HER-2-targetnaya terapiya raka molochnoy zhelezy: monoklonal'nye antitela i ingibitory tirozinkinazy
- Authors: Ognerubova IN1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 11, No 2 (2009)
- Pages: 14-18
- Section: Articles
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26765
- ID: 26765
Cite item
Full Text
Abstract
Лапатиниб (Тайверб) – новый двойной ингибитор тирозинкиназы, действующий на молекулы EGFR (HER-1) и ErbB2 (HER-2), на Akt, а также инактивирующий MAPK. Преклинические исследования продемонстрировали подавление роста и индукцию апоптоза в клеточных линиях рака молочной железы (РМЖ). In vitro синергетический эффект наблюдался с трастузумабом. В дальнейшем было установлено, что лапатиниб способен восстанавливать чувствительность к тамоксифену. Результаты I–II фазы исследований позволили предположить, что данное вещество обладает активностью в отношении ряда опухолей, особенно РМЖ
Keywords
Full Text
Лапатиниб Лапатиниб (Тайверб) – новый двойной ингибитор ти- розинкиназы, действующий на молекулы EGFR (HER-1) и ErbB2 (HER-2), на Akt, а также инактивирующий MAPK. Преклинические исследования продемонстрировали по- давление роста и индукцию апоптоза в клеточных линиях рака молочной железы (РМЖ). In vitro синергетический эффект наблюдался с трастузумабом [11, 12]. В дальней- шем было установлено, что лапатиниб способен восстана- вливать чувствительность к тамоксифену. Результаты I–II фазы исследований позволили предположить, что данное вещество обладает активностью в отношении ряда опухо- лей, особенно РМЖ [13, 14]. Во II фазу клинических иссле- дований были включены 45 HER-2-позитивных больных метастатическим РМЖ, которые получали терапию, со- держащую антрациклины, таксаны и трастузумаб: общая частота ответов составила 24%, клинического эффекта – 36% [17]. В дальнейшем при расширении II фазы исследо- ваний применения лапатиниба в качестве монотерапии первой линии у 138 HER-2-позитивных больных метаста- тическим РМЖ общая частота ответов составила 24% [15]. Знаменательно, что II фаза исследований с 30 HER-2-пози- тивными больными отечно-инфильтративной формой РМЖ, устойчивой к антрациклинам, продемонстрировала общую частоту ответов при монотерапии лапатинибом, равную 50% [18]. В свою очередь противоположность это- му Burstein и соавт. во II фазе исследований у 140 пациен- тов с HER-2-позитивным метастатическим РМЖ, которые на предшествующем этапе получили 4 цикла химиотера- пии и более (включая трастузумаб), выявили очень скром- ную клиническую активность лапатиниба в режиме моно- терапии с частотой ответов менее 2% и стабилизацией за- болевания в 11% случаев [16]. В III фазе рандомизирован- ного исследования пациентам с распространенным HER- 2-позитивным РМЖ с прогрессированием заболевания после химиотерапии, включавшей трастузумаб, назначали капецитабин (201 пациент) или капецитабин в комбина- ции с лапатинибом (198 пациентов). В группе пациентов, получающих комбинацию препаратов, медиана времени до прогрессирования составила 6 мес и 4 мес – в группе пациентов, получающих капецитабин в режиме моноте- рапии (p<0,001) [19]. В другом исследовании сравнивали паклитаксел и паклитаксел в сочетании с лапатинибом у 580 пациентов c инкурабельным РМЖ III и IV стадии. Авто- ры не обнаружили значительного различия в медиане времени до прогрессирования среди HER-2-негативных пациентов, тогда как при применении комбинации пре- паратов время до прогрессирования заболевания было значительно выше у HER-2-позитивных пациентов, что еще раз подчеркивает необходимость определения HER- 2-рецепторов при РМЖ [20, 21]. У многих HER-2-позитивных больных метастатическим РМЖ, получавших трастузумаб, развивались клинически выраженные метастазы в головной мозг [22, 23]. Существу- ют 3 гипотезы, объясняющие данный феномен: 1) заболевание течет более агрессивно с высокой тропностью к центральной нервной системе (ЦНС); 2) трастузумаб уве- личивает выживаемость пациентов и они доживают до момента развития метастазов в головной мозг, которые часто поздно проявляются клинически и 3) трастузумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер [24, 25]. Результатом II фазы клинических исследований при- менения лапатиниба у 39 больных HER-2-позитивным РМЖ с метастазами в головной мозг стало достижение 1 частичной ремиссии (частота ответов 3%). У 7 пациентов в обеих группах с поражением и без поражения ЦНС вре- мя без прогрессирования составило 16 нед. Данные об уровне безрецидивной выживаемости были оценены по критериям RECIST. В рандомизированном исследовании было показано, что при использовании лапатиниба в ком- бинации с капецитабином поражение ЦНС выявлено у 2% больных, а при монотерапии капецитабином – 6% (p=0,045) [19]. Таким образом, это является достаточным свидетельством того, что лапатиниб не только проникает в ЦНС, но и обеспечивет достаточную терапевтическую концентрацию [27]. Основываясь на активности данного препарата у пациентов с многократной трастузумабсо- держащей терапией, ведутся клинические исследования I–III фазы в группе больных с распространенным процес- сом [28, 29]. Ксенографтные исследования показали еще одно важ- ное свойство лапатиниба: он может восстанавливать чув- ствительность опухоли к тамоксифену [30]. Кроме того, в настоящее время оценивают возможности применения препарата в комбинации с ингибиторами ароматазы и уже имеются данные об эффективности комбинации ла- патиниба и летрозола. [3, 21]. Основываясь на имеющихся данных, можно выделить свойства лапатиниба, позволяющие планировать его при- менение в адъювантном и неоадъювантном режимах: 1) доказанная активность при лечении метастазов; 2) низкий кардиотоксический потенциал; 3) теоретическая эффек- тивность для предупреждения развития метастазов в го- ловном мозге; 4) удобство перорального применения. Включение в III фазу рандомизированного двойного сле- пого исследования TEACH (Tykerb Evaluation After Chemotherapy) приостановлено [32]. В данном исследова- нии больные HER-2-позитивным РМЖ, которые не полу- чали в адъювантном режиме трастузумаб, были рандоми- зированы на группы лапатиниба или плацебо. В глобаль- ном исследовании ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization) сравнивали 4 режи- ма: 1 год использовали трастузумаб, 1 год – лапатиниб, комбинация двух препаратов в течение года, 3 месяца тра- стузумаб с последующим 6 недельным перерывом и 7,5 месяцев лапатиниб [31]. Неоадъювантный режим CHER- LOB (Preoperative Chemotherapy plus Lapatinib or Trastuzumab or Both in HER-2-positive Operable Breast Can- cer) исследования продолжается. Это IIb фаза клиниче- ских исследований, в которой пациенты с HER-2-позитив- ным первичным РМЖ (стадия II–IIIА) рандомизированы на группы, получающие химиотерапию и трастузумаб, ла- патиниб или оба препарата. Целью исследования является достижение патологической полной ремиссии. Для опре- деления ингибирования патологических сигнальных пу- тей передачи семейства рецепторов эпидермального факклиническая онкология тора роста оценивали разные биомаркеры. Дополнитель- но выполняли биопсию опухоли для изучения генетиче- ского профиля [33]. Рандомизирована II фаза LETLOB ис- следования, оценивающего эффективность летрозола или летрозола и лапатиниба у пациенток в постменопаузе с гормонально-чувствительным HER-2-негативным опера- бельным РМЖ [34]. Побочные эффекты включали: диарею, сыпь, общую слабость. Побочные эффекты III–IV степени встречались редко [35]. Данный препарат обладает потенциально низ- кой кардиотоксичностью по сравнению с трастузумабом, и активирует аденозинмонофосфаткиназу, ключевой ре- гулятор энергетического обмена и защиты клеток от ише- мии [36]. Среди 2812 пациенток, получавших лапатиниб, только у 1,3% наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка и имело обратимый характер приблизи- тельно у половины пациентов [37]. Таким образом, лапати- ниб не вызывает устойчивой кардиотоксичности. Канертиниб Канертиниб (канертиниб CI-1033) – необратимый ин- гибитор пан-HER-рецепторов, который вызывает пролон- гированное ингибирование медиаторов HER-сигнальных путей передачи [38]. Препарат изучается в I фазе клиниче- ских исследований [39] в качестве монотерапии в комби- нации с доцетакселом [40]. Результаты II фазы клиниче- ских исследований при метастатическом РМЖ еще не до- ложены. HKI-272 HKI-272 – необратимый ингибитор тирозинкиназы пан-HER-рецепторов. На ряде преклинических моделей изучена биологическая активность данного препарата. Он блокирует рост опухолевых клеток в клеточных и ксено- графтных линиях, которые экспрессируют HER-1- и HER- 2 [41]. I фаза изучения показала, что HKI-272 хорошо пере- носится и эффективен у пациентов с солидными опухоля- ми, включая 8 из 29 с HER-2-позитивным распространен- ным РМЖ [42]. Во II фазе изучения из 46 больных распро- страненным метастатическим РМЖ 35 имели прогресси- рование HER-трастузумаба, у 6 пациентов достигнута час- тичная ремиссия после лечения HKI-272 [43]. JNJ-28871063 JNJ-28871063 – ингибитор киназы пан-HER-рецепторов из нового структурного класса, направленный в отноше- нии 3 киназ HER-рецепторов с активным каталитическим доменом (HER-1, HER-2 и HER-4). Исследование распреде- ления в тканях показало, что препарат проникает через ге- матоэнцефалический барьер и в опухоль. Таким образом, он накапливается в высоких концентрациях и затем обна- руживается в плазме. Пока клинические результаты не со- общались [44]. Предположительные механизмы резистентности к анти-HER-2-терапии Проблема резистентности к трастузумабу становится в клинической практике все более важной. Несмотря на определение гиперэкспрессии HER-2 у па- циентов, которые с большой долей вероятности ответят на терапию трастузумабом, случаи резистентности встре- чаются часто. Таким образом, среди больных HER-2-пози- тивным РМЖ менее 1/3 будут объективно отвечать на мо- нотерапию трастузумабом. Кроме того, у 30–50% пациен- тов, достигших начального ответа на трастузумабсодер- жащую терапию, развивается резистентность в течение 1- го года. Механизмы первичной и приобретенной рези- стентности к трастузумабу до конца не изучены. Биомар- керы или молекулярные характеристики, по которым можно судить о резистентности к трастузумабу, также кли- нически полностью не определены. Теоретически (в до- полнение гетерогенности опухоли с ростом HER-2-нега- тивных клонов) резистентность к трастузумабу может быть обусловлена: 1) повреждением рецепторов в резуль- тате взаимодействия с антителами (формирование «усе- ченного» рецептора p95); 2) компенсаторной активацией патологических сигнальных путей, усиливающих передачу сигналов от других рецепторов семейства HER или дру- гих рецепторов (МАРК и РI3К); 3) генетически обуслов- ленной активацией элементов патологических путей пе- редачи. Данная теория рассматривается [1, 32, 45–48]. Повреждение взаимодействием рецептор–антитело Мембранно-ассоциированный гликопротеин муцин-4 (MUC-4) может скрывать HER-2, защищая его от эффек- тивного связывания с трастузумабом. Как было показано, MUC-4 прямо взаимодействует с HER-2 [49]. In vitro уро- вень протеина MUC-4 коррелирует с резистентностью и обратно пропорционален связывающей способности тра- стузумаба [50]. Внеклеточный домен HER-2 может разрушаться протеа- зами, вызывать поломку рецепторов, с которыми трастузу- маб не способен связываться [51]. Мембранно-связанная часть, известная как р95, могла бы действовать как генети- чески активированная киназа, обусловливающая рези- стентность к трастузумабу [52]. Преклинически показано, что ингибиторы тирозинкиназы более эффективны при блокировании фосфорилирования р95 по сравнению с трастузумабом. Предварительные результаты исследования in vitro тра- стузумаб-резистентных клонов ряда клеточных линий РМЖ подтвердили, что разные HER-2 могут модулировать сигналы HER-2-рецепторов и принимать участие в разви- тии резистентности [53]. Теоретически уровень HER-2 мог уменьшаться в течение долгого времени в результате лечения. Опубликованные данные опровергают это предположение [2, 54]. Однако несмотря на то что общий уровень HER-2 остается одина- ковым, активность рецепторов может изменяться. Усиление сигналов от других рецепторов семейства HER-рецепторов Внутри рецепторов семейства HER осуществляется об- мен сигналами [55–57]. Несмотря на то что трастузумаб снижает передачу сигналов HER-2-рецепторов, он может не влиять на сигналы от других HER-рецепторов. Таким образом, клетки с HER-1/HER-3-гетеродимерами или HER- 1/HER-1-гомодимерами могут инициироваться МАРК- и РI3К-сигналами даже в присутствии трастузумаба [55–58]. Трансформирующий фактор роста-α (TGF-α) – лиганд се- мейства HER-рецепторов, который может входить в струк- туру гетеродимеров, включенных в HER-2-рецепторы. In vitro способность трастузумаба ингибировать рост клеток снижалась в присутствии TGF-α [59]. Кроме того, увеличе- ние лигандов семейства рецепторов HER изменяет регуля- цию и EGF блокирует трастузумабопосредованное инги- бирование роста в клеточных линиях РМЖ с гиперэкс- прессией HER-2 [60]. Показано, что TGF-α участвует в раз- витии резистентности к анти-HER-2-терапии [61]. Молеку- лярный анализ опухолевых клеток определяет взаимо- связь уровня рецепторов HER, их лигандов и эндогенных ингибиторов с возможностью прогнозирования чувстви- тельности к трастузумабу. Таким образом, данные указыва- ют на то, что HER-3 – один из важных предикторов общей выживаемости для больных метастатическим РМЖ, полу- чающих трастузумабсодержащую химиотерапию [60]. С другой стороны, определение HER-1 у пациентов, получа- ющих лапатиниб и паклитаксел, не влияет на их отбор, так как только HER-2-позитивные больные по FISH-реакции или IHC3+ отвечают на лечение [62]. Усиление сигналов патологических путей передачи от других рецепторов, активированных МАРК и РI3К Гиперэкспрессия инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R) также связана с резистентностью к трастузумабу, так как данные рецепторы физически взаимодействуют и участвуют в фосфорилировании HER-2. Клетки РМЖ с экс- прессией HER-2 и IGF1R резистентны к трастузумабу [63–65]. In vitro показано, что ингибирование IGF1R-сиг- нальных путей восстанавливает чувствительность к тра- стузумабу, доказывая важное значение патологических пу- тей передачи как потенциальной цели для терапии [1, 63]. современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 15 клиническая онкология Более того, Spector и соавт. показали, что коэкспрессия IGF1R и HER-2 являлась прогностически благоприятным фактором для лечения лапатинибом [66]. Усиление сигналов рецепторов эстрогенов Потенциальный механизм резистентности может быть связан с патологическими сигнальными путями рецепто- ров эстрогенов. Существуют доказательства взаимосвязи HER-2-рецепторов и данных сигнальных путей [4–9]. Опи- сано повышение функциональной активности рецепто- ров эстрогенов после лечения лапатинибом. Это подтвер- ждает, что рецепторы могут чрезмерно воздействовать на передачу сигналов [30]. Активация эффекторов патологических сигнальных путей Уменьшение активности или экспрессии PTEN (фосфа- тазы и тензин-гомолог), вовлеченного в патологические пути РI3К/Akt, блокирует обусловленное трастузумабом ингибирование роста в клеточных линиях РМЖ с гипер- экспрессией HER-2 [67]. Позже доказано, что клетки с не- достаточным уровнем экспрессии PTEN чувствительны к ингибиторам PI3K [68]. Недавно Bern и соавт. при РНК- скрининге идентифицировали PTEN как единственный ген, результатом повреждения которого является рези- стентность к трастузумабу. Кроме того, они продемонст- рировали, что низкая экспрессия PTEN или мутация PI3K взаимосвязаны с уменьшением ответа на трастузумаб у больных РМЖ [69]. Данные результаты подтверждают, что потеря гена PTEN может служить предиктором, определя- ющим резистентность к трастузумабу, и что ингибиторы PI3K могут преодолеть данный тип устойчивости. С дру- гой стороны, экспрессия PTEN не связана с безрецидив- ной выживаемостью в когорте NSABPB-31 [70]. Другие авторы придерживаются мнения, что механизм резистентности обусловлен циклинзависимым ингибито- ром киназы р27. Таким образом, исследования подтверди- ли, что р27 – главный элемент, участвующий в ответе на лечение трастузумабом, и понижение уровня регуляции может способствовать развитию резистентности [71]. Тактика лечения Пациенты, у которых возникает рецидив в течение 6–12 мес после адъювантной терапии трастузумабом, обычно считаются резистентными, в то время как больные, у кото- рых рецидив возникает позже, считаются чувствительными к терапии трастузумабсодержащей терапии. Однако дан- ные наблюдения были случайными при отсутствии других клинических и биологических доказательств [46, 72]. Учитывая разнообразие потенциальных механизмов резистентности, определение чувствительности опухоли является сложным и запутанным, зависит от конкретного клинического случая. Важным является вопрос, остается ли рецептор HER-2 восприимчивой целью после развития прогрессирования заболевания. Исследования по выявле- нию новых агентов, которые могли бы эффективно обхо- дить молекулярные механизмы, ответственные за рези- стентность к трастузумабу, находятся в стадии реализа- ции. Поэтому продолжаются споры об оптимальном вари- анте последующей терапии рецидива в течение или после адъювантной терапии трастузумабом и лечения после первой линии трастузумабсодержащей схемы. Одновре- менное блокирование многочисленных членов семейства HER-рецепторов может оказаться более эффективным ре- шением, чем применение трастузумаба. Даже если моно- клональные тела подавляют активность рецептора, рецеп- тор все еще способен к передаче сигнала, и ингибиторы тирозинкиназы как раз и способны ингибировать эти сиг- налы. Таким образом, обоснованное комбинирование препаратов, действующих на различные мишени, может оказаться следующим значительным шагом в лечении HER-2-позитивного РМЖ. Исследования ALLTO и CHER- LOB изучают эти предположения. Приблизительно половина больных HER-2-позитивным РМЖ также позитивны по гормональным рецепторам. Имеются данные, говорящие о том, что ингибиторы аро- матазы – наиболее эффективные эндокринные агенты для таких пациентов. В дальнейшем сочетание с терапией, направленной против HER-2-рецепторов, обеспечит зна- чительно лучшие исходы лечения заболевания. Тем не ме- нее комбинация химиотерапии с HER-2-направленной те- рапией должна быть выбором первой линии для пациен- тов с хорошим performance status, висцеральными пора- жениями или при быстром прогрессировании [10].×
References
- Nahta R, Esteva F.J. Herceptin: mechanisms of action and resistance. Cancer Lett 2006; 232 (5): 123–38.
- Burstein H.J., Harris L.N., Marcom P.K. et al. Trastuzumab and vinorelbine as first - line therapy for HER-2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algoritm. J Clin Oncol 2003; 21 (15): 2889–95.
- Konecny G, Pauletti G, Pergram M. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor - positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (2): 142–53.
- Jones A. Combining trastuzumab (Herceptin®) with hormonal therapy in breast cancer: what can be expected and why? Ann Oncol 2003; 14 (12): 1697–704.
- Johnston S.R.D., Dowsett M. Aromatase inhibitors for breast cancer: lessons from the laboratory. Nat Rev Cancer 2003; 3 (11): 821–31.
- Jackisch C. HER-2 positive metastatic breast cancer: optimizing trastuzumab - based therapy. Oncologust 2006; 11 (Suppl.): 34–41.
- Shou J, Massarwen S, Osborne C.K. et al. Mechanisms of tamoxifen resistance. increased estrogen receptor-HER-2/neu cross - talk in ER/HER-2 - positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (12): 926–35.
- Ocana A, Cruz J, Pandiella A. Trastuzumab and antiestrogen therapy. Focus on mechanisms of action and resistance. Am J Clin Oncol 2006; 29 (1): 90–5.
- Toi M, Horiguchi K, Bando H et al. Trastuzumab: updates and future issues. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 56 (Suppl. 1): s94–9.
- Prat A, Baselga J. The role of hormonal therapy in the management of hormonal - receptor - positive breast cancer with co - expression of HER-2. Nat Clin Prac Oncol 2008; 5 (9): 531–42.
- Konecny G.E., Pergram M.D., Venkatesan N et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab treated breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66 (3): 1630–9.
- Xia W, Mullin R.J., Keith B.R. et al. Antitumor activity of GW572016: a dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR/erb2 and downstream Erk1/2 and EKT pathway. Oncogene 2002; 21 (41): 6255–63.
- Nelson M.H., Dolder D.R. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother 2006; 40 (2): 261–9.
- Rusnak D.W., Lackey K, Affleck K et al. The effect of the novel, reversible epidermal growth of human normal and tumor - derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001; 1 (2): 85–94.
- Gomez H.L., Chavez M.A., Doval D.C. et al. Results from a phase II randomized study of lapatinib as first - line treatment for patient with HER-2 - amplified locally advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): abstract 1090.
- Burstein H.J., Storniolo A.M., Franco S et al. A phase II study of lapatinib monotherapy in chemotherapy - refractory HER-2 - positive and HER-2 - negative advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2008; 19 (6): 1068–74.
- Iwata H, Toi M, Fujiwara Y et al. Phase II clinical study of lapatinib (GW572016) in patients with advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): abstr. 1091.
- Johnston S.R.D., Trudeau M, Kaufman B et al. Phase II study of predictive biomarker profiles for response targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) in inflammatory breast cancer with lapatinib monotherapy. J Clin Oncol 2008; 26 (7): 1066–72.
- Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analysis. Breast Cancer Res Treat 2008 Jan 11. Epub ahead of print.
- Di Leo A, Gomez H, Aziz Z et al. Lapatinib (L) with paclitaxel compared to paclitaxel as first - line treatment for patients with metastatic breast cancer: a phase III randomized, double - blind study of 580 patients. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): abstr. 1011.
- Cameron D.A., Stein S. Drug insight: intracellular inhibitors of HER-2 - clinical development of lapatinib in breast cancer. Nat Clin Prac Oncol 2008; 5 (9): 512–9.
- Clayton A.J., Danson S, Lolly S et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004; 91 (4): 639–43.
- Montagna E, Cancello G, D’Agostino D et al. Central nervous system metastases in a cohort of metastatic breast cancer patients treated with trastuzumab. Cancer Chemother Pharmacol 2008 Apr 1. Epub ahead of print.
- Torresi U. Trastuzumab - treated advanced breast cancer patients and brain metastases: just a little alert. Ann Oncol 2008; 19 (1): 191.
- Stemmler H.J., Schmitt M, Willems A et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER-2 - positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood - brain barrier. клиническая онкология Anticancer Drugs 2007; 18 (1): 23–82.
- Burris H.A. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/erbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 2004; 9 (Suppl. 3): 10–5.
- Lin N.U., Carey L.A., Liu M.C. et al. Phese II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2 - positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 1993–9.
- Cianfrocca M.E., Rosen S.T., von Roenn J.H. et al. A phase I trial of pegylated liposomal anthracycline and lapatinib (L) combination in the treatment of metastatic breast cancer (MBC): first evaluation of an anthracycline and lapatinib combination in the treatment MBC. J Clin Oncol 2007; 25 (S18): abstr. 1079.
- Hobday T.J., Perez E.A. Molecularly targeted therapies for breast cancer. Cancer Control 2005; 12 (2): 73–81.
- Xia W, Bacus S, Hegde P et al. A model of acquired autoresistance to a potent ErbB2 tyrosine kinase inhibitor and a therapeutic strategy to prevent its onset in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (20): 7795–800.
- Wenham N, D’Hondt V, Piccart M.J. HER-2 - positive breast cancer: from trastuzumab to innovatory anti - HER-2 strategies. Clin Breast Cancer 2008; 8 (1): 38–49.
- Moy B, Goss P.E. TEACH: Tykerb evaluation after chemotherapy. Clin Breast Cancer 2007; 7 (6): 489–92.
- Guarneri V, Frassoldati A, Piacentini F et al. Preoperative chemotherapy plus lapatinib or trastuzumab or both in HER-2 - positive operable breast cancer (CHERLOB trial). Clin Breast Cancer 2008; 8 (2): 192–4.
- Frassoldati A, Guarneri V, Piacentini F et al. Letrozole versus letrozole plus lapatinib (GW572016) in hormone - sensitive, HER-2 - negative operable breast cancer; a doubl - blind, randomized, phase II study with biomarker evaluation (EGF109077-LAP107692/LETLOB). Clin Breast Cancer 2008; 8 (1): 97–100.
- Moy B, Goss P.E. Lapatinib: current status and future directions in breast cancer. Oncologist 2006; 11 (10): 1047–57.
- Bacus S.S., Trusk P, Lyass L et al. Inhibition of ErbB1/2 by small molecule tyrosine kinase inhibitors, but not trastuzumab, affects metabolic pathways: implications to cardiac toxicity. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): abstr. 304.
- Perez E.A., Byrne J.A., Hammond I.W. et al. Results of analysis of cardiac function in 2,812 patients treated with lapatinib. J Clin Oncol 2006; 24 (S18): abstr. 583.
- Allen L.F., Eiseman I.A., Fry D.W., Lenehan P.F. CI-1033, an irreversible pan-erbB receptor inhibitor and its potential application for the treatment of breast cancer. Semin Oncol 2003; 30 (5 Suppl. 16): 65–78.
- Nemunaitis J, Eiseman I.A., Cunningham C et al. Phase I clinical and pharmacokinetics evaluation of oral CI-1033 in patients with refractory cancer. Clin Cancer Res 2005; 11 (10): 3846–53.
- Garland L.L., Hidalgo M, Mendelson D et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of oral CI-1033 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2006; 12 (14Pt 1): 4274–82.
- Rabindran S.K., Disfani C.M., Rosfjord E.C. et al. Antitumor activity of HKI - 272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res 2004; 64 (11): 3958–65.
- Wohg K.K., Fracasso P.M., Bukowski R.M. et al. HKI-272, an irreversible panerbB receptor tyrosine kinase inhibitor; preliminary phase 1 results in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2006; 24 (S18): abstr. 3018.
- Burstein H.J., Awada A, Badwe R et al. HKI-272, an irreversible panerbB receptor tyrosine kinase inhibitor; preliminary phase 2 results in patients with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007; 106 (Suppl. 1): abstr. 6061.
- Emanuel S.L., Hughes T.V., Adams M et al. Cellular and in vivo activity of JNJ-28871063, a nonquinazoline pan - ErbB kinase inhibitor that crosses the blood - brain barrier and displays efficacy against intracranial tumors. Mol Pharmacol 2008; 73 (2): 338–48.
- Lan K.H., Lu C.H., Yu D. Mechanisms of trastuzumab resistance and their clinical implications. Ann N Y Acad Sci 2005; 1059: 70–5.
- Piccart M. Circumventing de novo and required resistance to trastuzumab: new hope for the care of ErbB - positive breast cancer. Clin Breast Cancer 2008; 8 (Suppl. 3): S100–13.
- Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER-2 - overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2007; 18 (6): 977–84.
- Friedlander E, Barok M, Szolossi J, Vereb G. ErbB - directed immunotherapy: antibodies in current practice and promising new agents. Immunology Letters 2008; 116 (2): 126–40.
- Price-Schiavi S.A., Jepson S, Li P. Rat Muc4 (sialomucin complex) reduces binding of anti - ErbB antibodies to tumor cell surfaces, a potential mechanism for Herceptin resistance. Int J Cancer 2002; 99 (6): 783–91.
- Nagy P, Friedlender E, Tanner M et al. Decreased accessibility and lack of activation of ErbB in JIMT-1, a herceptin - resistant, MUC-4 expressing breast cancer cell line. Cancer Res 2005; 65 (2): 473–82.
- Molina M.A., Saez R, Ramsey E.E. et al. NH(2) - terminal truncated HER-2 protein but not full - length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8 (2): 347–53.
- Scaltriti M, Rojo F, Ocana A et al. Expression of p95HER-2, a truncated form of the HER-2 receptor, and response to anti - HER-2 therapies in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99 (8): 628–38.
- Borras A.M., Rogers A, Kuang Y et al. Identification of novel splice variants in breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): abstr. 22010.
- Gennari R, Menard S, Fagnoni F et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors expressing HER-2. Clin Cancer Res 2004; 10 (17): 5650–5.
- Diermeier S, Norvath G, Knuechel-Clarke R et al. Epidermal growth factor receptor coexpression modulates sysceptibility to Herceptin in HER-2/neu overexpressing breast. Exp Cell Res 2005; 304 (2): 604–19.
- Brockhoff G, Heckel B, Schmidt-Bruecken E et al. Differential impact of cetuximab, pertuzumab and trastuzumab on BT474 and SK-BR-3 breast cancer cell proliferation. Cell Prolif 2007; 40 (4): 488–507.
- Bender L.M., Nahta R. HER-2 cross talk and therapeutic resistance in breast cancer. Front Biosci 2008; 13 (May 1): 3906–12.
- Motoyama A.B., Hynes N.E., Lane H.A. The efficacy of ErbB receptor - targeted anticancer therapeutics is influenced by the availability of epidermal growth factor - related peptides. Cancer Res 2002; 62 (11): 3151–8.
- Valabrega G, Montemurro F, Sarotto I et al. TGFalpha expression impairs trastuzumab - induced HER-2 downregulation. Oncogene 2005; 24 (18): 3002–10.
- Robinson A.G., Turbin D, Thomson T et al. Molecular predictive factors in patients receiving trastuzumab - based chemotherapy for metastatic disease. Clin Breast Cancer 2006; 7 (3): 254–61.
- Wang S.E., Xiang B, Guix M et al. Transforming growth factor α engages TACE and ErbB3 to activate PI3K/Akt in erbB2 - overexpressing breast cancer and desensitizes cells to trastuzumab. Mol Cell Biol 2008 doi: 10.1128/MCB.00787-08.14. July 2008. Epub ahead of print.
- Press M.F., Finn R.S., Di Leo A et al. Correlation of HER-2 gene amplification, HER-2 and EGFR expression (protein and mRNA) with lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): abstr. 1007.
- Casa A.J., Dearth R.K., Litzenburger B.C. et al. The type I insulin - like growth factor receptor pathway: a key player in cancer therapeutic resistance. Front Biosci 2008; 13: 3273–87.
- Lu Y, Zi X, Pollak M. Molecular mechanisms underlying IGF-I - induced attenuation of the growth – inhibitory activity of trastuzumab (Herceptin) on SKBR3 breast cancer cells. Int J Cancer 2004; 108 (3): 334–41.
- Nahta R, Yuan L.X., Zhang B et al. Insulin - like growth factor - I receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells. Cancer Res 2005; 65 (23): 11118–28.
- Spector N.L., Xia W, Burris 3rd H et al. Study of biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005; 23 (11): 2502–12.
- Yakes F.M., Chinratanalab W, Ritter C.A. et al. Herceptin - induced inhibition of phosphatidylinositol-3 kinase and Akt is required for antibodymediated effects on p27, cyclin D1, and antitumor action. Cancer Res 2002; 62 (14): 4132–41.
- Nagata Y, Lan K.H., Zhou X et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004; 6 (2): 117027.
- Berns K, Horlings H.M., Henessy B.T. et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell 2007; 12 (4): 395–402.
- Pegram M, Perez E.A., Piccart M, Spector N. Expert roundtable: emerging questions in ErbB2 - positive breast cancer; February 22, 2007. Clin Brest Cancer 2008; 8 (Suppl. 3): S131–41.
- Nahta R, Takanashi T, Ueno N.T. et al. P27 (kip1) downregulation is associated with trastuzumab resistance in breast cancer cells. Cancer Res 2004; 64 (11): 3981–6.
- Singer C.F., Kostler W.J., Hudelist G. Predicting the efficacy of trastuzumab - based therapy in breast cancer: current standard and future strategies. Biochim Biophys Acta 2008 Mar 4. Epub ahead of print.