Sluchay uspeshnoy terapii nilotinibom (Tasignoy) patsientki s Ph-pozitivnymkhronicheskim mieloleykozom v khronicheskoy faze s rezistentnost'yu k interferonui Gliveku

Abstract

Всвязи с выдающимися результатами, достигнутыми при применении ингибитора Bcr-Abl-тирозинкиназы иматиниба (Гливек®, Новартис Фарма), данный препарат стал стандартом терапии больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) на всех стадиях болезни. Применение Гливека в качестве препарата первой линии терапии в хронической фазе (ХФ) ХМЛ позволило достичь полного гематологического ответа (ПГО) у 97%, полного цитогенетического ответа (ПЦО) у 83% (данные 6 лет наблюдения). Прогрессия в фазу акселерации/бластного криза (ФА/БК) зафиксирована всего у 6% больных за весь период наблюдения, при этом не отмечено прогрессирования заболевания ни у одного пациента между 5 и 6 годом терапии.

Full Text

Всвязи с выдающимися результатами, достигнутыми при применении ингибитора Bcr-Abl-тирозинкиназы иматиниба (Гливек®, Новартис Фарма), данный препарат стал стандар- том терапии больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) на всех стадиях болезни. Применение Гливека в качестве пре- парата первой линии терапии в хронической фазе (ХФ) ХМЛ позволило достичь полного гематологического ответа (ПГО) у 97%, полного цитогенетического ответа (ПЦО) у 83% (дан- ные 6 лет наблюдения). Прогрессия в фазу акселерации/бла- стного криза (ФА/БК) зафиксирована всего у 6% больных за весь период наблюдения, при этом не отмечено прогресси- рования заболевания ни у одного пациента между 5 и 6 годом терапии. Общая выживаемость (ОВ) составила 91%, бессобы- тийная выживаемость* (БВ) – 83% [1]. Результаты терапии больных в поздней ХФ хуже: ПГО – 96%, ПЦО – 57%, ОВ – 79%, БВ – 57%. Еще более скромные результаты получены при лечении больных в ФА/БК: ПГО – 40/9%, ПЦО – 20/7%, ОВ – 39/13%, БВ – 27/<10% соответственно [2]. Таким образом, не- большая часть больных в ранней ХФ и значительная часть больных в «продвинутых» стадиях заболевания остаются ре- зистентными к лечению ИМ в качестве монотерапии. Кроме того, в ранней ХФ наблюдалась утрата ранее дос- тигнутого полного цитогенетического ответа у 8,5% пациен- тов (30 из 355 пациентов, продолжающих принимать Гливек в рамках исследования IRIS и достигших ПЦО); прогрессиро- вание в ФА/БК составляет 1,5% в течение первого, 2,8% в тече- ние второго года терапии, после чего постепенно снижается и достигает 0% к 6-му году терапии [1, 3, 4]. Вторичная рези- стентность достигает 20% у больных в поздней ХФ, 60% – в ФА, 93% – в стадии БК [5]. Гливек доказал свою безопасность и хорошую переноси- мость подавляющим большинством больных. Частота негема- тологической токсичности III–IV степени не превышает 17%. Однако в исследовании IRIS 4,2% больных было снято с лече- ния Гливеком в связи с непереносимостью препарата [1, 6]. Таким образом, насущной проблемой сегодняшнего дня является тактика терапии больных ХМЛ с первичной или приобретенной резистентностью к Гливеку, а также больных с непереносимостью Гливека. В настоящее время изучается несколько механизмов ре- зистентности к Гливеку. Они могут быть связаны непосред- ственно с геном Bcr-Abl: изменение структуры в связи с воз- никновением точечных мутаций, что ведет к потере сродст- ва к Гливеку; амплификация гена или удвоение Ph-хромосо- мы, что приводит к гиперэкспрессии онкопротеина, т.е. ко- личественному увеличению мишеней, которые необходи- мо блокировать. Описаны и Bcr-Abl – независимые меха- низмы: активация «обходных» путей передачи клеточных сигналов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и ад- гезии; возникновение дополнительных хромосомных абер- раций, изменение экспрессии генов, ответственных за вну- триклеточную концентрацию препарата, изменение биодо- ступности Гливека из-за нарушения всасывания, связыва- ния с инактивирующими белками плазмы и т.д.. Если причи- ны первичной резистентности еще точно не известны, то приобретенная резистентность, как правило, является след- ствием реактивации Bcr-Abl. В 35–90% случаев она связана с точечными мутациями в данном гене [7]. Логично предпо- ложить, что с увеличением длительности заболевания, и тем более в его «продвинутых» стадиях, включается все большее число механизмов резистентности. В ФА и БК задействова- ны практически все возможные механизмы. Несколькими исследованиями показано, что частота возникновения му- таций гена Bcr-Abl нарастает от ранней к поздней ХФ, и она очень высока в ФА и БК [7–10]. Одним из путей преодоления резистентности к Гливеку стал синтез молекулы фениламинопиримидинового произ- водного иматиниба – нилотиниба (AMN107, Тасигна, Но- вартис Фарма). В силу усовершенствованной кристалличе- ской структуры он обладает большим по сравнению с Гли- веком сродством к АТФ-связывающему участку Bcr-Abl-ти- розинкиназы. Результатом этого является в 20–30 раз бóль- шая активность нилотиниба в сравнении с Гливеком в пода- влении как дикого, так и мутантных типов онкопротеина. В исследованиях in vitro была показана ингибирующая актив- ность нилотиниба в отношении клеточных линий, экспрес- сирующих 32 из 33 мутаций в киназном домене гена Bcr- Abl, за исключением T 315I [11, 12]. Исследованиями 1 и 2 фазы клинических испытаний была показана высокая эффективность нилотиниба у больных, резистентных к Гливеку или с непереносимостью Гливека. В частности, у пациентов в ХФ ХМЛ частота ПГО составила 76,2%, ПЦО – 40% [13]. При этом отмечается низкий уровень токсичности препарата. Наиболее частыми побочными яв- лениями III–IV степени были нейтропения (30%) и тромбо- цитопения (27%). Негематологическая токсичность чаще также была представлена изменениями лабораторных пока- зателей: бессимптомное повышение уровней липазы (15%), непрямого билирубина (9%), реже – уровней АСТ и АЛТ (4%) [13]. Особенно важным является то, что нилотиниб имеет минимальную перекрестную непереносимость с Гливеком: только 3% больных с непереносимостью Гливека имелись сходные побочные эффекты при лечении нилотинибом [14]. Таким образом, в доклинических и клинических испы- таниях получено достаточно обоснований для эффективно- го и безопасного применения нилотиниба у больных с пер- вичной и вторичной резистентностью к Гливеку или непе- реносимостью Гливека. В настоящее время наш центр является участником иссле- дования расширенного доступа AMN107 (нилотиниб) у взрослых пациентов с ХМЛ, непереносящих иматиниб, или с устойчивым к нему заболеванием в ХФ, ФА и БК. Первичной резистентностью в этом исследовании счита- ется отсутствие ПГО через 3 мес, отсутствие хотя бы мини- мального цитогенетического ответа (Ph+ >95%) через 6 мес, отсутствие БЦО через 12 мес лечения Гливеком. Приобретен- ной резистентностью считается развитие ФА или БК, утрата ранее достигнутого гематологического или цитогенетиче- ского ответа, клональная эволюция (появление дополнительных хромосомных аберраций), обнаружение мутаций гена Bcr-Abl, ведущих к замене аминокислот L248, G250, Q252, Y253, E255, T315, F317, H396. На сегодняшний день в исследование включены 62 паци- ента, из них 28 – в ХФ, 15 – в ФА, 6 – в БК. ТОМ 10 | №3 | 2008 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ Oncology3.qxd 11/7/08 8:08 PM Page 58 58 онкогематология Динамика цитогенетического ответа больной Б. В данной статье мы демонстрируем случай успешной тера- пии пациентки в ХФ ХМЛ после неудачи терапии как комби- нацией интерферона-α и малых доз цитозара, так и Гливеком в максимальной дозе. 臈ËÂÌÚ͇ Å., 32 „Ó‰‡ Диагноз хронического миелолейкоза в ХФ, 2 группа риска, установлен в октябре 2000 года на основании гепатосплено- мегалии (печень + 3–4 см, селезенка + 20 см из-под края ле- вой реберной дуги), изменений в гемограмме в виде лейко- цитоза до 202,5×109/л, со «сдвигом» нейтрофильной форму- лы до 1% бластов, анемии (50 г/л), тромбоцитоза (418×109/л), данных миелограммы (резкая гиперплазия нейтрофильного ростка). В ноябре 2000 г. диагноз верифицирован при цито- генетическом исследовании (Ph-хромосома выявлена в 100% митозов). Начата терапия гидреа по 2–3 г/сут, без эффекта: продолжался рост размеров селезенки, нарастал лейкоцитоз и тромбоцитоз. С февраля 2001 г. начата терапия интроном А по 9 млн МЕ/сут в сочетании с малыми дозами цитозара (по 20 мг 2 раза в сутки 10 дней каждого месяца, общая доза цитозара – 9,6 г). ПГО был достигнут через 6 мес комбинированной те- рапии. К 15-му месяцу достигнут большой цитогенетический ответ (Ph+-клетки в 33% митозов), однако уже через 6 мес ди- агностирован цитогенетический рецидив – увеличение про- цента Ph+-клеток до 81%. С 2003 г. начата терапия Гливеком в дозе 400 мг ежедневно. Сохранялась полная клинико-гематологическая ремиссия. В течение 9 мес цитогенетического ответа на стандартной до- зе Гливека не достигнуто, в связи с чем его доза была увеличе- на до 800 мг/сут. Через 6 мес приема Гливека в этой дозе дос- тигнут большой цитогенетический ответ (20% Ph+-метафаз). Однако в последующем он был утрачен – отмечено нараста- ние Ph-позитивного клона (с 36 до 70%) на фоне продолжающейся терапии ИМ в дозе 800 мг/сут (при сохранении ПГО). В связи с цитогенетической резистентностью к Гливеку с октября 2006 г. начата терапия нилотинибом в дозе 800 мг/сут. Отмечено быстрое достижение большого цитогене- тического ответа (к 6 мес терапии 5% Ph+-митозов), который сохраняется по настоящее время. Переносимость препарата хорошая, нежелательных явлений не отмечалось. Результаты цитогенетических исследований на всех этапах терапии пациентки представлены на рисунке. Заключение С появлением высокоспецифичного ингибитора Bcr-Abl- тирозинкиназы второй линии нилотиниба расширяются границы возможностей консервативной терапии больных хроническим миелолейкозом. Показано, что даже при раз- вившейся резистентности к Гливеку пациенты имеют шанс быстрого восстановления Ph-негативного кроветворения.