группы. В группу 1 были отобра- ны мыши, которым выполнили резекцию кишки с помощью лапаротомного разреза, группу 2 составили мыши, которым хирургическое вмешательство выполняли малоинвазивным методом. Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови спустя 6 ч после хирургического вмешательства был значительно выше в группе 1 по сравнению с группой 2 (4157 и 2514 пг/мл соот- ветственно). На 12-й день после операции уровень фактора роста эндотелиальных клеток был значительно более высо- ким в группе 1 (лапаротомия) по сравнению с группой 2 (ма- лоинвазивное вмешательство): 231 и 45 пг/мл соответствен- но. Таким образом, прослеживается взаимосвязь уровня ИЛ-6 и послеоперационных серологических уровней фактора ро- ста сосудов (p<0,001). Авторы полагают, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов и фактора роста эн- дотелиальных клеток связаны с повышением уровня ангио- генеза и ростом опухоли после лапаротомии по сравнению с лапароскопией в эксперименте на мышах. Эти показатели могут отражать скорость местного и метастатического роста опухоли в послеоперационном периоде. Однако необходимо учитывать не только влияние хирур- гической травмы, но и пневмоперитонеума как фактора, воз- можно, стимулирующего рост опухолевого образования и диссеминацию опухолевых клеток. В исследовании in vitro получены результаты, что чистый СО2 уменьшает рост и увеличивает апоптоз клеток рака яичников человеческих линий НО8910 и SKOV3. Эти данные различные авторы трактуют неоднозначно. A.Agostini считает, что увеличение кислотно- сти до pH 6,3 (в норме pH в культуре 7,4), приводит к ингиби- ции роста опухолевых клеток [2]. В то же время J.Leng прихо- дит к мнению, что в основе данного эффекта лежит наруше- ние клеточного цикла и блокада фазы G1 [24]. Однако эти ре- зультаты идут вразрез с выводами, опубликованными V.Smidt, который считает, что использование СО2 увеличивает in vitro рост клеток рака яичников человека линии SKOV3 [38]. Доказательства, полученные при исследовании на живот- ных, подтвердили, что пневмоперитонеум с использованием углекислого газа не приводит к ускорению роста опухолевого образования [6, 30, 32]. Однако версии о высоком риске мета- стазирования и опухолевой прогрессии на фоне СО2-пне- вмоперитонеума встречаются в литературных источниках [7]. Существует мнение, что скорость роста опухоли зависит от уровня давления двуокиси углерода, инсуфлируемого во вре- мя лапароскопической операции. В этой связи интересные результаты были получены N.Bouvy, R.Marquet [4]. В экспери- менте крысам интраперитонеально ввели опухолевые клет- ки СС-531 и условно поделили на три группы. Группа 1 – жи- вотные, которым была выполнена лапаротомия, в группу 2 вошли крысы, которым был наложен пневмоперитонеум с инсуфляцией CO2, группе крыс 3 выполнена "безгазовая" ла- пароскопия. Рост опухоли в группе лапаротомии был боль- ше, чем в группе пневмоперитонеума с инсуфляцией CO2 (p<0,01). Однако рост опухоли в группе CO2 был больше, чем в группе "безгазовой" лапароскопии (p<0,01). К аналогичным результатам приходит C.Gutt при сравнении лапароскопии с CO2, "безгазовой" лапароскопии и лапаротомии у 30 крыс, которым были введены клетки рака кишки CC531 в воротную вену во время лапароскопии и лапаротомии, чтобы индуци- ровать метастазы в печень [15]. Хотя статистически значимо- го различия в росте опухоли в печени между CO2-лапароско- пией и лапаротомией не получено (p=0,37), однако по срав- нению с CO2-лапароскопией и лапаротомией отмечено зна- чительное замедление роста опухоли в группе "безгазовой" лапароскопии (p=0,02). Количество купферовских клеток было значительно меньше после CO2-лапароскопии и лапа- ротомии по сравнению с "безгазовой" лапароскопией (p<0,001 и p=0,002 соответственно). Чтобы объяснить причину увеличения скорости роста опу- холи под влиянием СО2 по сравнению с "безгазовой" лапаро- скопией, необходимо понять: сам газ или же уровень внутри- брюшного давления, создаваемого во время инсуфляции, оказывает негативный эффект у онкологических больных. Воздух и гелий – альтернативные газы для инсуфляции в брюшную полость при наложении пневмоперитонеума во время лапароскопических вмешательств. В 1998 г. N.Bouvy провел исследование на крысах, которым ввели 8 мг болюса опухоли ROS-1 под капсулы обеих почек, чтобы оценить рост опухоли после CO2-пневмоперитонеума, пневмоперитоне- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:46 PM Page 101 Ka>1<11oe MrHOBeHl!le >Kll13Hll1 6ecueHHO ... RU.DOC 07.10.03. npeACTaBlllT0JlbCTBO AO •CaH0<1>111-aeeHTlllC rpyn» (Cl>paHLllllSI). AApec: 115035, MOCKBa, yn. CaAOBHlll'l0CKasi, A· 82, CTp. 2. Ten.: (495) 721-1400. Cl>aKc: (495) 721-1411. www.sanofi-aventis.ru c no11po6Hoj,1111Hcl>opMaL1111eH 0 npenapaTe MOIKHO 03HaKOMl.ffbCR B lllHCTPYKL.llolH no np111MeHeHllllO. reM /1,0l.l,BTOKCen >Kumb Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:46 PM Page 102 102 клиническая онкология ума с использованием воздуха и "безгазовой" лапароскопии. Подкапсульный рост опухоли почки в группе "безгазовой" лапароскопии был меньше, чем в группе CO2-пневмоперито- неума (p=0,04). Однако не выявлено различий в опухолевом росте между группами, которые подверглись пневмоперито- неуму с инсуфляцией CO2 и воздуха (p=0,61 и p=0,68 соответ- ственно). H.Dorrance в исследовании на крысах приходит к выводу, что хотя лапароскопия увеличивает риск интарпери- тонеальной диссеминации опухолевых клеток, замена СО2 на гелий или воздух значения не имеет [11]. Также C.Gutt в ис- следовании на крысах, у которых были индуцированы мета- стазы в печени путем введения клеток CC531 в воротную ве- ну, не выявил статистически достоверной разницы результа- тов скорости роста опухолевого образования в печени меж- ду группой крыс, которым был наложен СО2-пневмоперито- неум, и группой крыс, которым была выполнена гелевая вну- трибрюшная инсуфляция [14]. В исследовании P.Wittich 96 крысам интраперитонеально ввели опухолевые клетки CC531. Затем, спустя 3 нед после процедуры, оценили рост опухоли после инсуфляции гелия и воздуха в брюшную по- лость при разном давлении. Более высокое инсуфляционное давление ассоциировалось с увеличением опухолевого рос- та. Не было выявлено различий в скорости опухолевого рос- та в группах крыс, которым был выполнен пневмоперитоне- ум с использованием воздуха или гелия [44]. На этой экспери- ментальной модели показано, что на рост опухоли в большей мере влияет инсуфляционное давление в брюшной полости, чем тип газа. Таким образом, большинство авторов считают, что, вероятнее всего, именно уровень внутрибрюшного дав- ления, а не использование различных газов, влияет на опухо- левый рост, подтверждая данными экспериментов, что угле- кислый газ не приводит к увеличению роста опухолевых кле- ток. Однако создаваемый во время лапароскопической опера- ции СО2-пневмоперитонеум может нарушить печеночную микроперфузию. Предполагалось, что десуфляция после ла- пароскопического вмешательства создает модель реперфу- зии в предварительно ишемизированной печени. В экспери- ментальной работе A.Nickkholgh [31] для изучения влияния пневмоперитонеума на печеночную микроциркуляцию кры- сам Sprague-Dawley был наложен пневмоперитонеум с инт- раабдоминальным давлением в 1-й группе 8 мм рт. ст., во 2-й группе 12 мм рт. ст. в течение 90 мин. Впоследствии выполне- на in vivo микроскопия для оценки внутрипеченочной мик- роциркуляции, а также определен уровень трансаминаз. В результате у крыс в группе 1 при CO2-пневмоперитонеуме с давлением 8 мм рт. ст., уровени АСТ, АЛТ и ЛДГ не изменились. Однако в группе 2 при увеличении интраперитонеального давления до 12 мм рт.ст. почти в 1,5 раза по сравнению с кон- трольной группой увеличились уровни АСТ, АЛТ и ЛДГ, изме- ренные после десуфляции CO2 (49, 31 и 114 Ед/л соответст- венно). Параллельно во всех субацинарных зонах печени по- стоянное прилипание и лейкоцитов, и тромбоцитов к эндо- телию увеличилось примерно до шестикратного и троекрат- ного уровней соответственно. Для оценки реакции клеточного иммунитета на травму при лапаротомном и лапароскопическом доступах исследовали абсолютное количество лимфоцитов и их субпопуляций. В исследовании K.Fujii, выполненном на мышах, отношение цитотоксических Т-лимфоцитов к хелперным (CD4/8) было значительно ниже после лапаротомии, чем после пневмопе- ритонеума, как и уровни зрелых Т-лимфоцитов CD3 (+) [13]. Однако M.Wichmann [43] отмечает статистически недосто- верное снижение B, T-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессо- ров как в группе лапароскопической операции, так и после открытого хирургического вмешательства у 70 больных с колоректальными опухолями. В исследовании пациентов с ди- агнозом колоректального рака сравнение результатов лапа- роскопически ассистированного и открытого вмешательств не выявило достоверных различий в уровнях T, В-лимфоци- тов, а также уровнях CD3(+), C4(+) и сотношении CD4/CD8 [41]. Аналогичные результаты получены и J.Hu и соавт. в 2003 г. в исследовании пациетов с диагнозом рака прямой кишки, перенесших лапароскопическую (n=20) и лапаротомную (n=25) резекцию кишки. Значение уровня CD3+- и CD56+-T- лимфоцитов не имело статистически достоверной разницы после хирургического вмешательства в группах лапароско- пического (0,79%) и лапаротомного (0,42%) вмешательств [17]. Макрофаги, часто инфильтрирующие опухоли, способны разрушать опухолевые клетки в культуре ткани, интенсивно продуцируя активные метаболиты кислорода и фактор нек- роза опухоли. Результаты ряда исследований показали, что CO2-пневмоперитонеум подавляет макрофагальную актив- ность у животных [21]. В исследовании E.Matsumoto уровень фактора некроза опухоли был значительно ниже в лапаро- скопической группе (40±6 нг/мл) по сравнению с лапароско- пически ассистированной и открытой нефрэктомией у сви- ней (81 и 83 нг/мл соответственно; p<0,05) [27]. В работе J.Hu и соавт. уровень фактора некроза опухоли не был увеличен после хирургического вмешательства в обеих группах у 45 пациентов, перенесших лапароскопическую (n=20) и откры- тую (n=25) резекцию кишки по поводу рака прямой кишки [17]. NK-клетки усиливают "первую линию" механизма защиты организма от опухолевой прогрессии. Они выполняют функ- цию эффекторов, ранее других клеток противодействующих гематогенной диссеминации опухолевых клеток. Убедитель- ные данные о роли этих клеток в подавлении пролиферации опухолевых клеток получены в экспериментах на мышах с врожденным отсутствием NK-клеток [34]. Истощение уровня NK-клеток увеличивает метастатический потенциал. Это ис- тощение может быть связано с анестезиологическим посо- бием и хирургическим вмешательством, приводя к росту опу- холи. Ряд исследований посвящен влиянию лапароскопии на уровень NK-клеток. Однако опубликованы противоречивые данные, на основании которых окончательные выводы де- лать еще рано [10, 36, 40]. B.Sandoval в 1996 г. одним из первых провел эксперимент с целью оценки влияния лапароскопической операции на уро- вень NK-клеток в модели на крысах [36]. В группах с лапаро- томной и лапароскопической операциями отмечено значи- тельное уменьшение уровня NK-клеток по сравнению с кон- трольной группой (p<0,0167). В то же время не выявлено раз- личия между обеими хирургическими группами. В этом ис- следовании лапаротомная операция и лапароскопическое вмешательство произвели подавляющий эффект на естест- венный противоопухолевый клеточный иммунитет. Однако в исследовании K.Fujii и соавт. [13] на мышах (n=85) процент NK-клеток в группе пневмоперитонеума был значительно выше, чем в группе лапаротомии (10,3 и 5,0% соответственно, p<0,05). В работе P.Fuganti [12] между группой анестезии и пневмоперитонеума не было различий в уровне NK-клеток. Обе группы не отличались значительно от контрольной. Ин- тересные данные были получены K.Leung [25] в рандомизи- рованном исследовании у 40 пациентов с раком ректосигмо- идного отдела толстой кишки. Субпопуляции лимфоцитов и уровень NK-клеток обеих групп (лапароскопически ассисти- рованная операция и лапаротомия) показали типичную су- прессию после вмешательства. Однако супрессия активации Т-лимфоцитов и NK-клеток была значительно меньше после лапароскопически ассистированной резекции, чем после от- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 №2 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:46 PM Page 103 Oncology2(2008).qxd 8/29/08 12:46 PM Page 104 104 клиническая онкология крытой операции. В то же время различие в других субпопу- ляциях лимфоцитов и цитотоксичности NK-клеток не было существенным. Таким образом, некоторые клеточные компо- ненты иммунной системы менее подавлены после лапаро- скопически ассистированной операции, чем после лапаро- томной резекции при раке ректосигмовидного отдела. M.Wichmann (2005 г.) доказал, что послеоперационный уро- вень NK-клеток был значительно более высокий у больных после лапароскопической операции, чем после открытой, в исследовании у 70 пациентов с колоректальными опухолями. Инактивирующий сигнал, подавляющий цитотоксический эффект NK-клеток, генерируется в результате распознавания ими неизменных аутологичных молекул МНС (Major Histo- compatibility Complex) класса I, и поэтому снижение экспрес- сии молекул МНС класса I позволяет опухолевым клеткам из- бегать цитотоксического воздействия. Обычные хирургиче- ские вмешательства приводят к снижению МНС молекул в по- слеоперационном периоде. Однако после лапароскопиче- ских вмешательств их уровень сохраняется. К такому выводу пришли C.Sietses и соавт. по результатам исследования, про- веденного у 25 пациентов [37]. Эти выводы могут быть важ- ными в предотвращении имплантации и роста раковых кле- ток после хирургических манипуляций. В большинстве исследований подтверждается, что лапаро- томия ассоциируется со значительно более высоким уров- нем ИЛ-6 и С-реактивного белка [27, 43]. Проведен ряд иссле- дований у онкологических больных с целью выявить разли- чия в уровнях IgG, IgM и IgA после лапароскопического вме- шательства по сравнению с традиционным. Однако досто- верных различий не найдено [17]. В отношении макрофа- гальной активности исследования in vitro [42] показали, что перитонеальные макрофаги, помещенные в CO2, произвели значительно меньше фактора некроза опухоли и ИЛ-1 в ответ на стимуляцию липополисахаридами по сравнению с ин- кубацией в воздухе или гелии за счет отмеченного цитозоль- ного окисления. Автор предполагает, что клеточное окисле- ние, вызванное углекислым газом, внесло свой вклад в приту- пление местной воспалительной реакции в процессе лапаро- скопической операции. Аналогичные результаты были полу- чены в исследовании in vivo, выполненном на крысах [16]. Инсуфляция углекислого газа вызвала значительное сниже- ние pH крови. Напротив, у крыс, перенесших лапароскопию с использованием гелия или "безгазовую", значительного из- менения pH и pCO2 в крови не обнаружено. Однако в иссле- довании M.Yokoyama [45] на крысах, которым интраперито- неально были введены клетки рака AH130, инсуфляция СО2 ухудшила фагоцитарную активность макрофагов по сравне- нию не только с "безгазовой" процедурой (p<0,05), но и с ин- суфляцией воздуха или гелия (p<0,001). Эти результаты пред- полагают, что выбор газа может влиять на пролиферацию опухолевых клеток и фагоцитарную активность перитоне- альных макрофагов. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение влияния традиционной и малоинвазивной методик оперативного вмешательства на различные параметры иммунитета. Одна- ко большинство авторов приходят к мнению, что при лапа- роскопическом доступе в меньшей степени происходит по- давление иммунитета по сравнению с открытой операцией. Операционная травма вызывает разнообразные физиологи- ческие и иммунологические реакции, которые влияют на за- щиту организма. Повышенная реакция на рану может приве- сти к иммуносупрессии и негативно сказаться на отдаленных онкологических результатах. Экспериментальные исследо- вания на животных показывают, что иммунологическая за- щита против опухолевых клеток нарушается вследствие хи- рургической травмы, приводя к увеличению по сравнению с нормой имплантации клеток опухоли и последующему росту метастазов. Объем операционной травмы – наиболее важный фактор, определяющий степень воспаления и иммуносупрессии. Хи- рургическая травма оказывает негативное влияние на им- мунную функцию, которое проявляется тремя основными направлениями: увеличением уровня воспалительных цито- кинов, снижением клеточного и гуморального иммунитета. Уменьшение послеоперационной боли и более быстрое функциональное восстановление пациентов после лапаро- скопических вмешательств является показателем более низ- кой воспалительной реакции и минимальной иммуносу- прессии в результате меньшей травмы тканей. Большинство исследований, сделанных в этом направлении, доказывают, что минимально инвазивный доступ приводит к более низ- кому послеоперационному уровню С-реактивного белка, ИЛ- 1, -6, -8, -10, меньшей супрессии лимфоцитарной активности, общего количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотокси- ческих Т-лимфоцитов, NK-клеток. Также отмечается более низкая супрессия иммуноглобулинов по сравнению с откры- тым доступом, что в свою очередь может привести к улучше- нию отдаленных результатов лечения онкологических боль- ных. В то же время еще раз следует отметить, что возможно- сти видеохирургии могут реализоваться в улучшении отда- ленных результатов только в случае неукоснительного со- блюдения онкологических принципов оперирования.

About the authors

S Yu Sletina

I G Komarov

References

Supplementary files