Pervyy opyt primeneniya alemtuzumaba u bol'nykh khronicheskim limfoleykozom,refrakternykh k fludarabinsoderzhashchim programmam khimioterapii

Abstract


Одной из актуальных проблем современной онкогематологии является совершенствование существующих и разработка новых программ лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). ХЛЛ – это наиболее распространенный вид гемобластоза в странах Западной Европы, Северной Америки, а также и в России. Несмотря на значительные успехи в понимании биологии опухоли и расшифровке патогенеза, ХЛЛ, как правило, остается неизлечимым заболеванием, причем более 70% пациентов погибают в течение ближайших 5–10 лет от момента постановки диагноза.В последние годы подходы к лечению ХЛЛ радикально изменились, что связано с широким применением структурных аналогов пурина, в частности флударабина фосфата. С помощью флударабина и его комбинаций с другими цистостатиками удалось значительно увеличить число и продолжительность полных ремиссий, что сделало флударабинсодержащие режимы наиболее оправданными в терапии ХЛЛ. Наряду с этим благодаря развитию генно - инженерных методов появился авангардный класс противоопухолевых средств – моноклональные антитела (МКА). Терапия МКА направлена непосредственно на специфические антигены, расположенные на поверхности опухолевой клетки. Первым МКА, одобренным для применения при ХЛЛ, стал ритуксимаб (анти-CD20-антитела).Высокоэффективными и вызывающими наименее серьезные побочные эффекты оказались сочетания флударабина с циклофосфаном (FC) и ритуксимаба, флударабина, циклофосфана (RFC). Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, и наш собственный опыт показали, что эти комбинации препаратов позволяют получить общий ответ у 70–85% ранее леченных и у 85–96% первичных больных ХЛЛ, при этом у многих пациентов ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность от 20 до 50 мес и более. Данные комбинации оказались эффективными даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии, что не менее важно при повторном их использовании в случае возникновения позднего рецидива. Иммунохимиотерапия по программе RFC обеспечивает на сегодняшний день наибольший показатель полной ремиссии (55–80%) и более продолжительную выживаемость без прогрессирования.Вместе с тем у ряда пациентов (5–25%) наблюдается рефрактерность к флударабинсодержащим схемам лечения. Хотя и доказано, что большинство больных первоначально отвечают на флударабин или сочетанную терапию (FC, FCM, RFC), однако со временем у них неизбежно развивается рецидив заболевания, что требует последующих курсов лечения. Разработка МКА вселила надежду на преодоление рефрактерности к флударабину. В настоящее время благодаря использованию иммунохимиотерапии наблюдается переход от паллиативной терапии к излечивающей, целью которой является эрадикация минимальной остаточной болезни. Внедрение в клиническую практику МКА антител против антигена CD52 (алемтузумаб) стало новым этапом в терапии опухолевых заболеваний лимфатической ткани, в томчисле и ХЛЛ.

Full Text

Одной из актуальных проблем современной онкогемато- логии является совершенствование существующих и разра- ботка новых программ лечения хронического лимфолейко- за (ХЛЛ). ХЛЛ – это наиболее распространенный вид гемо- бластоза в странах Западной Европы, Северной Америки, а также и в России. Несмотря на значительные успехи в пони- мании биологии опухоли и расшифровке патогенеза, ХЛЛ, как правило, остается неизлечимым заболеванием, причем более 70% пациентов погибают в течение ближайших 5–10 лет от момента постановки диагноза. В последние годы подходы к лечению ХЛЛ радикально из- менились, что связано с широким применением структур- ных аналогов пурина, в частности флударабина фосфата. С помощью флударабина и его комбинаций с другими цисто- статиками удалось значительно увеличить число и продол- жительность полных ремиссий, что сделало флударабинсо- держащие режимы наиболее оправданными в терапии ХЛЛ. Наряду с этим благодаря развитию генно-инженерных мето- дов появился авангардный класс противоопухолевых средств – моноклональные антитела (МКА). Терапия МКА на- правлена непосредственно на специфические антигены, расположенные на поверхности опухолевой клетки. Первым МКА, одобренным для применения при ХЛЛ, стал ритукси- маб (анти-CD20-антитела). Высокоэффективными и вызывающими наименее серьез- ные побочные эффекты оказались сочетания флударабина с циклофосфаном (FC) и ритуксимаба, флударабина, цикло- фосфана (RFC). Многочисленные исследования, проведен- ные в разных странах, и наш собственный опыт показали, что эти комбинации препаратов позволяют получить общий ответ у 70–85% ранее леченных и у 85–96% первичных боль- ных ХЛЛ, при этом у многих пациентов ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность от 20 до 50 мес и более [1–5]. Данные комбинации оказались эффективными даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинирован- ной терапии, что не менее важно при повторном их исполь- зовании в случае возникновения позднего рецидива [4, 6]. Иммунохимиотерапия по программе RFC обеспечивает на сегодняшний день наибольший показатель полной ремис- сии (55–80%) и более продолжительную выживаемость без прогрессирования [2, 3, 5, 6]. Вместе с тем у ряда пациентов (5–25%) наблюдается реф- рактерность к флударабинсодержащим схемам лечения. Хо- тя и доказано, что большинство больных первоначально от- вечают на флударабин или сочетанную терапию (FC, FCM, RFC), однако со временем у них неизбежно развивается ре- цидив заболевания, что требует последующих курсов лече- ния [7–10]. Разработка МКА вселила надежду на преодоление рефрактерности к флударабину. В настоящее время благода- ря использованию иммунохимиотерапии наблюдается пере- ход от паллиативной терапии к излечивающей, целью кото- рой является эрадикация минимальной остаточной болезни. Внедрение в клиническую практику МКА антител против антигена CD52 (алемтузумаб) стало новым этапом в тера- пии опухолевых заболеваний лимфатической ткани, в том числе и ХЛЛ. Алемтузумаб (кэмпас) представляет собой гуманизирован- ное МКА, направленное против CD52 мембранного антигена лимфоцитов, основная часть которого представлена челове- ческим IgG1κ-типом и лишь небольшой участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2а. Антиген CD52 экспрессируется на мембране зрелых как нормальных, так и опухолевых Т- и В-лимфоцитов. Кро- ме того, он определяется на эозинофилах, моноцитах и мак- рофагах. В то же время данный антиген не выявляется на мембране стволовых клеток, а значит алемтузумаб не оказы- вает действие на клетки-предшественники гемопоэза и не препятствует репопуляции нормальных гемопоэтических клеток по окончании лечения. Молекулы антигена CD52 покрывают около 5% всей кле- точной поверхности лимфоцита с очень высокой плотно- стью (до 500 000 молекул на клетку) и присутствуют на всех клетках ХЛЛ у каждого больного. Этим объясняется высокая активность алемтузумаба при ХЛЛ, а также отсутствие необ- ходимости определять уровень экспрессии CD52 перед нача- лом терапии. Связывание алемтузумаба CD-52 на поверхности клеток- мишеней приводит к их гибели по трем различным механиз- мам: путем активации комплемента, непосредственно анти- телозависимой клеточной цитотоксичности, реализуемой при взаимодействии с Fc-рецептором эффекторных клеток и индукции апоптоза. Первые исследования эффективности и безопасности применения алемтузумаба были предприняты в конце 90-х годов прошлого века, в которых участвовали более 20 евро- пейских и американских онкогематологических центров. В многоцентровые исследования в основном были включены больные, рефрактерные к лечению хлорамбуцилом и флуда- рабином, а также пациенты с рецидивом заболевания. Полу- ченные результаты оказались очень обнадеживающими. В нескольких клинических трайлах была показана высокая эффективность алемтузумаба при лечении флударабинреф- рактерных больных, включая пациентов с неблагоприятны- ми факторами прогноза. При применении алемтузумаба у ра- нее не леченных больных ответ достигал 90%, при химиоре- зистентных формах – 40% [11–13]. Однако результаты раз- личных исследовательских групп неоднозначны. Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и токсичности применения алемтузумаба в монорежиме у больных с рецидивами и рефрактерными формами ХЛЛ. Больные получали лечение в гематологической клинике ФГУ Кировский НИИ гематологии и переливания крови Рос- медтехнологий в период с ноября 2006 г. по настоящее время. Материалы и методы В исследование включены 12 больных ХЛЛ, из них 11 муж- чин, 1 женщина. Возраст пациентов колебался от 36 до 66 лет (медиана 54 года). На момент обращения у 9 больных была констатирована стадия B, у 3 – стадия С по классификации Binet. Общее состояние больных по шкале ECOG было 2 бал- ла и менее. Медиана времени от диагностики заболевания до начала лечения алемтузумабом составила 16 мес (от 1 до 28 мес). Диагноз ХЛЛ установлен на основании общепринятых критериев, а именно: общего анализа крови, иммунофеноти- пирования клеток периферической крови и костного мозга, миелограммы пунктата грудины, биоптата лимфатического узла с иммуногистохимией, трепанобиопсии подвздошной кости. Обязательным условием взятия на терапию было от- сутствие признаков трансформации заболевания в более аг- рессивную форму, по данным гистологических исследова- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 10ncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 53 _!) 2 al 2 Q) o_ x al al al o_ c al :r: Bayer HealthCare Bayer Schering Pharma nepBblPll 111 8A111HCTB8HHblt71 npenapaT 1113 rpynnbl MOHOHflOH8flbHblX 8HTll1Ten, 3aperll1CTp111pOB8HHblt71 AJlR fl8'"18Hll1R XflJl 1/136111paTenbHO AePllcTeyeT Ha CD52 aHT111reHb1 no3BOflR8T AOCTll1'"1b MOneHynRpHOPll peMll1CCll1111 B HpOBll1 111 HOCTHOM M03re Yeen1111.1111eaeT npoAOnH<111TenbHOCTb H<ll13Hll1 na4111eHTOB c XJlJl §. K3MnAC -CAMPATH'COCTAB : I Mn KOH eHTpara All' np"OTOBlleH" pacToopa All' '"¢Y3<i COJ18 P>HT aneM!J3YMa6- 10,0 "' nOKA3AHHR :Xpo,,4ecK<i "'"¢oneiK03 (Xflll). nPOTHBOnOKA3AHHR :r<neiJ4YllCTB'18JlbHOC Tb 'aHa¢<naKT'4ecK<e peaK11« Ha aneM1)'3)'Ma6, MHw,,He 6en" ''"nc6He N sewecTsa, BXCll'w" s cocras npenapara, OCTpHi ''"o6ocTpe""e xpo""4eC Kom C<CTeMHOm ,,q,e, <OHHOm npo ecca; B ·'"<PeKl1•"; COflY'CTB\'llw<e onyxo,,, Tpe6ynw<e "''"""; 6epeMeHHOCTb' KOpMne""e 'PYAbC. HElKE/lATE/lbHblE RBnEHHR : 5onee 4eM y 80% fionbHHx MOryT pa38'Balbrn no· 6o4Hbl8 peaKLJ,HH; Ha116o11ee 4acrue 113B8CTHbl8 n06o4Hbl8 pean1,1111 Ha6.nO,QaKlTCfl BT848Hl18 nepBO H8A8JU1 Tepam•m . Yacrnrn noOO!HblX peaKLJ.1'1 (048Hb43Crue >10%, 48Crne >1-10%, H843Crne >O,1-1%, peJ:1Kl18 >0,01-1%,048Hb pe;:1rne <0,01%), BblRBJ18HH B KJU1Hl148C KOM 11ccn OBaH U16ollbHblXXJlJl, r-- yta.38.Ha H1o1::t:e. PeaKu1111, CBRJaHHble c 11Hi:f>y,311e : Qll8Hb "lacrue pean1,1111 BK1104aKJT n1o1xopaa.KJi: OJH06, TOWHOTy, pBOTY, rnnoreH311Kl , nOBblW8HHYKJ yroMnReMOCTb, Cblnb, KpammHHL\Y, A!'!CnHOO, ronosriyKJ 6onb, Jy,i:111.Q11apeo. EiOJlbWllHCTBO nepey11CJ1eHHb'X peaKL(H 6b'saeT sb'paxeHo c11a6o 11 yMepeHHO. B CBR3H c CH· 0 H/JJXlMOM Bb'CB06o1\ll,8HHR LI,ITTOKHHOB Ha6rnO,QanHCb TR::t:8Jlb'8 peaKL(HH, TaKHe K3K 06MOpo K, 6poHxocna3M , rnnOKCHR, Jl8rQ4Hb'8 liH¢WlbTpalli, pecn11paropHb' AHCTpeCC ·CHHJJPOM y B3pocm x. OCTaHOBKa-HliR , HH¢aprr MHOK3PA3, apliTMHli, OCTpaR C8PA84H3R H8AOCTITT04HOCTb H OCTaHOBKa cepAu.a. OCTpo pa3· BHB3(llll,1'18 peaKLl,liH 061:f!HO B03HliK3KlT B T84eHl'1e nepso Het1e1111 rnpan1-11-1 H B nOCJleAy(lll.leM npaKn148CKH nO!lHOCTblO 1'10!833.()T. TR::t:enb'e peaKLI,1'111 Ha BB8A8HHe npenapaTa (3 H 4 CTeneHH no rpap,alJ,1'11'1 Hal.(1'10HailbHOro Hcnnyra paKa NCI) nocne nepso HeAe!lH rnpan111-1 H36IlOA30T He4aCTO . HQ>eKLl,liH: TR · ::t:enb'e HH¢eKLI,1'1H (311 4 CTeneHli) B TOM 41'1Cne nHeBMOH1'11'1 c pa3BHn18M cen11ca H reHepa!11i30B3HH3R repneTll48CKaR HH¢ieKLl,liR Ha6nOA3KlTCR 048Hb 43CTO. Hepe)],KO pa3BHB3K)T onnopl'y'HliCrn 4eGK1'1e HH¢eKLJ,1'1H , BK!l(l43R nHeBMOLJ,1'1CT11y(l Ii acneprnJ1Jle3HyKl nHeBMOHHH H 1'1HQ>eKLl,liH , Bb'3B3HHb'e LI,ITTOMerailOBHPY · 2 LD COM 11 s11pycoM Herpes zoster. MelOT H8MHOr0411c11eHHb'e C006ll.leHHR o pa3s11rn11 p11Houepe6panbHoro MYKO PMl'1K03a. HQ>eKLl,lili, Bb'3BaHHb'e Pneumocystis Carinii 11 Herpes zoster Ha611c,Qan11Cb TOJlbKO y 6onbH . He no asw11x. npo¢H11arr111.JeCKO alffi16arrep1-1anbHO rnpan1111. leMarn11ornY eCK1-1e peaKLI,1-11-1 peaKL(HH B BH):le Bb'paxeHHO KpclBOT04HBOCrn BCTpe43KlTCR 43CTO. y OAHOro 6o11bHOrQ C006ll$IlOCb 0 pa3BHrnH 1'1p,HOnaTH4eCKO TpoM60L(1'1TOneHH48CKO nypnypb' c neTailbHb'M HCXOAOM nOCJle rnpan1-11-1 K3MnaCOM . naHLI,ITTOneHliR Ha6m:maeT 43CTO H MO::t:eT AOCrnraTb 31-14 CTeneHH. 4acTO 0TMe4aeT nOilOili· TeJlbHHi pe3YDbT3T npo6" KYM6ca; Ha Hacro'w" MoMeHT o CJl)'la"" pa3'""y 6oDbHHx """'4ec" 3Ha4<Mom rnMOn<33 He coo6wanocb .Ayro<MM)HHHe OCJlO:t:HeH" so speM'' n0CJ1e n!l'leH" K3MnacoM scTpll'lamrn Hll'laCTO. MEPbl nPE,QOCTOPOlKHOCTH H nPE,QYnPElK,!IEHHR :np,n!l'leH« 6oDbHHX :::J c 1'1W8MH4eCKO 6one3HbK) cepAL\3 H 6onbH. no aKJll\HX Blin1rnnepTeH3HBHb'8 npenaparu, cnep,yeT C0611(lA3Tb OCTOpo:tHOCTb. CCileAOBaHHR np1-1MeHeHl'1R K3Mnaca y naL(H81iTOB c 336onesaHllRMH n04eK H neY eHll He npoBQAHllliC b. 3a 30 MHH)'I" AO nepsoro BBeAeHliR 3 Mr K3Mnaca, npH 3CKallall,liH A03b' Ii AB· "'<!" N C) ABLI,1'11'1 HH¢8KL\1'11'1 WIH TOKCll48CKHX RBI1eHl'1 . np11 npetq)aw,eHl'11'1 repan1-11-1 6ollee 48M Ha 7 AH8H, B0306HOBI1eHl'1e BBeAeHllR K3Mnaca AOJl:tHO OCYUJ.eGTBJlR TbCR B pe::rnMe nocrnneHHOro yt!enH48HHR A03b' . My:t41'1H3M Ii I8HlUHH3M ABTOpclAHOrD B03paCTa H806XOA1'1MO 11cnOJ1b30B3Tb 8¢i<PeKTllBHb'e cpeACTBa KOHTpauenLJ,llli BO Bp€MR 118'-leHHR Ii B TeileH1-1e 6 Me uee nOCJle OKOH43HllR repan1-11-1 K3MnacoM . 5epeMeHHb'M ::t:eHUJ,1'1H3M pa6oTalb c K3MI13COM Janpew,eHO . nEPE,A03MPOB KA:Cneu1-1¢1<148CKH BliTHAOT HeH3BeCTeH. JleiieHHe nepeA03HpclBKH 3aKl1043eT B npetq)aw,eHl'11'1 BBe,neHHR K3Mnaca H npQB8AeHHH nOAQe p::rneaow,eH rnpan1111. YCJlO B fl XPAH EH fl:XpaH1<1Tb e MeCTax HeAOCfy'llHb'X AflA AeTe np11 TeMnepa"fYpe OT 2' .no 8'C e JaUJ,HUJ,eHHOM OT cseTa Mecrn. He 3aMOPa::t:"1Balb . K3Mnac CJleAyeT 11cnonb30ealb HenocpeACTBeH HO n0CJ1e pacrnopeH1-1R Hlllis TeiJeH11e 8 Yacoe n0CJ1e np1-1rorn e11eH11R . np11rorneneHHb' pacrnop MO::t:eT xpaHHTbCR npH KOMH3THO TeMnepaTYPe ( 15'·30'C) 11111'1 B XOI10.ll,1'1!1bHllKe . n0,!JJ)06H3R HH¢QpMaL(HR CQAep::t:HTCR B HHCTPYKUllH no np1'1M8H8HHK). 3AO «AO WEPV1HI», nOJlHO MOYHblt:1 npe,1J,CTaBV1T8Jlb Bayer Schering Pharma B POCCV1V1 C) MOCKBa (495) 231 12 00 • CaHKT-nernp6ypr (812) 33 1 36 00 . POCTOB-Ha-,[J,oHy (863) 295 05 14 . Ka3aHb (843) 267 6 1 27 EKaTep H6ypr (343) 355 3 1 76 • Hoeoc 6 pcK (383) 222 18 97 · Xa6apoecK (42 12) 4 1 4229 0T.[\8Jl O nTOBblX npo.[\a>K (495) 23 1 12 10 AnT8'-IHbl CKJla,LJ, 3AO «AO W EPVIHI» (495) 23 1 49 56 KaMnFlc aneMTy3yMa6 www. bayersc heringpharma.ru HaL1eneHHbllli Ha noESe,qy Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 54 54 онкогематология Эффективность алемтузумаба в зависимости от длительности применения и распространенности опухолевого процесса Область поражения Больные, ответившие на алемтузимаб, % Побочные эффекты, связанные с инфузией алемтузумаба. Лихорадка 6 50 Озноб 4 33 Сыпь/крапивница 1 8 Гипотензия 1 8 Одышка 1 8 Тошнота/Рвота 0 0 Диарея 0 0 2 нед 4 нед 6 нед 8 нед 10 нед 12 нед Периферическая кровь 67 100 100 100 100 100 Косный мозг 33 67 78 89 100 100 Лимфатические узлы 0 11 33 67 78 89 Селезенка 0 0 0 50 75 100 Печень 0 0 0 50 75 100 каждый 1 ч температуру тела. С целью профилактики бакте- риальной инфекции на протяжении всего лечения и 2 мес после окончания терапии больные получали бисептол по 480 мг 2 раза в день 3 раза в неделю. Учитывая высокую веро- ятность реактивации ЦМВ-инфекции, для предупреждения последней назначали ацикловир по 400 мг 2 раза в день (7 больных) или валганцикловир (вальцит) по 500 мг в день ежедневно (5 больных). Для профилактики грибковой ин- фекции с момента развития нейтропении и назначения ан- тибиотиков подключали флуконазол 150 мг в день. Ответ на терапию оценивали через 2 мес после окончания лечения алемтузумабом с использованием критериев, реко- мендованных интернациональной Рабочей группой по ХЛЛ и Рабочей группой Национального института рака США (IWCLL/NCI) [14]. Продолжительность наблюдения на мо- мент оценки результатов исследования, начиная от 1-го дня химиотерапии, составила 6–22 мес. Результаты и обсуждение При оценке результатов терапии первичных больных у 2 па- циентов через 6 и 8 нед лечения констатирована полная кли- нико-морфологическая ремиссия. Через 12 мес лечения при определении иммунофенотипа лимфоидных элементов пери- ферической крови и костного мозга с помощью трехцветной проточной цитометрии определено количество CD19+/CD5+- Головная боль 4 Слабость 7 Реакция 5 клеток менее 1%, CD19+/CD5+/κ-клеток менее 0,01%, 33 CD19+/CD5+/λ-клеток менее 0,01%, СD19+/СD5+/CD23+-кле- 58 ток менее 0,01%, CD19+/CD5+/CD20+-клеток менее 0,01% и CD19+/CD5+/CD38+-клеток менее 0,01% от всех лимфоцитов, в месте инъекции 42 0 10 20 30 40 50 60 Число больных с реакцией, абс. Число больных с реакцией, % ний. У 3 больных заболевание диагностировано впервые. Ос- тальные 9 больных ранее получали лечение FC, FCM и RFC. У 3 больных зарегистрирована рефрактерность к терапии FC, у 1 – к FCM. У 5 пациентов был рецидив ХЛЛ, из них у 3 – пос- ле терапии по программе FC (6 курсов), у 1 – после FCM (4 курса) и у 1 больного – после терапии RFC (6 курсов). Исходно у больных ХЛЛ в гемограмме количество лейко- цитов колебалось от 54 до 243×109/л, лимфоцитоз был в пре- делах 79–98%. Миелограмма характеризовалась гиперкле- точностью, инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 78–96%. Кроме того, в процесс были вовлечены периферические, внутрибрюшные, забрюшинные лимфатические узлы селе- зенка и печень. Периферические лимфатические узлы (шей- ные, подмышечные, паховые) были увеличены у 12 больных. Из них у 9 (75%) пациентов наблюдали увеличение размера лимфатических узлов до 3 см, у 3 (25%) – более 3 см. Лимфа- денопатия брюшной полости и забрюшинного пространст- ва обнаружена у 8 (67%) пациентов. Размеры селезенки были увеличены у 6 (50%) больных, печени – у 3 (25%). У всех об- следованных больных до лечения выявлена с помощью про- точной цитометрии внутриклеточная экспрессия белка ZAP- 70 и мембранного антигена CD38 более чем на 30% лимфо- цитов. Средний уровень β2-микроглобулина в сыворотке крови равнялся 5,92±0,8 мг/л (3,91–8,7 мг/л). До начала терапии алемтузумабом выполняли серологическое и ПЦР-ис- следования на цитомегаловирус (ЦМВ). Мониторирование ЦМВ повторяли каждые 2 нед и при развитии лихорадки не- ясного генеза. Лечение Терапию алемтузумабом проводили в монорежиме. Кэмпас вводили подкожно с первоначальной эскалацией дозы (3, 10 и 30 мг) по 30 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лече- ния у 1 больного составила 14 нед, у 9 – 12 нед, у 2 – 8 нед. В период экскалации дозы и при последующих введениях пре- парата в течение 1–2 нед (до прекращения инфузионных ре- акций) осуществляли премедикацию. За 30 мин до введения кэмпаса назначали парацетамол 500 мг внутрь, димедрол 10–20 мг и дексаметазон 8 мг внутривенно. В течение первых 2 ч каждые 15 мин измеряли пульс, артериальное давление, что указывает также и на иммунофенотипическую ремиссию. У 1 больного была достигнута частичная ремиссия. Среди лиц, резистентных к ранее проведенному лечению и с развившимся рецидивом, общая эффективность отмечена у 8 (89%) пациентов, полная ремиссия получена у 5 (56%) больных, частичная ремиссия – у 3 (33%). У 1 (11%) больного от- сутствовал ответ на терапию. Следует отметить, что у 3(60%) пациентов с полной клинико-морфологической ремиссией отсутствовали признаки минимальной остаточной болезни. Результаты исследования показали, что эффективность алемтузумаба зависит от продолжительности его примене- ния и распространенности опухолевого процесса (см. табли- цу). Наиболее эффективным кэмпас оказался в отношении абсолютного лимфоцитоза периферической крови и лим- фоидной инфильтрации косного мозга. Так, нормализация общего анализа крови наступила через 2–4 нед терапии: у 8 (67%) больных через 2 нед, у 4 (33%) через 4 нед. В миело- грамме снижение количества лимфоидных элементов менее 30% отмечено через 2–8 нед. Размеры селезенки и печени становились в пределах нормы только через 8–12 нед. В меньшей степени ответ на кэмпас был со стороны лимфати- ческих узлов, что согласуется с данными многочисленных клинических исследований [15]. Отсутствие ответа на лече- ние у больных с выраженной лимфоаденопатией связано с большими размерами молекулы анти-CD52-антител, что за- трудняет проникновение их в лимфатические узлы, и отсут- ствием в тканях лимфатических узлов соответствующих эф- фекторных клеток [15]. Токсичность Побочные эффекты алемтузумаба были разделены на 3 группы: 1) инфузионные реакции; 2) гематологическая ток- сичность; 3) негематологическая токсичность, включая ин- фекционные осложнения. В период первых инфузий препарата в течении 1-й недели у 6 (50%) пациентов отмечено повышение температуры тела, из них у 5 пациентов – в пределах 37,2–380C, у 1–390C. У 4 (33%) пациентов наблюдали небольшой озноб и головную боль. Слабость ощущали 7 (58%) больных, и у 5 (42%) пациен- тов выявлена незначительная припухлость и гиперемия кож- ных покровов в месте введения кэмпаса (см. рисунок). Ни у одного пациента не было таких симптомов, как тошнота, рвота, диарея. Гематологическая токсичность проявлялась развитием ци- топении и прежде всего выражалась в снижении уровня лей- СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ ТОМ 10 | №3 | 2008 Oncology3.qxd 11/7/08 8:07 PM Page 55 онкогематология 55 коцитов. У 8 (67%) больных лейкопения была 1–2-й степени. У 3 (25%) пациентов уменьшение последних достигало 0,7–0,5×109/л клеток, что послужило основанием для отмены терапии на период 7–14 дней. Нейтропению наблюдали на 2–8-й неделе лечения, наиболее выраженно – на 4–6-й неде- ле. Анемический синдром отмечен у 5 (47%), тромбоцитопе- ния – у 4 (33%) пациентов, в основном на 2–4-й неделе тера- пии. Анемия и тромбоцитопения были 1-й степени и не тре- бовали заместительной гемотрансфузионной терапии. По данным литературы, наиболее серьезным осложнением лечения алемтузумабом является развитие инфекций у 50% больных, из которых самыми опасными указаны такие, как септицемия, пневмоцистная пневмония, системный аспара- гиллез, распространенный herpes zoster, реактивация ЦМВ- инфекции [16, 17]. В нашем исследовании на протяжении всего периода лечения инфекционные осложнения наблю- дали у 7 (58%) больных. У 6 (50%) пациентов инфекция за- ключалась в реактивации ЦМВ, подтвержденная с помощью ПЦР-теста. Клинически инфекция проявлялась в виде феб- рильной лихорадки, резистентной к антибактериальной и противогрибковой терапии. Лечение ЦМВ-инфекции прово- дили ганцикловиром 10 мг/кг/сут внутривенно до разреше- ния лихорадки и негативного ПЦР-теста (2–3 нед). В период фебрильной лихорадки алемтузумаб отменяли. Один боль- ной в период лечения кэмпасом перенес пневмонию бакте- риальной этиологии. Негематологические токсические проявления в виде пора- жения печени, почек и сердца не наблюдались. Медианы общей и бессобытийной выживаемости от начала терапии алемтузумабом у больных не достигнуто за 22 мес наблюдения. Таким образом, полученные результаты показали, что лече- ние алемтузумабом является высокоэффективным у больных ХЛЛ, рефрактерных к флударабинсодержащим режимам хи- миотерапии и с рецидивами заболевания. Применение алем- тузумаба позволяет у 58% больных достичь полной клинико- морфологической ремиссии, из них у 71% пациентов отме- чается эрадикация минимальной остаточной болезни. Моно- терапия алемтузумабом вызывает приемлемую токсичность. К основным побочным эффектам лечения относятся инфек- ционные осложнения, преимущественно в виде реактивации ЦМВ-инфекции, которая является обратимой. Следует считать оправданной тщательную профилактику инфекцион- ных осложнений на протяжении всего периода лечения пре- паратом кэмпас.

About the authors

T P Zagoskina

O V Malykh

M N Khorobrykh

V I Dem'yanova

N V Isaeva

I V Grishina

References

  1. Eichhorst B.F., Busch R, Stauch M et al. Fludarabine indused higher response rates in fist line therapy of older patients with advanced chronic lymphocytic leukemia than chlorambucil: interim analysis of a phase III study of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood 2003; 102: Abstr. 369.
  2. Tothova E, Kafkova A, Fricova M et al. Fludarabine combined with cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic leukemia. Neoplasma 2003; 50: 433–7.
  3. Wierda W, O'Brien S, Wen S et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4070–8.
  4. Keating M, O'Brien S, Albitar M et al. Early results of chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 2979–1088.
  5. Бялик Т.Е., Волкова M.A., Загоскина Т.П. и др. Флударабин в лечении хронического лимфолейкоза: Гематол. и трансфузиол. 2004; 3: 6–11.
  6. Eichhorst B.F., Bush R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide (FC) versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885–91.
  7. Kowal M, Dmoszynska A, Levanovski K et al. Efficacy and safety of fludarabine and cyclophosphamide combined therapy in patients with refractory/recurrent B - cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)-Polish multicentre study. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 1159–65.
  8. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002; 119: 976–84.
  9. Leporrier M. Role of fludarabine as monotherapy treatment of chronic lymphocytic leukemia. Hematol J 2004; 5: S10–9.
  10. Hendry L, Bowen A, Matutes E et al. fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia and low grade non - Hodgking's lymphoma. Leuk. Lymphoma 2004; 45: 945–50.
  11. Rai K.R., Freter C.E., Mercier R.J. et al. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. J Clin Oncol 2002; 20: 3891–7.
  12. Keating M.G., Flinn I, Jain V et al. Therapeutic role of alemtusumab (Campath- 1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002; 99: 3554–61.
  13. O'Brien S.M., Kantarjian H.M., Thomas D.A. et al. Alemtuzumab as treatment for residual disease after chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 98: 2657–63.
  14. Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M et al. National Cancer Institute - sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996; 87 (12): 4990–7.
  15. Moreton P, Kennedy B, Lukas G et al. Eradication of minimal residual disease in B - cell chronic lymphocytic leukemia after alemtusumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23 (13): 2971–9.
  16. Pedkins J, Flinn J, Howard R et al. Frequency and type of serious and small lymphocytic lumphoma: implication for clinical trials in this patient population. Cancer 2002; 94: 2033–9.
  17. Lundin J, Porwit McDonald A, Rossmann E. Cellular immune reconstitution after subcutaneous alemtusumab (anti-CD52 monoclonal antibody, Campath- 1H) treatment as first - line therapy for B - cell chronic lymphocytic leukemia (B- CLL). Leukemia 2004; 18: 484–90.

Statistics

Views

Abstract - 10

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies