Lechenie metastazov kolorektal'nogo raka v pecheni

Full Text

Введение Лечение колоректального метастатического рака пече- Таблица 1. Распределение больных в зависимости от объема операции ни (КРМРП) – сложная и актуальная проблема. Учитывая высокий уровень смертности от данной опухолевой пато- логии, поиск и систематизация новых методов оказания полноценной помощи этой тяжелой категории больных являются важнейшей задачей современной клинической онкологии. Долгое время пациенты с подобной распро- страненностью опухолевого процесса не получали адек- ватной терапии и ограничивались симптоматическим ле- чением. Первые шаги в оказании специфической меди- цинской помощи данной категории пациентов были сде- ланы в 1960-е годы, однако достаточно широкое распро- странение в отечественной медицинской практике хи- рургия печени получила лишь в 1990-е годы. Именно тог- да были разработаны и стандартизированы новые мето- дики, обеспечивающие более совершенное, быстрое, а главное, безопасное удаление пораженного участка пече- ни [1–3]. Тем не менее данные вмешательства остаются прерогативой лишь крупных специализированных меди- цинских центров. В настоящее время лечение злокачественных новообра- зований в печени представляет собой сложную многофа- кторную терапию, включающую, помимо резекции пече- ни, применение современных противоопухолевых хими- опрепаратов, использование рентгенохирургических тех- нологий, локальных методов опухолевой деструкции. Ис- пользование всех перечисленных методик в комплексе позволяет существенно увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество у больных с данной опухо- левой патологией. Основной целью данной публикации является освеще- ние 18-летнего опыта хирургического отделения опухо- лей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в оказании медицинской помощи па- циентам с КРМРП. Материалы и методы Работа основана на анализе клинических наблюдений 415 больных, находившихся на лечении в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и перенесших радикальное хирургическое лечение по поводу КРМРП. Во всех случаях диагноз был морфологически верифицирован. Всего нами выполнено 454 оперативных вмешательства по поводу метастазов рака толстой кишки в печени. Из них экономные резекции печени составили 36,8% (n=167). Наиболее часто метастатическое поражение печени оп- ределялось при локализации опухоли в ободочной кишке (306 пациентов, 67,4% от общего количества наблюде- ний). Второе место по частоте составили больные раком прямой кишки (128 человек, 28,2%). Мультицентричный рост опухоли определялся у 18 больных (4,0%). Метастати- ческое поражение печени при опухолях перианальной зоны было выявлено у 2 больных (0,4%). У 180 пациентов (39, 6% от общего числа больных) мета- статическое поражение печени было диагностировано одномоментно с первичным очагом. Наиболее часто опухолевые очаги при КРМРП опреде- лялись в правой доле (218 случаев, 48,1%). Левая доля была поражена у 81 (17,8%) пациента. Билобарное поражение печени выявлено у 155 (34,1%) больных. Мы дифференцировали пациентов также в зависимости от количества опухолевых очагов в печени. Солитарные метастазы были резецированы у 227 (50%) больных; еди- ничные опухолевые очаги (не более 3) были подвергнуты Объем операции Количество операций n % Экономные резекции 167 36,8 Обширные резекции 287 63,2 Всего... 454 100 оперативному лечению у 116 (25,6%) пациентов; опера- ции по поводу множественного метастатического пора- жения перенесли 111 (24,2%) пациентов. Гемигепатэктомии или операции, при которых объем удаляемой паренхимы печени превышал правую или ле- вую доли, перенесли 287 (63,2%) пациентов. Данные об объеме оперативного вмешательства на печени представ- лены в табл. 1. У 62 больных с билобарным КРМРП гемигепатэктомия сочеталась с воздействием на очаги контралатеральной доли; из них у 31 пациента резекция печени сочеталась с локальным циторедуктивным воздействием на опухоле- вые очаги в печени – криодеструкцией или радиочастот- ной термоабляцией. Повторным резекциям печени по поводу рецидивов коло- ректальных метастазов в печени подверглись 39 пациентов. Правосторонняя гемигепатэктомия по поводу КРМРП была выполнена у 220 (79%) пациентов, левосторонняя – у 60 (21%) больных. Предельно обширные резекции печени по поводу мета- стазов рака толстой кишки были выполнены у 84 пациен- тов. К данным операциям прежде всего относятся расши- ренные правосторонняя и левосторонняя гемигепатэкто- мия (трисекционэктомия). После хирургического вмеша- тельства подобного объема, если операция сочетается с сегментэктомией I, оставшаяся после резекции часть пече- ни представлена только двумя сегментами. В нашей клини- ке по поводу КРМРП выполнено 59 (70,24%) правосторон- них трисекционэктомий и 25 (29,76%) левосторонних. Правосторонняя трисекционэктомия без удаления допол- нительных отделов печени выполнена 45 (53,58%) пациен- там. У 6 (7,14%) больных операция сочеталась с сегментэк- томией I. Шести (7,14%) пациентам была выполнена право- сторонняя трисекционэктомия с резекцией III сегмента. У 1 больного правосторонняя трисекционэктомия сочеталась с резекцией II сегмента печени и у 1 – с резекцией I и III сег- ментов, что составило по 1,19% от общего числа больных данной группы. Левосторонняя трисекционэктомия без ре- зекции других сегментов правой доли печени выполнена 19 (22,62%) пациентам с колоректальным метастатическим поражением. У 5 (5,95%) больных левосторонняя трисекци- онэктомия сочеталась c сегментэктомией I. Одному (1,19%) пациенту левосторонняя трисекционэктомия была выпол- нена в сочетании с резекцией VII сегмента печени. У 32 пациентов исследуемой группы отмечалось опухо- левое поражение хвостатой доли печени. Солитарное опу- холевое поражение печени с вовлечением I сегмента оп- ределялось у 8 (25%) больных. Единичные метастазы коло- ректального рака выявлены у 8 (25%) больных, множест- венные – у 16 (50%) пациентов (наибольшая группа). Изолированная резекция хвостатой доли печени по по- воду КРМРП была выполнена в 2 случаях (6,2% от общего числа наблюдений). В большинстве случаев резекция I сег- мента сочеталась с обширными резекциями печени, т.е. со стандартными и расширенными гемигепатэктомиями. При метастатическом раке толстой кишки сегментэкто- 32 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология мия I в сочетании с обширными резекциями печени вы- полнена 26 (81,4%) пациентам. Экономные резекции пе- Таблица 2. Средняя операционная кровопотеря при операциях на печени разного объема чени с резекцией хвостатой доли были выполнены 3 (9,3%) пациентам; 1 (3,1%) больному выполнена криодест- рукция I сегмента. Из 454 резекций печени, выполненных в нашем отделе- нии по поводу метастатического рака толстой кишки, изо- лированное поражение печени отмечалось лишь в 329 (72,5%) случаях. У 34 (7,5%) больных выявлено распро- странение опухоли на соседние органы и структуры. У 91 (20%) пациента определялись внепеченочные метастазы. При распространении опухолевого очага на соседние органы и структуры наиболее предпочтительной такти- кой, на наш взгляд, являлась резекция пораженных орга- нов и тканей. Наиболее часто мы выполняли резекцию диафрагмы (28 случаев) и паранефральной клетчатки (12 случаев). При врастании опухоли в магистральные сосуды в 7 случаях нами выполнена резекция нижней полой вены и в 2 случаях – воротной. При внепеченочном метастатическом поражении наи- более часто поражались лимфатические узлы ворот пече- ни и чревного ствола (73 пациента). Так как не всегда уда- ется макроскопически определить степень поражения лимфатических улов, лимфодиссекцию при операциях на печени по поводу колоректальных метастазов следует считать обязательным этапом операции. Данное вмеша- тельство не только увеличивает продолжительность жиз- ни пациентов, но и является профилактическим в плане развития возможного билиарного блока. Среди других внепеченочных проявлений основного за- болевания у пациентов, перенесших резекции печени, сле- дует отметить метастатическое поражение забрюшинных лимфатических узлов, метастазы в яичники, легкое, почку. У 51 пациента с синхронным КРМРП выполнены симуль- танные операции, из них у 11 больных по поводу метаста- тического рака прямой кишки, у 16 – рака сигмовидной кишки. Подавляющее большинство в данной группе соста- вили пациенты с локализацией первичной опухоли в обо- дочной кишке (24 пациента). Основной объем операций на печени при симультанных операциях по поводу рас- пространенного колоректального рака составили стан- дартные гемигепатэктомии. Из них правосторонних – 11 (21,6%) случаев, левосторонних – 6 (11,8%). Другие опера- тивные вмешательства на печени составили расширенная правосторонняя гемигепатэктомия – 4 (7,8%) случая, рас- ширенная левосторонняя гемигепатэктомия – 2 (3,9%) слу- чая. Остальные операции в данной группе выполнялись в объеме экономных резекций. Резекция II–III сегментов вы- полнена у 5 больных (9,8% от общего числа наблюдений). Резекция IV–V сегментов выполнена у 6 (11,8%) больных. По 7 пациентов перенесли атипичные резекции и сегмен- тэктомии (13,75%). В 3 случаях объем операции был огра- ничен резекцией VI–VII сегментов печени (5,9%). С 1997 г. в рамках научной работы нашего отделения ста- ла применяться адъювантная химиотерапия после резек- ции печени по поводу колоректальных метастазов. Всего дополнительное лекарственное лечение получили 293 па- циента. Из них у 136 пациентов использовалась комбина- ция препаратов 5-фторурацил (5-ФУ) и Лейковорин (ЛВ). С 2004 г. мы стали применять схему с включением Оксали- платина (ОП) – данную терапию получили 127 больных. Остальные пациенты в силу разных обстоятельств получа- ли терапию с включением таких препаратов, как ралтитре- ксид, капецитабин, иринотекан и бевацизумаб. Комбинация 5-ФУ+ЛВ заключалась во введении 5-ФУ 600 мг/м2/сут в виде 96-часовой инфузии, ЛВ – 100 мг/м2/сут струйно, 1–4-й дни. Схема с включением ОП (FOLFOX 6) также предполагает использование длительных инфузий и пред- ставляет собой применение препарата ОП (Элоксатин, Ок- сатера) в дозировке 100 мг/м2/сут в виде 2-часовой инфу- зии, ЛВ (200 мг/м2 – 2-часовая инфузия), 5-ФУ (400 мг/м2 – болюсное введение) с последующим введением 2400–3000 мг/м2 5-ФУ путем 46-часовой инфузии. Первый курс при обеих схемах проводился регионарно, в печеночную артерию, последующие курсы – системно. Каждому больному планировалось провести 6 курсов (при наличии внепеченочных метастазов – 8 курсов) химиоте- Объем операции Средний объем интраоперационной кровопотери, мл Экономные резекции 950 Гемигепатэктомии 1445,6 Расширенные гемигепатэктомии 1750 Расширенные гемигепатэктомии с резекцией НПВ 3860 Резекции печени в сочетании с сегментэктомией I 2278,5 Симультанные операции 1254 Всего... 1395,9 Примечание. НПВ – нижняя полая вена. рапии. Среднее число полученных больными курсов со- ставило 4,7. Уменьшение продолжительности терапии бы- ло обусловлено развившейся в ряде случаев токсично- стью, а также прогрессированием основного заболевания на фоне проводимой химиотерапии или самостоятель- ным отказом больного от дальнейшего лечения. Результаты Средняя операционная кровопотеря у всех больных, пе- ренесших резекции печени по поводу КРМРП (n=454), со- ставила 1395,9 мл. Имеется прямая корреляция между объ- емами оперативного пособия и кровопотери. При опера- циях наибольшего объема (трисекционэктомии) крово- потеря составила 1750 мл. У пациентов, перенесших три- секционэктомию с резекцией нижней полой вены (n=6), средний объем кровопотери составил 3860 мл, однако следует отметить, что у 1 из 6 пациентов данной группы кровопотеря составила 10 000 мл, что и привело к сущест- венному увеличению среднего показателя по сравнению с общей группой. При стандартных гемигепатэктомиях объем кровопотери был несколько ниже и составил 1445,6 мл. Наименьшая кровопотеря (950 мл) получена нами при экономных резекциях печени. При хирургических вмешательствах по поводу опухоле- вого поражения печени с вовлечением в процесс ее I сег- мента объем кровопотери составил 2278,5 мл. Высокий уровень кровопотери в данной группе объясняется, как правило, предельно большими объемами операций, со- путствующих сегментэктомии I, а также частым вовлече- нием в опухолевый процесс при данной распространен- ности магистральных сосудов. При симультанных хирур- гических вмешательствах средний объем кровопотери со- ставил 1254 мл. Данные показатели отражены в табл. 2. Следует отметить, что приведенные показатели интрао- перационной кровопотери являются средневзвешенными и отражают данные за почти 20-летний период наблюде- ний. При оценке среднего объема кровопотери у пациен- тов, перенесших резекции печени по поводу метастазов рака толстой кишки за последний год, отмечается сниже- ние данного показателя до 1000,3 мл. Данный факт объяс- няется как совершенствованием технических аспектов выполнения оперативных вмешательств (максимальная сосудистая изоляция печени путем предварительной пе- ревязки магистральных сосудов кавальных и портальных ворот, выполнение сегментоориентированных вмеша- тельств), так и применением специальных технических средств, обеспечивающих гемостаз при обработке резе- цированной поверхности печени. К таким средствам сле- дует отнести гемостатически-герметизирующий пла- стырь Тахокомб, являющиеся, на наш взгляд, оптималь- ным средством для остановки кровотечения. Послеоперационная летальность во всей исследуемой группе больных составила 3,5% (n=16). Наиболее частая причина послеоперационной летальности – острая пече- ночная недостаточность. Данное осложнение стало фа- тальным для 6 больных (1,3% от общего числа наблюде- ний). Другой наиболее частой причиной послеопераци- онной летальности стало кровотечение в области опера- ции (2 пациента, 0,4%). Такие осложнения, как пневмония, кровотечение из острых язв желудочно-кишечного трак- та, перитонит, почечная недостаточность, тромбоэмбосовременная онкология №2 | том 11 | 2009 | 33 клиническая онкология Таблица 3. Послеоперационные осложнения в зависимости от объема операции на печени Вид осложнения Частота осложнений в зависимости от объема операции Всего лия легочной артерии, инфаркт миокарда, острая сердеч- ная недостаточность и мезентериальный тромбоз, стали фатальными для остальных умерших больных данной группы. Летальность от данных осложнений составила по 0,2% от общего числа наблюдений. Учитывая то, что уро- вень послеоперационных осложнений напрямую зависит от объема оперативного вмешательства на печени, часто- та возникновения отдельных осложнений оценивалась нами как у всей исследуемой группы в целом, так и в от- дельных группах пациентов, дифференцированных в за- висимости от объема оперативного лечения. Осложнения после оперативного вмешательства на пе- чени по поводу колоректальных метастазов выявлены у 28,9% больных (n=131). Наибольшее число осложнений возникло у пациентов с предельно обширными резекциями печени (44%). Среди лиц, перенесших стандартные гемигепатэктомии, и у па- циентов, перенесших экономные резекции печени, число послеоперационных осложнений было несколько меньше (33 и 16,2% соответственно). На первом месте среди ослож- нений выступает печеночная недостаточность, возникшая вследствие недостаточного объема оставшейся части пе- чени. Проявления печеночной недостаточности заключа- лись в энцефалопатии, адинамии, желтушности кожных покровов, треморе кистей рук, а также в повышении пече- ночных ферментов (трансаминаз, щелочной фосфатазы), повышении свободного или связанного билирубина, гипо- альбуминемией на 7-е сутки после хирургического вмеша- тельства, асцитом. Следует отметить, что у подавляющего большинства пациентов печеночная недостаточность но- сила невыраженный характер и после адекватной терапии купировалась на 7–14-е сутки после оперативного лече- ния. Во всей исследуемой группе больных печеночная не- достаточность возникла у 46 (9,2%) пациентов. У пациен- тов, перенесших трисекционэктомии, частота развития печеночной недостаточности составила 20,4% (n=17). У больных, подвергнутых операциям в объеме удаления до- ли печени или экономным резекциям, частота развития данного осложнения была достоверно ниже и составила 13 и 1,8% соответственно. На 2-м месте среди послеопера- ционных осложнений стоит желчеистечение. Если истече- ние желчи из зоны резекции носит продолжительный ха- рактер, то можно говорить о формировании желчного свища. Частота возникновения данного осложнения соста- вила 6,6% (n=33). У пациентов с расширенными резекция- ми печени желчные свищи формировались в 18% случаев. У пациентов, перенесших стандартные гемигепатэктомии, в 7%. После экономных резекцией печени данное осложнение развивалось в 2,4% случаев. Третьим по частоте воз- никновения осложнением в исследуемой группе пациен- тов стало развитие послеоперационных абсцессов (3,8%; n=19). Наиболее часто данное осложнение встречалось у пациентов, перенесших стандартную гемигепатэктомию (5%; n=10). У пациентов с обширными резекциями печени частота послеоперационных абсцессов не превышала 4,8%, с экономными резекциями – 3,0%. К следующему, час- то возникающему после операций на печени осложнению следует отнести нагноение послеоперационной раны. Данное состояние развивалось у 3,2% больных (n=16) и наиболее часто встречалось при предельно обширных ре- зекциях печени (в 4,8% случаев). Гематома в зоне резекции печени, сепсис и послеоперационная пневмония также от- носятся к достаточно частым осложнениям в исследуемой группе больных (3,2, 3 и 2,4% соответственно). К осталь- ным послеоперационным осложнениям следует отнести такие патологические состояния, как почечная недоста- точность, кишечный свищ, тромбоэмболия легочной арте- рии, кровотечение в области операции, перитонит, меха- ническая желтуха, инфаркт миокарда, мерцательная арит- мия, панкреатит, кровотечение из острых язв желудочно- кишечного тракта, острая сердечная недостаточность и мезентериальный тромбоз. Частота развития данных ос- ложнений в исследуемой группе варьировала от 0,2 до 1,0%. Данные представлены в табл. 3. Отдельно нами изучены непосредственные результаты лечения у пациентов, перенесших повторные резекции печени по поводу КРМРП (n=39). Послеоперационной ле- тальности в данной группе не было, осложнения после вы- полненных операций развлись у 15 пациентов. Общее ко- личество осложнений составило 38,5%. Наиболее часто были диагностированы желчные свищи (в 18,2% случаев). У 3 пациентов выявлена послеоперационная пневмония (7,8% от общего числа осложнений). Другие патологиче- ские состояния развивались не более чем в 5,2% случаев. Отдельно частота послеоперационных осложнений бы- ла оценена нами у больных, перенесших симультанные операции. Уровень летальности в данной группе составил 3,9% (n=2). Фатальными осложнениями стали такие пато- логические состояния, как перитонит вследствие перфо- рации тонкой кишки и мезентериальный тромбоз. У обоих умерших были выполнены операции в объеме гемиколэк- томии в сочетании с обширной резекцией печени. У всех больных описываемой группы (n=51) частота развития по- слеоперационных осложнений не превышала 35,3%. Наи- более частым осложнением у данной категории больных стало формирование наружных желчных свищей. 34 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 4. Выживаемость больных, перенесших резекции печени по поводу КРМРП Характеристика больных Число больных Количество очагов в печени Медиана, мес через 1 год через 3 года через 5 лет через 10 лет через 15 лет Все больные 321 89,9±1,8 53,3±1,5 35,6±4,1 23,6±5,0 15,7±7,2 40 Без умерших в послеоперационном периоде 312 93,8±1,5 55,6±3,6 37,1±4,3 24,6±5,2 16,4±7,5 47 Таблица 5. Выживаемость в зависимости от объема оперативного вмешательства Объем операции Количество очагов в печени Число больных Общая выживаемость, годы Медиана, мес 1 3 5 10 Экономные резекции Солитарные 74 93,8±3,0 56,6±6,6 49,7±6,9 37,3±9,4 48 Единичные 26 92,0±5,4 56,6±10,4 36,8±11,6 24,6±12,7 50 Множественные 14 100 34,3±16,0 0 0 30 Обширные резекции Солитарные 79 93,0±3,0 65,6±6,7 42,2±8,0 23,9±9,6 53 (включая гемигепатэктомии) Единичные 41 97,4±2,6 62,4±10,9 46,6±11,0 41,6±14,0 50 Множественные 51 89,9±5,5 53,1±9,1 19,9±15,6 0 48 Таблица 6. Выживаемость в зависимости от схемы химиотерапии Схема химиотерапии Число больных Общая выживаемость Медиана, мес 1 3 5 10 5-ФУ+ЛВ 111 97,1±1,6 62,9±4,9 41,1±5,6 25,8±7,7 49 FOLFOX 101 100 69,3±9,4 – – Не достигнута При сравнительной оценке послеоперационных ослож- нений после симультанных обширных и экономных резек- ций печени мы получили значительное преобладание ос- ложнений после обширных операций (47,8% против 25%). Отдаленные результаты прослежены у 312 пациентов, пе- ренесших радикальные резекции печени по поводу КРМРП. Однолетняя выживаемость в данной группе больных соста- вила 89,9±1,8%, 3-летняя – 53,3±1,5%, 5-летняя – 35,6±4,1%, 10-летняя – 23,6±5,0% и 15-летняя – 15,7±7,2%; медиана – 40 мес. При исключении из данной группы пациентов, умер- ших в раннем послеоперационном периоде от хирургиче- ских осложнений, 5-летняя выживаемость составила 37,1±4,3%, 10-летняя –24,6±5,2% и 15-летняя –16,4±7,5%; медиана – 47 мес. Полученные данные отражены в табл. 4. Мы оценили отдаленные результаты лечения больных с колоректальным метастатическим поражением печени, перенесших радикальные резекции, в зависимости от ко- личества опухолевых очагов. Наилучшие результаты полу- чены при солитарном метастатическом поражении пече- ни. Пятилетняя выживаемость в данной группе составила 42,9±5,1%, 10-летняя – 28,8±6,4%; медиана – 50 мес. При единичных метастазах (не более 3) показатели выживае- мости были несколько хуже: 5-летняя выживаемость со- ставила 36,5±8,2%, 10-летняя – 25,5±8,8%; медиана – 48 мес. Наиболее прогностически неблагоприятной оказа- лась группа пациентов с множественным опухолевым по- ражением печени. Десятилетней выживаемости у данной категории больных не получено, 5-летняя составила 18,7±14,6%; медиана – 27 мес. При оценке результатов лечения больных с разной рас- пространенностью опухолевого процесса в печени в зави- симости от объема оперативного лечения мы не получили статистически достоверного различия между показателя- ми выживаемости больных с солитарными и единичными опухолевыми очагами в печени, перенесших экономные либо обширные резекции печени. Так, 5-летняя выживае- мость у пациентов, прооперированных в объеме стан- дартной или расширенной гемигепатэктомии, при соли- тарном опухолевом поражении составила 42,2±8,0%, при единичном – 46,6±11,0% (медиана выживаемости 53 и 50 мес соответственно). После экономных резекций печени 5-летняя выживаемость у больных с солитарными очага- ми составила 49,7±6,9%, с единичными – 36,8±11,6% (ме- диана выживаемости 48 и 50 мес соответственно). Наихудшие результаты получены у больных с множественным метастатическим поражением печени, перенесших эко- номные резекции: 5-летней выживаемости в данной груп- пе не получено, 3-летняя составила 34,3±16,0, медиана – 30 мес. После расширенных операций на печени при мно- жественных метастазах колоректального рака результаты лечения были несколько лучше. Так, 5-летняя выживае- мость составила 19,9±15,6% при медиане 48 мес. Получен- ные результаты выживаемости в зависимости от объема оперативного лечения отражены в табл. 5. Мы дифференцировали всех 65 пациентов с множест- венным очаговым поражением печени в зависимости от моно- или билобарной распространенности опухолевого процесса. При оценке отдаленных результатов лечения у этих групп пациентов достоверно лучшие результаты по- лучены у больных с билобарными метастазами (n=49): 5- летняя выживаемость составила 19,6±15,5% при медиане 48 мес. При монолобарных множественных метастазах в печени 5-летней выживаемости не получено, а 3-летняя составила 40,7±15,6% (медиана 27 мес). Мы также сочли уместным отдельно оценить выживае- мость больных с предельно обширным опухолевым пора- жением печени, потребовавшим выполнение операции в объеме трисекционэктомии. После операции подобного объема оставшаяся после резекции паренхима печени пред- ставлена 2 или 3 (если оставлена хвостатая доля) сегмента- ми. Отдаленные результаты прослежены у всех 84 пациен- тов с КРМРП, перенесших трисекционэктомии. Однолетняя выживаемость у всех пациентов данной группы составила 78,76±4,9%, 3-летняя – 30,94±6,6%, 5-летняя – 10,4±8% (меди- ана 16 мес). Скромные результаты выживаемости в данной группе объясняются, по-видимому, максимальной распро- страненностью опухолевого процесса, потребовавшей вы- полнение столь обширной резекции печени. Из всех пациентов, перенесших в нашем отделении ре- зекции печени по поводу метастатического поражения печени, у 51 больного они сочетались с одномоментным удалением первичного очага. Так как в настоящее время нет общепринятой хирургической тактики лечения паци- ентов с синхронными метастазами колоректального рака в печени, мы сочли целесообразным оценить отдаленные результаты выживаемости у этого контингента больных. Пятилетняя выживаемость в данной группе составила 34,4±8,0% при медиане 32 мес. современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 35 клиническая онкология Таблица 7. Послеоперационные осложнения после резекции печени. Вид осложнения Scheele, 1991 Schlag, 1994 Doci, 1991 Fortner, 1984 Nordlinger, 1996 Всего пациентов 219 122 100 75 80 Кровотечения 7 – 3 1 1 Желчные свищи 8 5 4 – – Абсцессы 4 11 5 5 2 Печеночная недостаточность 17 – 3 3 1 Почечная недостаточность 3 – 1 – – Тромбоз воротной вены – – – 1 – Инфекции Раневая инфекция – 7 – 1 – Сепсис – 3 2 – 4 Желудочно-кишечное кровотечение – – – – 1 Пневмония 0 10 22 3 – Эмболия легочной артерии 4 – – 1 1 Сердечно-сосудистые нарушения 2 6 1 1 1 Таблица 8. Выживаемость больных, подвергшихся хирургиче- скому лечению по поводу метастазов колоректального рака Важнейшим моментом при определении объема опера- тивного вмешательства при колоректальном метастатическом поражении печени является удаление всех определя- Автор Число пациентов 5-летняя выживаемость, % Scheele, 1995 434 33 Doci, 1991 100 30 Nordlinger, 1996 1568 28 Wanebo, 1996 74 24 Hardy, 1998 100 55 Cady, 1998 244 >30 Tailor, 1997 123 34 Bakalakos, 1998 301 29 Ohlsson, 1998 111 25 Harmon, 1999 110 46 Fong, 1999 1001 37 Minagava, 2000 235 38 Iwatsuki, 1989 153 31 емых опухолевых очагов. У ряда пациентов мы выполнили паллиативные вмешательства на печени с циторедуктив- ной целью, удалив наибольший опухолевый массив. У дру- гих больных нерадикальность выполненной операции бы- ла определена только при гистологическом исследовании удаленного препарата, выявившем опухолевую ткань в крае резекции печени. Отдаленные результаты в данной группе пациентов крайне неудовлетворительны: 3-летней выживаемости не получено, а 2-летняя составила 21,1±8,6% (медиана 16 мес). Также оставляют желать лучшего показатели выживае- мости пациентов, перенесших резекции печени по поводу колоректального метастатического поражения при нали- чии доказанных внепеченочных метастазов. Пятилетняя выживаемость в данной группе составила 8,6±5,1% при ме- Отдаленные результаты прослежены у 32 пациентов с опухолевым поражением I сегмента печени. Трех- и 5-лет- няя выживаемость у всех пациентов с колоректальными ме- тастазами в печени с вовлечением в опухолевый процесс хвостатой доли составила 11,7±7,7% (медиана 16 мес). Мы оценили отдаленную выживаемость больных с КРМРП с вовлечением в опухолевый процесс I сегмента пе- чени в зависимости от количества опухолевых очагов. В группе оперированных больных с солитарными и единич- ными метастазами в печени 3- и 5-летняя выживаемость со- ставила 22,5±13,8% (медиана 17 мес). Трехлетняя выживае- мость в группе пациентов с множественными метастазами колоректального рака в печени с поражением хвостатой до- ли составила 12,5±11,6%; 4- и 5-летней выживаемости в дан- ной группе не получено (медиана выживаемости 14 мес). При метастазах колоректального рака в печени повтор- но оперированы 39 больных, и все они были прослежены в отдаленные сроки. Отдаленные результаты повторных резекций печени идентичны таковым при первичной ре- зекции печени: 5-летняя выживаемость составила 34,6±11,8% при медиане 38 мес. Разумеется, в группу боль- ных для повторных операций вошли тщательно отобран- ные пациенты: те, у кого размеры опухоли и число опухо- левых узлов позволяли выполнить повторную операцию. Тем не менее полученные данные убедительно свидетель- ствуют о том, что в определенной группе больных при по- вторных вмешательствах можно получить вполне удовле- творительные результаты. При обширной билобарной распространенности опу- холевого процесса, не позволяющей произвести радикаль- ную резекцию, у 20 пациентов мы выполняли гемигепатэк- томию на стороне наибольшего опухолевого поражения печени, а очаги в оставшейся доле печени подвергали ло- кальному аблятивному противоопухолевому воздействию. К таким методам относится прежде всего радиочастотная термоабляция или криодеструкция. Применение данных методик в сочетании с традиционным хирургическим под- ходом позволяло существенно увеличить радикализм опе- ративного вмешательства и удалить все определяемые опу- холевые очаги у пациентов, ранее считавшихся неопера- бельными. Пятилетняя выживаемость у данной категории больных составила 20,8±16,2% при медиане 26 мес. диане 19 мес. Тем не менее в ряде случаев с циторедуктив- ной целью мы выполняем операции при подобной рас- пространенности опухолевого процесса. Все больные с оставленными метастазами в печени либо с внепеченоч- ными опухолевыми очагами в послеоперационном пери- оде нуждаются в проведении химиотерапии. Большинство пациентов, перенесших радикальные ре- зекции печени по поводу метастатического поражения при колоректальном раке, получали адъювантную химио- терапию по одной из принятых в отделении методик. От- даленные результаты выживаемости 212 пациентов дан- ной группы, получивших не менее 3 курсов медикамен- тозного лечения в послеоперационном периоде по схеме FOLFOX либо препаратами 5-ФУ и ЛВ, мы сопоставили с показателями выживаемости 86 пациентов со сходной распространенностью опухолевого процесса, получав- ших только хирургическое лечение. При комбинирован- ном подходе 5-летняя выживаемость составила 42,6±5,7%, 10-летняя – 26,7±7,9 (медиана 53 мес). Данные показатели оказались достоверно лучше результатов лечения боль- ных, не получавших дополнительного лекарственного ле- чения, у которых 5-летняя выживаемость составила 25,5±6,1%, 10-летняя – 18,6±6,1% при медиане 26 мес. Мы не получили достоверного различия, сопоставляя показатели выживаемости больных, получивших в после- операционном периоде химиотерапию с включением ОП, с результатами лечения пациентов, у которых лекарствен- ное лечение ограничилось применением комбинации препаратов 5-ФУ и ЛВ. Тем не менее следует отметить, что схема FOLFOX, включающая комбинацию ОП, 5-ФУ и ЛВ, применяется в нашем отделении менее 4 лет, и мы не мо- жем, не достигнув 4- и 5-летней выживаемости, достовер- но сопоставить результаты применения обеих схем. Трех- летняя выживаемость при комбинированном подходе, включающем схему FOLFOX, составляет 69,3±9,4% и пре- вышает таковую после лечения, ограниченного препара- тами 5-ФУ и ЛВ (62,9±4,9%). Результаты отражены в табл. 6. Для более достоверного сопоставления результатов лече- ния мы оценили 3-летнюю безрецидивную выживаемость в группах больных, получавших адъювантную лекарствен- ную терапию, по обеим указанным схемам и сопоставили полученные данные с таковыми после только хирургиче- 36 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 ского лечения. Трехлетняя безрецидивная выживаемость после применения в рамках комбинированного лечения схемы FOLFOX составила 56,2±6,4%, после адъювантной терапии, включающей препараты 5-ФУ и ЛВ, – 30,6±4,5%, при только хирургическом подходе – 26,8±5,3%. Полу- ченные данные позволяют считать комбинированный подход с включением адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX наиболее адекватной и предпочтитель- ной тактикой лечения больных КРМРП. Обсуждение Ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. новых случаев заболевания раком толстой кишки. В России по- казатель заболеваемости превышает 50 тыс. в год. Уро- вень выявления данной патологии на поздних стадиях достигает 70%, что обусловливает высокую летальность, достигающую 40% в течение 1-го года с момента выявле- ния заболевания. С учетом того, что кровь от толстой кишки дренируется по системе воротной вены, печень является наиболее час- тым, в большинстве случаев единственным органом-ми- шенью для возможного метастазирования колоректаль- ного рака. По данным ряда авторов, частота метастатиче- ского поражения печени при локализации первичной опухоли в толстой кишке достигает 50% (Curtiss, 1995). По данным зарубежной медицинской литературы, 5- летняя выживаемость у пациентов с КРМРП, не получав- ших специфического лечения, не превышает 2%, а меди- ана выживаемости колеблется от 6,6 до 10 мес [4]. В настоящее время смертность после резекций печени по поводу метастазов колоректального рака составляет менее 6%, а в крупных специализированных клиниках – менее 3% [5–7]. Есть публикации, в которых послеопера- ционная летальность не превышает 0,8% [8]. Даже при ре- зекциях печени с удалением более чем 80% печени ле- тальность в специализированных клиниках не превыша- ет 5%. По данным хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им. Н.Н.Бло- хина РАМН, послеоперационная летальность во всей ис- следуемой группе больных составила 3,5%. Наиболее ча- стая причина послеоперационной летальности – острая печеночная недостаточность. Наиболее грозными осложнениями после резекции являются печеночная недостаточность и кровотечения. Всего послеоперационные осложнения встречаются приблизительно у 20–30% больных [9–12]. В табл. 7 представлены наиболее часто встречающиеся послеопе- рационные осложнения. В нашей клинике осложнения после оперативного вмешательства на печени по поводу колоректальных ме- тастазов выявлены у 28,9% больных. На 1-м месте среди осложнений выступает печеночная недостаточность. Во всей исследуемой группе больных печеночная недоста- точность возникла у 46 (9,2%) пациентов. Уровень дан- ного осложнения напрямую коррелирован с объемом перенесенной резекции печени. Так, у больных с обшир- ными резекциями печени частота печеночной недоста- точности в послеоперационном периоде составила 20,4%. У больных, подвергнутых операциям в объеме уда- ления доли печени или экономным резекциям, частота развития данного осложнения была достоверно ниже и составила 13 и 1,8% соответственно. Другими наиболее грозными послеоперационными осложнениями, по нашим данным, были формирование желчных свищей и развитие послеоперационных абс- цессов. Эти патологические состояния не стали причи- ной послеоперационной летальности и развивались в 6,6 и 3,8% случаев соответственно. При выполнении радикальной резекции печени, по данным ряда авторов, 5-летняя выживаемость по поводу метастазов колоректального рака колеблется от 24 до 55%. Разброс в данных показателях обусловлен в значи- тельной мере разными критериями при отборе больных для резекции печени, а также тем, что авторы пользуют- ся разными методиками при подсчете выживаемости. Данные литературы, касающиеся выживаемости после хирургического лечения, представлены в табл. 8. клиническая онкология По нашим данным, 5-летняя выживаемость у всех ради- кально оперированных больных КРМРП составила 37,1±4,3%, что значительно превышает среднемировой показатель. Наилучшие результаты лечения получены нами при при- менении комбинированного подхода – сочетания резекции печени с адъювантной химиотерапией. Пятилетняя выжи- ваемость пациентов, получивших в послеоперационном пе- риоде не менее 3 курсов лекарственного лечения по схеме FOLFOX либо препаратами 5-ФУ + ЛВ, составила 42,6±5,7% при медиане в 53 мес. У больных, перенесших только опера- тивное лечение, 5-летняя выживаемость составила 25,5±6,1% при медиане 26 мес. Наиболее предпочтительной схемой химиотерапии при комбинированном лечении нам представляется комбинация препаратов ОП, 5-ФУ и ЛВ (FOLFOX). Трехлетняя безрецидивная выживаемость после применения данной схемы составила 56,2±6,4%, что значи- тельно превышает подобные показатели после адъювант- ной терапии, включающей препараты 5-ФУ и ЛВ, и при толь- ко хирургическом подходе (30,6±4,5 и 26,8±5,3% соответст- венно). Полученные данные подтверждает исследование, проведенное Nordlinger и соавт. (2008 г.), показавшее на при- мере 151 пациента с метастатическим колоректальным ра- ком печени, что 3-летняя безрецидивная выживаемость, по- сле применения адъювантной химиотерапии по схеме FOL- FOX достоверно выше, чем в группе только хирургического лечения (35,4% против 28,1%) [13]. При оценке результатов лечения больных с опухолевым поражением I сегмента печени результаты, полученные в нашем отделении, были хуже встреченных нами в ряде за- рубежных публикаций. Так, по нашим данным, 5-летняя выживаемость составила 11,7±7,7% при медиане 16 мес. Abdalla и соавт. (2007 г.) в своем исследовании приводят данные о 580 пациентах с КРМРП, подвергнутых хирурги- ческому лечению, из которых у 40 больных было вовлече- ние в опухолевый процесс хвостатой доли печени. Из них у 6 больных поражение I сегмента носило изолированный характер, а у 36 сочеталось с вовлечением других отделов печени. Безрецидивная 5-летняя выживаемость в данной группе составила 24%; общая 5-летняя выживаемость – 41% [14]. Столь ощутимая разница в показателях объясня- ется, по-видимому, предельно обширной распространен- ностью опухолевого процесса у пациентов с опухолевым поражением хвостатой доли печени, оперированных на- ми по поводу колоректального метастатического пораже- ния. Так, подавляющее большинство больных данной группы (26 человек из 32) перенесли обширные резекции печени в сочетании с сегментэктомией I, и только осталь- ным 6 пациентам мы сочли возможным выполнить опера- цию меньшего объема. Отдельно нами рассматривался вопрос о возможности и целесообразности выполнения симультанных операций при выявлении синхронных внутрипеченочных метаста- зов колоректального рака. В нашем отделении выполнена 51 симультанная операция. У всех больных описываемой группы послеоперационная летальность составила 3,9%, частота развития послеоперационных осложнений не превышала 35,3%. Пятилетняя выживаемость в данной группе составила 34,4±8,0% при медиане 32 мес. Данные результаты сопоставимы с результатами лечения всей группы пациентов с КРМРП, что позволяет считать выпол- нение симультанных операций допустимым и оправдан- ным. Данное утверждение подтверждают результаты ис- следования Weber и соавт. (2003 г.), не выявивших разли- чия между показателями 5-летней выживаемости у паци- ентов, перенесших симультанные и последовательные операции (21 и 22% соответственно) [15]. У 39 пациентов с колоректальными внутрипеченочными метастазами мы выполнили повторные резекции после возникновения рецидивов в ранее оперированной печени. Полученные результаты 5-летней выживаемости (34,6±11,8% при медиане 38 мес) сопоставимы с данными зарубежной медицинской литературы. Наибольшее число наблюдений приводят Sugarbaker и соавт. (1999 г.): ими опубликованы данные о 5-летней выживаемости в 32% на примере 170 пациентов, перенесших повторные резекции печени [16]. Полученные результаты позволяют считать онкологически оправданным выполнение операций при воз- никновении рецидивов в печени в случае технически пол- ностью удалимой опухоли, хорошего функционального со- стояние печени и отсутствия внепеченочных метастазов. Отдельной темой нашего исследования явилось изучение возможности выполнения предельно обширных резекций печени. К таким операциям прежде всего относятся расши- ренные правосторонняя и левосторонняя гемигепатэкто- мия (трисегментэктомия, трисекторэктомия, трисек- ционэктомия). После хирургического вмешательства по- добного объема, если операция сочетается с сегментэкто- мией I, оставшаяся после резекции часть печени представле- на только 2 сегментами. Наше отделение имеет опыт 84 ре- зекций печени подобного объема по поводу колоректаль- ных метастазов. Послеоперационная летальность у пациен- тов, перенесших трисекционэктомии, составила 5,95% (n=5) и была вызвана острой печеночной недостаточностью Пос- леоперационные осложнения возникли у 44,05% больных. Пятилетняя выживаемость составила 10,4±8% при медиане 16 мес. Целесообразность подобных агрессивных оператив- ных вмешательств при КРМРП подтверждает ряд немного- численных зарубежных публикаций. Так, Nims (1983 г.), при- водя в своем исследовании данные о 6 пациентах с распро- страненным колоректальным метастатическим пораже- нием печени, перенесших трисекционэктомии, сообщает о медиане выживаемости в данной группе, равной 20 мес, при максимальной прослеженности в 41 мес [17]. Заключение Все приведенные выше данные, невысокий уровень ле- тальности и допустимый уровень послеоперационных ос- ложнений у оперированных пациентов с КРМРП, а также высокие показатели отдаленной выживаемости подтвер- ждают тезис о необходимости применения комплексного подхода при лечении этого тяжелого контингента боль- ных. Применение и комбинирование всех перечислен- ных методик и схем лечения позволяют достичь наилуч- ших результатов.

About the authors

Yu I Patyutko

I V Sagaydak

A L Pylev

A N Podluzhnyy

E S Chuchuev

N A Shishkina

References

Supplementary files