Bevatsizumab (Avastin) v kombinatsii s taksanami v 1-y linii lecheniya HER-2-negativnogo metastaticheskogo raka molochnoy zhelezy(Rezul'taty issledovaniya AVADO)

Full Text

З начение таксанов (паклитаксела и доцетаксела) в те- рапии рака молочной железы (РМЖ) трудно пере- оценить. В апреле 1994 г. паклитаксел был одобрен к применению у больных с РМЖ, имеющих прогрессирова- ние на стандартной антрациклинсодержащей химиотера- пии или в течение 6 мес после окончания антрациклинсо- держащей адъювантной терапии. А уже в мае 1996 г. уско- ренную регистрацию FDA прошел и другой представитель таксанов – доцетаксел, показав значимое увеличение не- посредственной эффективности и выживаемости у боль- ных с РМЖ, имеющих прогрессирование после терапии антрациклинами или во время нее [1, 2]. В 2000 г. были опубликованы результаты 3 рандомизи- рованных исследований (CALGB 9344, NSABP-B28 и иссле- дование клиники M.D. Anderson), продемонстрировавших статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) у больных с ранним РМЖ, имеющих высокий риск прогрес- сирования, при проведении 4 дополнительных курсов па- клитакселом после стандартных 4 курсов адъювантной химиотерапии АС или FAC [3, 4]. Доцетаксел в комбинации с антрациклинами и цикло- фосфамидом (ТАС) [5] и его комбинация только с цикло- фосфамидом (ТС) [6] также продемонстрировали высо- кую эффективность и хорошую переносимость при адъю- вантном лечении больных с ранним РМЖ, имеющих вы- сокий риск прогрессирования. В дальнейшем продемонстрирована высокая эффектив- ность доцетаксела и в комбинации с капецитабином [7]. Режим доцетаксел + капецитабин был признан «золотым стандартом» 2-й линии терапии метастатического РМЖ при неэффективности антрациклинсодержащей химио- терапии. Комбинация таксанов с Герцептином начиная с 1998 г. является стандартом 1-й линии терапии метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu [8, 9]. До недавнего времени возможностей использования таргетных препаратов у больных с HER-2 негативными опухолями не существовало. Фундаментальные исследования, проведенные в пос- ледние годы, показали, что использование антиангиоген- ной терапии может увеличивать эффективность цитоста- тиков, в том числе и таксанов, без значимого увеличения токсичности. Таблица 1. Эффективность паклитаксела или комбинации паклитаксел + Авастин у больных с метастатическим РМЖ в 1-й линии лечения Роль бевацизумаба (Авастин) в 1-й линии лечения мета- статического РМЖ была изучена в рандомизированном исследовании III фазы Е2100 [10, 11]. В исследование были включены 722 пациентки с диссеминированным РМЖ, ко- торые ранее не получали химиотерапию по поводу мета- статической формы заболевания. Более 90% включенных больных имели доказанный HER-2-негативный статус. В адъювантном режиме около 40% больных получали антра- циклины и около 17% – таксаны (время до прогрессиро- вания с момента окончания адъювантной терапии соста- вило не менее 12 мес). После рандомизации больные полу- чали монотерапию паклитакселом (90 мг/м2 1, 8, 15-й день каждые 4 нед) либо паклитаксел в аналогичном режиме в комбинации с бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 нед). При анализе результатов исследования отмечено стати- стически достоверное увеличение общей эффективности при использовании комбинации бевацизумаб + паклитак- сел по сравнению с монотерапией паклитакселом (50 и 22% соответственно; р<0,0001 у больных с измеряемыми проявлениями заболевания), а также увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (11,3 и 5,8 мес соот- ветственно; р<0,0001). Статистически достоверных разли- чий в ОВ не получено (табл. 1). Включение в схему лечения бевацизумаба не увеличило частоту или степень тяжести побочных эффектов, связан- ных с применением паклитаксела. Большинство побоч- ных эффектов было минимальным, редко приводило к ог- раничению терапии и не оказывало значимого влияния на качество жизни больных [12]. Следует отметить, что не- желательные явления (НЯ), специфические для терапии бевацизумабом (артериальная гипертензия, протеину- рия), встречались редко и в большинстве случаев не при- водили к отмене лечения. На основании результатов этого исследования в 2007 г. комбинация паклитаксела и бевацизумаба была одобрена FDA для применения в 1-й линии лечения метастатическо- го РМЖ. Для изучения эффективности комбинации Авастина с другим представителем таксанов – доцетакселом в 2006 г. было организовано двойное слепое плацебо-контролиру- емое исследование III фазы AVADO. Целью исследования было сравнительное изучение эффективности и перено- симости доцетаксела в монотерапии и в комбинации с двумя разными дозовыми режимами Авастина в 1-й линии лечения метастатического или рецидивирующего HER-2- негативного РМЖ [13]. В исследование включались пациентки в удовлетвори- тельном или относительно удовлетворительном состоянии (ECOG 0–1), ранее не получавшие химиотерапию по поводу метастатической болезни с подтвержденным HER-2-не- Показатель Паклитаксел Паклитаксел + р Авастин гативным статусом опухоли. Допускалось проведение нео-/адъювантной химиотерапии при условии ее окончания не менее чем за 6 мес до включения в исследование. При Общая эффективность, % 22 50 <0,0001 Медиана выживаемости 5,8 11,3 <0,0001 без прогрессирования, мес Медиана ОВ, мес 25,2 26,7 0,16 применении в нео-/адъювантной терапии таксанов безре- цидивный интервал должен составлять не менее 12 мес. Все включенные больные были распределены на три группы: 1) доцетаксел 100 мг/м2 внутривенно + плацебо внутривенно каждые 3 нед; 2) доцетаксел 100 мг/м2 вну- 22 | современная онкология №1 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 2. Исследование AVADO: характеристика больных Показатель Доцетаксел + плацебо (n=241) Доцетаксел + Авастин 7,5 мг/мг (n=248) Доцетаксел + Авастин 15 мг/кг (n=247) Средний возраст, годы 55 (29–83) 54 (26–83) 55 (27–76) ECOG,% 0 62 61 61 1 38 39 39 ЭР+ и/или ПР+,% 78 78 76 Время без прогрессирования ≥12 мес, % 82 75 81 Адъювантная химиотерапия таксаны 15 15 17 антрациклины 55 53 55 Более 3 зон метастазирования, % 41 49 49 Зоны метастазирования, % кости 59 60 55 печень 50 40 46 легкие 38 42 48 Измеряемые проявления заболевания, % 86 81 83 Таблица 3. Исследование AVADO: непосредственная эффективность по группам Эффективность Доцетаксел + плацебо (n=207) Доцетаксел + Авастин 7,5 мг/мг (n=201) Доцетаксел + Авастин 15 мг/кг (n=206) Объективный ответ (ЧР + ПР), % 44,4 55,2 63,1 р – 0,0295 0,0001 Наилучший ответ, % ПР 1 3 1 ЧР 44 52 62 Стабилизация болезни 39 35 25 Прогрессирование 12 5 4 Примечание. ПР – полная регрессия, ЧР – частичная регрессия. Таблица 4. Частота встречаемости (в %) НЯ при разных режимах терапии Показатель Доцетаксел + плацебо (n=233) Доцетаксел + Авастин 7,5 мг/мг (n=250) Доцетаксел + Авастин 15 мг/кг (n=247) Любые НЯ 99,6 100 99,6 НЯ, Gr≥3 67 74,8 74,1 НЯ, послужившие причиной смерти 2,6 1,6 1,6 НЯ, послужившие причиной отмены: доцетаксела 24 20,8 24,3 Авастина 11,2 8,0 11,7 тривенно + Авастин 7,5 мг/кг внутривенно каждые 3 нед; 3) доцетаксел 100 мг/м2 внутривенно + Авастин 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед. Число курсов лечения доцетакселом было ограничено девятью. Терапия Ава- стином или плацебо могла быть продолжена и после прекращения приема доцетаксела. Также допускалось продолжение применения Авастина и при прогресси- ровании болезни в комбинации с другим режимом хи- миотерапии. С марта 2006 г. по апрель 2007 г. в исследование были включены 736 пациенток. В исследовании принимали участие 106 центров из 24 стран. Характеристика боль- ных, включенных в исследование, представлена в табл. 2. На момент публикации первого промежуточного ана- лиза медиана наблюдения составила 10,2 мес (от 0 до 17,5 мес). Анализ безопасности проводился у 730 пациенток, получивших как минимум одно введение исследуемого препарата. В исследовании продемонстрировано значительное увеличение частоты объективного ответа у больных, полу- чавших комбинацию доцетаксел + Авастин, причем следу- ет отметить, что эффект был выше у больных, получивших более высокую дозу Авастина. Эффективность терапии в группах у больных с измеря- емыми проявлениями заболевания представлена в табл. 3. При анализе безопасности комбинации доцетаксел + Авастин новых, не характерных для этих препаратов, НЯ не отмечено. Добавление Авастина к доцетакселу не при- вело к значимому увеличению частоты и выраженности побочных эффектов, характерных для каждого из препа- ратов в отдельности, а также к увеличению частоты моди- фикации режима вследствие токсичности (табл. 4). При медиане наблюдения 10,2 мес выживаемость без прогрессирования была статистически значимо выше в обеих группах, содержащих бевацизумаб по сравнению с монотерапией доцетакселом. При использовании дозы бевацизумаба 7,5 мг/кг отмечено снижение относитель- ного риска метастазирования на 31% (р=0,0035) и на 39% для дозы бевацизумаба 15 мг/кг (р=0,0001). В связи с недостаточным сроком наблюдения (10,2 мес) ОВ пока не оценена. Тем не менее годичная выживаемость составила 73% в группе доцетаксел + плацебо, 78% – при комбина- ции доцетаксела и бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг и 83% – в группе бевацизумаба в дозе 15 мг/кг. На конференции SABCS в 2008 г. были представлены данные анализа выживаемости без прогрессирования по- сле завершения терапии доцетакселом в рамках исследо- вания AVADO [14]. Медиана выживаемости без прогресси- рования после завершения терапии доцетакселом оказа- лась достоверно выше у больных, исходно рандомизиросовременная онкология №1 | том 11 | 2009 | 23 клиническая онкология ванных в группы комбинации доцетаксел + Авастин: 2,6 мес у больных, получавших доцетаксел + плацебо, 4,2 мес доцетаксел + Авастин 7,5 мг/кг и 4,4 мес (р = 0,0025) – в группе доцетаксел + Авастин 15 мг/кг. Многообещающими в отношении вопроса о длительно- сти терапии Авастином являются и полученные данные о значимости продолжения его применения. Выживаемость без прогрессирования была оценена у 469 больных, из включенных в исследование AVADO, которые после завер- шения терапии доцетакселом получили как минимум еще одну дозу бевацизума/плацебо. Среди этих больных наи- большая выживаемость без прогрессирования после завершения терапии доцетакселом была отмечена у полу- чавших Авастин: в дозе 15 мг/кг – 4,9 мес, 7,5 мг/кг – 5,3 мес. У больных, получавших после завершения приема до- цетаксела плацебо, медиана выживаемости без прогресси- рования составила 4,3 мес. Таким образом, комбинация таксанов и бевацизумаба показала высокую эффективность в 1-й линии лечения метастатического HER-2-негативного РМЖ. Ведущиеся в настоящее время исследования направлены на выявление оптимального режима и длительности их использования.

About the authors

L G Zhukova

References

Supplementary files