Vozmozhnosti ispol'zovaniya tsetuksimaba dlya lecheniya bol'nykh kolorektal'nym rakom

Full Text

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в ми- ре среди онкологических заболеваний [1]. Около 25% пациентов на момент постановки диагноза имеют диссеминированную форму заболевания, и у 40–50% впервые диагностированных пациентов с КРР развиваются отдаленные метастазы. Лечение пациентов с диссеминированным КРР в течение последних 5 лет пре- терпело существенные изменения в сторону увеличения показателей выживаемости. Использование новых препа- ратов привело к улучшению качества жизни больных дан- ным заболеванием. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного от- вета при его использовании в монорежиме составлял око- ло 10%. Использование длительных инфузий 5-ФУ и био- модулирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17–32% и выживаемость до 12–16 мес. Открытие новых цитотоксических агентов, таких как иринотекан, оксалиплатин, значительно расши- рило терапевтические возможности лечения больных. В настоящее время стандартом 1-й линии терапии диссеми- нированного КРР являются фторпиримидины с фолиние- вой кислотой в сочетании с иринотеканом (FOLFIRI, IFL) [2, 3] или оксалиплатином (FOLFOX) [4]. Как свидетельст- вуют результаты рандомизированных клинических иссле- дований с участием больных метастатическим КРР, уро- вень терапевтического ответа при использовании указан- ных схем в качестве 1-й линии терапии составляет 31–56%, время выживаемости больных без прогрессиро- вания заболевания – 6,7–9 мес, общая выживаемость – 14,8–21,5 мес [4, 5]. Однако несмотря на достижения в ци- тотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациен- тов с КРР остается достаточно низкой. В связи с чем на се- годняшний день наиболее актуальным является добавле- ние к цитостатикам препаратов нового поколения, изби- рательно воздействующих на патогенетически обосно- ванные молекулярные мишени, присущие только опухо- левым клеткам (таргетная терапия). Прогресс фундаментальной биологии существенно уве- личил наши знания о причинах канцерогенеза и механиз- мах функционирования опухолевой клетки, а также поз- волил определить новые потенциальные мишени, играю- щие ключевую роль в развитии опухолевого процесса. По- пытка понимания молекулярных основ развития опухоле- вых клеток фокусируется на выявлении их отличий от нормальной клетки и возможности «ускользать» от дейст- вия регуляторных механизмов, контролирующих деление. Как результат последние теории канцерогенеза акценти- руют внимание на двух генетических семействах, извест- ных как антионкогены или опухоль-супрессорные гены и онкогены. Онкогены происходят путем мутации генов, на- ходящихся в нормальных клетках, известных как прото- онкогены. Они кодируют белки – поверхностные клеточ- ные рецепторы, факторы роста, молекулы, вовлеченные в сигнальную трансдукцию, и ДНК-связывающие белки, ко- торые впоследствии могут аберрантно экспрессироваться опухолевой клеткой. Нормальные рецепторы, связываясь своим лигандом с фактором роста, запускают механизмы синтеза ДНК и клеточного деления. Что касается таких же рецепторов онкопротеинов, то они работают только на запуск процессов деления и синтеза ДНК без связывания с фактором роста, инициирующим сигнал. Многие онкоге- ны идентифицированы и ассоциируются с канцерогене- зом. Злокачественная трансформация является результатом аккумуляции мутаций или нерегулируемой активации генов, которые регулируют клеточный рост или инакти- вируют механизмы, сдерживающие клеточный цикл или дифференцировку. Рецептор эпидермального фактора роста, также обозна- чаемый как HER1 или ERbB1, принадлежит к семейству ре- цепторов ERbB, формирующих сложную сигнальную сеть взаимодействующих друг с другом рецепторов и их коре- цепторов. Экстрацеллюлярным доменом EGFR является лигандсвязывающий участок для трансформирующего фактора роста α (TGF-α) и эпидермального фактора роста (EGF). При связывании лиганда активируется внутрикле- точный домен EGFR, запуская механизмы клеточного де- ления [6]. EGFR и семейство рецепторов ERbB в целом иг- рают ключевую роль в развитии эпителиальных клеток и процессах пролиферации во время органогенеза. В экспе- риментах на мышах четко доказано, что на фоне дефици- та EGFR отмечаются выраженные нарушения дифферен- циации эпителиальных клеток многих органов и систем. В клетках, не подвергнувшихся злокачественной транс- формации, имеет место строгий контроль сигналов EGFR, при этом уровни тирозинфосфорилированных белков очень низки. Исходя из этого, очевидно, что EGFR и другие рецепторы семейства ERbB являются превосходными ми- шенями для таргетной терапии рака, поскольку повышен- ная экспрессия EGFR выявлена в большинстве злокачест- венных новообразований, включая КРР, рак желудка, гор- тани, головы и шеи, легких, молочной железы и простаты, а также глиобластомы, карциномы яичников и мочевого пузыря [7–9]. Гиперэкспрессия EGFR коррелирует с небла- гоприятным прогнозом при большинстве указанных зло- качественных опухолей и запускает каскад этапов злока- чественной трансформации клеток (рис. 1) [10, 11]. Существует несколько возможных путей целенаправ- ленного воздействия на EGFR. Во-первых, это взаимодей- ствие с сигнальными рецепторами (использование моно- клональных антител, в частности цетуксимаба и паниту- мумаба) [12], во-вторых, ингибирование тирозинкиназ, конкурирующих за места связывания АТФ во внутрикле- точном каталитическом домене (гефетиниб и эрлоти- ниб). Противоопухолевые эффекты терапии ингибитора- ми EGFR включают угнетение клеточного цикла, потенци- рование апоптоза, ингибирование процессов ангиогене- за, а также угнетение инвазии опухолевых клеток и мета- стазирования. Терапия ингибиторами EGFR позволяет усилить противоопухолевые эффекты химио- и лучевой терапии [7–9]. Цетуксимаб представляет собой химерное монокло- нальное антитело IgG1, которое связывается с внеклеточ- ным доменом EGFR. Цетуксимаб обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большей аффинностью к рецепторам эпидермального фактора роста, чем его есте- ственные лиганды – EGF и TGF-α. Молекулярная масса це- туксимаба составляет около 154 кДa (рис. 2). Конкурентное ингибирование EGFR цетуксимабом пре- дотвращает индуцированное лигандами фосфорилирова- ние внутриклеточного домена тирозинкиназы, подавляя последующую активацию сигнального каскада [13]. Связы- вание цетуксимаба с EGFR приводит к димеризации ре- цепторов с последующим эндоцитозом и внутриклеточ- ной деградацией комплекса антитело–рецептор. В резуль- тате плотность EGFR на поверхности клеток снижается. В дальнейшем цетуксимаб может индуцировать противо- опухолевый эффект посредством стимуляции экспрессии 26 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Fc-рецепторов эффекторных клеток, приводящей к анти- телозависимой клеточно-опосредованной цитотоксич- ности. Одним из ключевых факторов, определяющих процес- сы роста опухоли и ее метастазирование, является образо- вание новых кровеносных сосудов (ангиогенез). VEGF вы- ступает в качестве главного регулятора процесса ангиоге- неза. Сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и про- цессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол- 3-киназы, протеин-серин/треонинкиназы Akt и молеку- лярной мишенью рапамицина (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетук- симаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и последующего неоангиогенеза [14]. В течение последних лет активно проводятся исследо- вания по идентификации предиктивных биомаркеров, ко- торые определяют чувствительность или резистентность злокачественного процесса к специфической противо- опухолевой терапии. При прогнозировании ответа на те- рапию цетуксимабом важное значение придавали экс- прессии EGFR и KRAS-мутации. Использование цетукси- маба до настоящего времени было ограничено группой пациентов с рефрактерным к терапии иринотеканом ме- тастатическим КРР, опухолевые клетки которых экспрес- сируют EGFR. При иммуногистохимическом исследова- нии гиперэкспрессия EGFR имеет место в 70–75% опухо- лей толстой кишки. Изначально в клинические исследова- ния по изучению цетуксимаба включали пациентов толь- ко с EGFR-положительными опухолями. Вместе с тем в ис- следовании BOND было показано, что ответ на терапию цетуксимабом не связан ни с количеством опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, ни с плотностью распре- деления этих рецепторов. Показатели эффективности те- рапии в четырех подгруппах пациентов, опухоли которых экспрессировали различное количество EGFR-клеток (≤10%; >10–≤20%; 20–≤35% и >35%), были идентичны (22,9; 20; 22,2 и 24,2% соответственно). В исследовании с участием 16 пациентов с EGFR-отрицательными опухоля- ми K.Chung и соавт. изучали ответ на комбинированное применение иринотекана и цетуксимаба (у 14 человек) или же монотерапию цетуксимабом (у 2 больных) в соот- ветствии с дизайном, разработанным для исследования BOND. Частичный регресс на терапию был достигнут у 4 (25%) пациентов, минимальный – у 2 [15]. Сходные резуль- таты были получены H.Lenz и соавт. [16] в небольшой груп- пе больных (9 человек) с EGFR-отрицательными опухоля- ми, получавших монотерапию цетуксимабом с прогресси- рованием заболевания после химиотерапии иринотека- ном и оксалиплатином. У 2 из этих больных удалось до- биться частичного ответа на терапию. Данные результаты полностью соответствуют таковым у пациентов с EGFR- положительными опухолями. По мере увеличения количества клинических исследо- ваний и расширения опыта практического применения цетуксимаба вопрос о прогностической значимости по- вышенной экспрессии EGFR становится все более диску- табельным. Это в первую очередь связано с тем, что совре- менная методология выполнения иммуногистохимиче- ских исследований, по всей вероятности, во многом несо- вершенна. Кроме того, существует значительная вариа- бельность в иммунореактивности EGFR, зависящая от ис- пользуемого метода фиксации, а также отмечается выра- женное снижение плотности распределения EGFR, свя- занная с увеличением времени хранения образцов тканей. Как показали исследования ряда опухолей, определяемая иммуногистохимическим методом экспрессия EGFR мо- жет быть различной в клетках первичной опухоли и мета- статических очагах. Эти биологические различия между опухолевыми клетками могут быть объяснены появлени- ем при прогрессировании заболевания дополнительных мутаций, возможно, вследствие селекции определенных клеточных клонов на фоне применения нескольких хи- миотерапевтических препаратов [15]. Еще одним объяс- нением чувствительности к цетуксимабу пациентов с EGFR-отрицательными опухолями может служить сущест- вование двух разновидностей этих рецепторов. Большин- Рис. 1. Инициация важнейших этапов злокачественной трансформации путем активации EGFR (адаптировано по N.Moosmann, V.Heinemann, 2007). Рис. 2. Цетуксимаб. Схема строения молекулы химерного антитела (IgG1) к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR). ство EGFR характеризуется низкой аффинностью (около 95% всех рецепторов) и не вносит существенного вклада в передачу сигналов, в то время как EGFR с высокой аффин- ностью (около 5% всех рецепторов) играют главную роль в активации тирозинкиназ. В связи с этим можно предпо- ложить, что именно это небольшое количество высокоаф- финных EGFR отвечает за чувствительность опухоли к те- рапии цетуксимабом, несмотря на то что подавляющее ко- личество рецепторов не поддается определению иммуно- гистохимическим методом [15, 17]. В настоящее время показания к терапии цетуксимабом расширяются. Дизайн большинства современных клини- ческих исследований предусматривает иммуногистохи- мическое определение экспрессии EGFR в клетках опухо- ли, однако EGFR-статус пациента не рассматривается в ка- честве критерия включения/исключения. Другим предиктивным биомаркером является KRAS-му- тация. Ген KRAS – это протоонкоген. Как и другие предста- вители семейства белков Ras, белок KRAS служит компо- нентом многих путей передачи сигнала и обычно связан с клеточными мембранами. KRAS действует как «молекуляр- ный переключатель», после включения он активирует бел- ки, необходимые для распространения факторов роста и других путей. Мутация в 12–13-х кодонах гена транслиру- ется в постоянную активацию белка KRAS, не зависящую от экспрессии EGFR. Наличие KRAS-мутации, по данным последних исследований, ассоциируется с плохим про- гнозом заболевания и является механизмом резистентно- сти опухолевой клетки к терапии моноклональными ан- тителами (табл. 1) [18–23, 33]. Отсутствие KRAS-мутации принято обозначать как «дикий тип» (wild-type). современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 27 клиническая онкология Таблица 1. Влияние KRAS-мутации на частоту объективных ответов у ранее леченных больных КРР Литература Схема лечения Число пациентов KRAS-мутация, % KRAS, дикий тип Частота объективных ответов, % KRAS-мутация Частота объективных ответов, % A.Lievre и соавт., 2008 [16] Cetuximab ± CT 114 36 (32) 44 0 W.De Roock и соавт., 2008 [20] Cetuximab ± CТ 113 46 (41) 41 0 F.Cappuzzo и соавт., 2008 [9] Cetuximab ± CТ 80 42 (53) 26 10 F.Di Fiore и соавт., 2007 [11] Cetuximab ± CТ 59 16 (27) 28 0 S.Khambata-Ford и соавт., 2007 [1] Cetuximab 80 30 (38) 10 0 C.Karapetis, 2008 [8] BSC ± cetuximab 394 164 (42) 13 1 Amado, 2008 [17] Panitumumab 208 84 (40) 17 0 Таблица 2. Влияние KRAS-мутации на частоту объективных ответов в 1-й линии терапии больных КРР Исследование Число пациентов Анализ KRAS-мутации Определение KRAS-мутации Схема лечения KRAS, дикий тип, % KRAS-мутация, % KRAS, дикий тип, время до прогрессиро- вания, мес KRAS-мутация, время до прогрессиро- вания, мес KRYSTAL study 1198 540 192 FOLFIRI 43 40 8,7 8,1 (Van Cutsem E. ASCO 2008) (100%) (45%) (36%) FOLFIRI +cetuximab 59 36 9,9 7,6 OPUS study 337 233 99 FOLFIRI 37 49 7,2 8,6 (Bokemeyer C. ASCO 2008) (100%) (69%) (42%) FOLFIRI +cetuximab 61 33 7,7 5,5 Имеются данные нескольких рандомизированных кли- нических исследований, которые показывают эффектив- ность комбинированной терапии с включением цетукси- маба в качестве 1-й линии в зависимости от KRAS-статуса. В исследовании CRYSTAL сравнивали комбинацию хими- терапии по схеме FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом с полихимиотерапией. Анализ KRAS был произведен у 540 из 1198 пациентов, и у 36% выявлена мутация гена KRAS. У больных с отсутствием мутации добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI сопровождалось значительным увеличе- нием частоты объективных ответов (59% против 43%) и удлинением времени до прогрессирования (9,9 мес про- тив 8,7 мес). В то же время не было выявлено никакой ак- тивности в случае наличия KRAS-мутации (табл. 2). Сопоставимые результаты были представлены в исследо- вании OPUS, в котором сравнивали эффективность поли- химиотерапии по схеме FOLFOX с комбинацией FOLFOX + цетуксимаб. Исследование показало, что комбинация цету- ксимаба в 1-й линии терапии повышала эффективность в группе, где отсутствовала мутация гена KRAS, в то время как добавление цетуксимаба к терапии опухолей с положи- тельной KRAS-мутацией достоверно снижало уровень объ- ективных ответов (33% против 49%), также время до про- грессирования было значительно короче (5,5 мес против 8,6 мес, p=0,0192), чем в группе полихимиотерапии (см. табл. 2). Ретроспективные исследования [24] показали, что мутация гена B-RAF также может ограничивать использо- вание антител к EGFR. В отличие от определяемого иммуногистохимическим методом EGFR-статуса увеличивается количество доказа- тельств того, что такой побочный эффект использования цетуксимаба, как кожная сыпь, может рассматриваться в качестве суррогатного маркера ответа на терапию этим препаратом. У пациентов, у которых на фоне лечения це- туксимабом возникает кожная сыпь, выявляют достоверно лучший ответ как на монотерапию этим препаратом, так и на его комбинацию с химиопрепаратами по сравнению с больными, у которых данный побочный эффект не разви- вается. Пациенты с выраженной кожной сыпью (степень ІІІ и более) достоверно лучше отвечают на терапию, чем те, у кого эти проявления незначительны (І или ІІ степе- ни). В клиническом исследовании II фазы L.Saltz и соавт. вы- явили положительную корреляцию между возникновени- ем кожной сыпи на фоне терапии цетуксимабом и выжи- ваемостью. Медиана общей выживаемости пациентов с резистентным к химиотерапии метастатическим КРР, у которых на фоне монотерапии цетуксимабом развива- лись поражения кожи ІІІ степени, достигала 9,5 мес, в то время как у пациентов с легкими кожными реакциями или же их полным отсутствием этот показатель составил 6,4 и 1,9 мес соответственно [25]. Этот феномен был обнаружен не только у больных с метастатическим КРР, но и у паци- ентов с другими злокачественными новообразованиями, в частности плоскоклеточным раком с локализацией в об- ласти головы и шеи и раком поджелудочной железы [26]. Данные исследований I фазы, в ходе которых изучали применение цетуксимаба c эскалацией дозы, показали, что развитие кожной сыпи при введении ингибиторов EGFR является дозозависимым феноменом: чем выше доза препарата, тем выше частота и выраженность кожной сы- пи [27]. Причина взаимосвязи развития побочных реак- ций со стороны кожи и уровня ответа на терапию остает- ся невыясненной. В настоящее время можно только пред- положить, что выраженность сыпи может быть индикато- ром чувствительности к блокаде EGFR как кожи пациента, так и опухолевых клеток. У пациентов без побочных реак- ций со стороны кожи могут иметь место нарушения про- цесса связывания цетуксимаба с EGFR. Исходя из данной гипотезы, повышение дозы цетуксимаба может способст- вовать повышению эффективности терапии пациентов с незначительной выраженностью кожной сыпи или ее от- сутствием. Данная гипотеза была положена в основу кон- цепции многоцентрового рандомизированного исследо- вания I/II фазы EVEREST (Dose-Escalation Study of Cetux- imab for Metastatic Colorectal Cancer), в ходе которого изу- чается влияние повышения дозы цетуксимаба на выра- женность побочных реакций со стороны кожи, а также эффективность терапии в целом у пациентов с метастати- ческим КРР после неэффективной терапии иринотека- ном. Пациенты, у которых спустя 3 нед после назначения комбинированной терапии иринотеканом и цетуксима- бом отсутствовала кожная сыпь или ее выраженность бы- ла незначительной, были рандомизированы на две груп- пы: пациенты группы 1 продолжали получать стандартную терапию цетуксимабом в дозе 250 мг/м2/нед, больным группы 2 (экспериментальной) вводили возрастаю- щие дозы цетуксимаба – до ≤500 мг/м2/нед. В целом тера- пия высокими дозами цетуксимаба была расценена как безопасная и хорошо переносимая. При повышении дозы цетуксимаба отмечено незначительное увеличение часто- ты побочных реакций со стороны кожи [28]. Результаты значительного количества исследований I и II фазы, в которых применялся цетуксимаб в составе 1-й линии терапии КРР в сочетании с еженедельными режи- мами химиотерапии (FOLFIRI, IFL, FOLFOX и FUFOX – ин- фузионное введение 5-ФУ, фолиниевой кислоты и оксали- платина), продемонстрированы весьма впечатляющие по- казатели эффективности, несмотря на небольшое число участников. Общий уровень ответа на терапию колебался 28 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 3. Продолжающиеся в настоящее время рандомизированные исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности цетуксимаба в составе схем комбинированной терапии первой линии КРР Исследование Режим терапии BOS FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX + цетуксимаб + бевацизумаб CAIRO2 CapeOX + бевацизумаб в сравнении с CapeOX + бевацизумаб + цетуксимаб CALGB 80405 FOLFOX или FOLFIRI + бевацизумаб в сравнении с FOLFOX или FOLFIRI + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX или FOLFIRI + бевацизумаб + цетуксимаб CELIM FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFIRI + цетуксимаб CIOX CapeIRI + цетуксимаб в сравнении с CapeOX + цетуксимаб COIN FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX в сравнении с FOLFOX (интермиттирующая схема 12 нед) CRYSTAL FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFIRI OPUS FOLFOX + цетуксимаб в сравнении с FOLFOX US oncology Researh FOLFOX + цетуксимаб + бевацизумаб в сравнении с FOLFOX + бевацизумаб от 41% до более чем 80%; при этом показатели контроля прогрессирования заболевания составляли 76–98%. Кро- ме того, ранние исследования I/II фазы продемонстриро- вали многообещающие результаты в отношении частоты выполнения вторичной резекции печени. Как свидетель- ствуют данные по крайней мере 4 ранних исследований, у приблизительно 20% пациентов стало возможным прове- дение радикальной резекции после уменьшения размеров метастазов в печени и легких. В настоящее время представлены результаты исследова- ний III фазы, в частности в исследовании BOND в 3-й ли- нии терапии цетуксимаб в сочетании с цитостатическим препаратом иринотекан показал достоверное улучшение результатов лечения КРР. В этой же линии терапии изуче- ние эффективности цетуксимаба по сравнению с наибо- лее эффективными видами симптоматического лечения показало достоверное улучшение медианы выживаемости при использовании цетуксимаба у пациентов с метастати- ческим КРР. Целью многоцентрового неконтролируемого исследо- вания MABEL (Monoclonal Antibody Erbitux in a European Prelicense), дизайн которого соответствовал таковому в исследовании BOND, было изучение эффективности ком- бинации цетуксимаба и иринотекана на более крупной когорте пациентов. В этом исследовании приняли участие 1147 больных метастатическим КРР, рефрактерным к те- рапии иринотеканом [29]. Общий уровень ответа на тера- пию составил 20%, уровень контроля заболевания – 45%, оцененная на момент оглашения предварительных ре- зультатов выживаемость – 9,2 мес (в исследовании BOND этот показатель составил 8,6 мес). Таким образом, полу- ченные в этом крупномасштабном исследовании данные полностью подтверждают современные представления о роли и активности цетуксимаба в лечении пациентов с КРР, ранее уже проходивших курсы интенсивной химио- терапии. В многоцентровом исследовании III фазы CRYSTAL бы- ли рандомизированы 1217 пациентов, у которых цетукси- маб исследовали в 1-й линии терапии в сочетании с режи- мом FOLFIRI. Главной целью исследования была оценка времени до прогрессирования, второстепенной – общая выживаемость, общая эффективность, качество жизни па- циентов и переносимость. Время до прогрессирования было достоверно выше при терапии с добавлением цетуксимаба по сравнению со стандартным режимом (8,9 мес против 8 мес соответст- венно). При использовании схемы с цетуксимабом 1-го- дичная выживаемость составила 34%, при применении только химиотерапии – 23%. Частота объективных отве- тов более значительна в группе пациентов, получавших цетуксимаб (46,9% против 38,7% в группе стандартной те- рапии). Представляют интерес результаты анализа, проведенно- го в подгруппе, включавшей 122 пациента с изолирован- ным метастатическим поражением печени. В результате у пациентов, получавших цетуксимаб, общее время до про- грессирования составило 11,4 мес, в группе контроля – 9,2 мес. В исследуемой подгруппе особенно показательным была частота объективных ответов, составившая 57,4%. Эти данные открывают большие перспективы в плане комбинированного лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением печени, включающего хирургическую и химиотерапевтическую терапию. Результа- ты исследований показывают, что у пациентов с метаста- тической формой КРР и изолированным поражением пе- чени включение цетуксимаба в схему медикаментозного лечения значительно увеличивает возможность проведе- ния радикальной операции. В ходе III фазы исследования, включавшей 111 пациен- тов с нерезектабельными неизолированными метастаза- ми в печени, также продемонстрированы хорошие ре- зультаты комбинированной терапии с добавлением цету- ксимаба. В результате медикаментозного лечения ради- кальная резекция печени стала возможной у 34% пациен- тов, что является прогностически благоприятным факто- ром. Таким образом, результаты исследования CRYSTAL поз- воляют сделать следующие выводы: Добавление цетуксимаба к режиму FOLFIRI в 1-й ли- нии противоопухолевой терапии при метастатическом КРР достоверно повышает время до прогрессирования и снижает риск прогрессирования опухолевого процесса по сравнению с использованием только схемы FOLFIRI. Комбинированное лечение с включением цетуксима- ба ассоциируется с достоверным увеличением ответа на лечение (47% в группе Эрбитукс/FOLFIRI и 39% в группе только FOLFIRI; p=0,0038). Применение цетуксимаба ассоциируется с троекратным увеличением частоты радикальных резекций при ис- ходно нерезектабельном состоянии (p=0,0034). Частота и выраженность нейтропении и фебрильной нейтропении при приеме цетуксимаба сопоставима с та- ковой при режиме FOLFIRI. При изолированном метастатическом поражении пе- чени выживаемость без прогрессирования пациентов, по- лучавших цетуксимаб, была выше, чем во всей популяции (11,4 и 9,2 мес соответственно). Выраженность кожной токсичности в группе приема цетуксимаба в исследовании CRYSTAL была в пределах ожидаемой. В исследовании II фазы OPUS изучались эффекты лече- ния метастатического КРР в группах больных, получав- ших в 1-й линии терапии режим FOLFOX с добавлением цетуксимаба и без него. Главным оценочным параметром исследования был максимально подтвержденный общий эффект после 20 нед лечения. В качестве второстепенных критериев оценивали время до прогрессирования, часто- ту последующих радикальных резекций, общую выживае- мость, возможность контроля опухолевого процесса, про- должительность ремиссии и безопасность. Результаты ис- следования показали более высокий подтвержденный объективный ответ на терапию с добавлением цетуксима- ба (45,6% против 35,7%) и значимый контроль роста опу- холи (85,2%), включая стабилизацию процесса. У всех пациентов из группы цетуксимаба ответ на тера- пию отмечен в 49,0% случаев (36,8% в группе стандартной терапии). У пациентов со статусом (0–1 балл по шкале ECOG) и изолированным поражением печени были полу- чены еще более высокие результаты: ответ на терапию с добавлением цетуксимаба наблюдали у 54,0% пациентов (36,8% в группе стандартной терапии). Следует отметить, что все исследования, в которых цету- ксимаб был включен в 1-ю линию терапии метастатиче- ского КРР, подтвердили увеличение возможностей медисовременная онкология №2 | том 11 | 2009 | 29 клиническая онкология каментозного лечения этой патологии. При этом абсо- лютный прирост частоты объективного ответа колебался в пределах 8–12%, а относительный прирост достигал 50%, что можно расценивать как значительное повыше- ние эффективности лечения метастатического КРР. В настоящее время проходит несколько исследований III фазы, изучающих эффективность цетуксимаба в раз- личных терапевтических комбинациях (табл. 3). Так, в исследовании COIN цетуксимаб применяется в со- четании с оксалиплатином и 5-ФУ; в CAIRO-II – со схемой XELOX + бевацизумаб. Общие данные о переносимости цетуксимаба в этих испытаниях вполне благоприятны и позволяют продолжать изучение его применения. В настоящее время развернулась оживленная дискуссия по поводу возможности применения в терапии метастати- ческого КРР стратегий, направленных на ингибирование как VEGF, так и EGFR. Биологические предпосылки основа- ны на том, что процессы роста злокачественной опухоли и ее метастазирования зависят от обоих указанных факто- ров. Первым клиническим исследованием, в котором был изучен данный подход, стало исследование BOND-2 [30]. В это исследование II фазы был включен 81 пациент с мета- статическим КРР, рефрактерным к иринотекану; при этом около 90% из них получали предшествующую терапию ок- салиплатином. Все больные были рандомизированы на две группы в соответствии с дизайном, который использо- вали в исследовании BOND-1. Один раз в 2 нед пациентам обеих групп вводили бевацизумаб в дозе 5 мг/кг. Хотя чис- ло включенных в это исследование пациентов было не- большим, его результаты можно назвать впечатляющими: в группе пациентов, принимавших комбинацию препара- тов биологического происхождения (цетуксимаб+бева- цизумаб, n=40), уровень ответа на терапию составил 20%, а при применении их комбинации с иринотеканом (n=41) этот показатель достиг 37%. Кроме того, при использова- нии комбинации иринотекана, цетуксимаба и бевацизу- маба отмечено существенное увеличение продолжитель- ности времени до прогрессирования заболевания (7,7 мес против 5,6 мес), при этом анализ профиля безопасности не выявил каких-либо неожиданных побочных эффектов комбинации, отличных от характерных для каждого из указанных препаратов. Эти обнадеживающие данные ран- них исследований придают особое значение использова- нию потенциальных возможностей комбинированной таргетной терапии и с клинической точки зрения поддер- живают обоснованность проведения исследований III фа- зы CALGB/SWOG 80405. В доклинических исследованиях на моделях злокачест- венных новообразований было продемонстрировано си- нергическое цитотоксическое действие цетуксимаба и лу- чевой терапии. Эффективность применения цетуксимаба на фоне лучевой терапии у пациентов с прогрессирую- щим плоскоклеточным раком, локализующейся в области головы и шеи, была изучена в ходе клинических исследо- ваний III фазы. При этом установлено, что при комплекс- ной радиохимиотерапии по сравнению с использованием только лучевой терапии отмечается достоверное увеличе- ние продолжительности контроля локального роста опу- холи (медианные значения – 24,4 мес по сравнению с 14,9 мес, p=0,005) и общей выживаемости (медианные значе- ния – 49 мес по сравнению с 29,3 мес, p=0,03). Эти данные доклинических и клинических исследований послужили основанием для включения цетуксимаба в схемы радио- химиотерапии рака прямой кишки. Первые исследования эффективности различных протоколов предоперацион- ной радиохимиотерапии, включающих цетуксимаб, были представлены в 2006 г. на Конгрессе ASCO. Как ожидается, результаты исследований I/II фазы, в ходе которых оцени- ваются различные режимы радиохимиотерапии с включе- нием цетуксимаба (капецитабин + цетуксимаб + лучевая терапия; длительная инфузия 5-ФУ + цетуксимаб + лучевая терапия; капецитабин + оксалиплатин + цетуксимаб + лу- чевая терапия), представят первые доказательства их эф- фективности и безопасности и подтвердят перспектив- ность их дальнейшего клинического изучения. В настоящее время идет интенсивный сбор данных от- носительно цетуксимаба – препарата на основе моноклональных антител. Очевидно, что с момента внедрения это- го препарата в клиническую практику (2004 г.) существен- но расширились возможности 1-й и 2-й линий терапии метастатического КРР. Завершившиеся исследования про- лили свет на многие аспекты относительно профиля безо- пасности цетуксимаба и менеджмента побочных эффек- тов, которые могут развиваться на фоне его применения. Результаты клинических исследований III фазы подтвер- дили целесообразность использования цетуксимаба в со- ставе 1-й линии терапии пациентов с метастатическим КРР. Уже полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата и его влиянии на частоту вы- полнения вторичных резекций печени, поэтому цетукси- маб будет играть еще более важную роль в терапии мета- статического КРР, чем это предполагалось ранее. Приме- нение цетуксимаба в комбинации с современными хими- отерапевтическими средствами и другими биологически- ми агентами будет способствовать дальнейшему увеличе- нию общей выживаемости пациентов. Кроме того, повышение уровня ответа на химиотера- пию приводит к увеличению доли пациентов, которым после уменьшения размеров метастатических очагов мо- жет быть выполнено радикальное оперативное вмеша- тельство с лечебной целью (R0). Особенно высокая корре- ляция между уровнем терапевтического ответа и частотой выполнения резекций отмечается у пациентов с ограни- ченными, но изначально не поддающимися оперативно- му удалению метастазами в печени [31]. Вместе с тем у зна- чительного числа пациентов с метастатическим КРР по- прежнему возможно выполнение только паллиативных операций, несмотря на то что за последнее десятилетие удалось существенно повысить сроки выживаемости больных данной категории прежде всего благодаря появ- лению современных химиотерапевтических средств (в частности, иринотекана и оксалиплатина) и таких таргет- ных лекарственных препаратов биологического происхо- ждения, как бевацизумаб и цетуксимаб. При условии вы- полнения радикальной резекции (R0) 5-летняя выживае- мость пациентов с поддающимися резекции метастазами в печени составляет около 35%, 10-летняя – около 20% [32]. Эти показатели выживаемости превосходят таковые при использовании в качестве средств монотерапии химиоте- рапевтических средств и таргетных препаратов биологи- ческого происхождения. Исследования R.Adam и соавт. предоставили убедительные доказательства того, что та- кие показатели выживаемости могут быть достигнуты как у пациентов, у которых на момент установления диагноза возможно проведение радикального оперативного лече- ния, так и у больных с изначально неоперабельным КРР, которым операция выполняется уже после проведения со- временной неоадъювантной терапии [32]. Несмотря на то что у большинства пациентов через некоторое время пос- ле оперативного вмешательства развивается рецидив за- болевания, использование таких современных подходов к лечению все же дарит шанс на излечение пациентам с ме- тастатическим КРР.

About the authors

R V Orlova

N V Tyukavina

References

Supplementary files