Epidemiologiya gastrointestinal'nykh stromal'nykh opukholey. Registr v Rossii: pervyy opyt

Full Text

Г астроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются самыми частыми мезенхимальными ново- образованиями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Лейомиосаркомы и шванномы встречаются значительно реже ГИСО. Опухоли эпителиальной природы обладают более неблагоприятным прогнозом. Считается, что ГИСО происходят из клеток Кахала, которые обеспечивают мо- торику ЖКТ. Подтверждением этого является схожее гис- тологическое строение на ультраструктурном уровне, и экспрессия гена c-kit как клетками Кахала, так и стромаль- ными опухолями. В настоящее время экспрессию гена c- kit, определяемую с помощью моноклонального антитела CD117, можно считать суррогатным маркером ГИСО: в 95% случаев ГИСО являются антиген-позитивными по CD117, однако считается, что отрицательная реакция еще не означает автоматического исключения диагноза ГИСО. В сложных случаях для подтверждения диагноза необхо- димо провести молекулярно-генетический анализ. Тер- мин «ГИСО» (gastrointestinal stromal tumors) ввели в 1983 г. Mazur и Clark, выделив из общей группы гастроинтести- нальных неэпителиальных опухолей образования, при которых иммуногистохимически не выявлялись маркеры шванновских клеток и ультраструктурные характеристи- ки гладкомышечных клеток. В 1998 г. в журнале Science S.Hirota и др. [1] опубликовали статью, в которой говори- лось о том, что подавляющая часть ГИСО (79% по данным исследователя) экспрессируеют ген c-kit. С этого времени термин «ГИСО» («GIST» в англоязычной литературе) проч- но вошел в практику. К настоящему времени клиническая картина ГИСО желудка и тонкой кишки настолько хорошо изучена, что правильный диагноз уже можно поставить либо при инструментальных методах обследования, либо во время операции. Можно сказать, что в крупных цент- рах, обладающих опытом постановки диагноза и лечения ГИСО, иммуногистохимическое исследование является формальным подтверждением диагноза. Первые исследования по эпидемиологии ГИСО были про- ведены в Скандинавских странах. Считается, что в среднем в год регистрируется около 13 больных на 1 млн жителей. Точных данных по заболеваемости в России нет. Исходя из приблизительных расчетов, в России должны регистриро- ваться около 2000 пациентов в год. Средний возраст на мо- мент диагностики составляет 60 лет. Несмотря на то, что ГИ- СО встречаются чаще в зрелом возрасте, в редких случаях они могут регистрироваться и у детей. Одной из отличи- тельных особенностей «педиатрических» ГИСО является «дикий» тип мутации гена. Встречаются ГИСО у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа. В мире описаны семейные формы ГИСО. Особо можно выделить ГИСО в составе триа- ды Карнея (Carney syndrome): заболевают молодые женщи- ны в возрасте до 30–35 лет с множественными хондромами легких и вненадпочечниковыми параганглиомами. Гливек® (Иматиниб, «Новартис») является эффектив- ным таргетным препаратом в лечении ГИСО. Применение Гливека при метастатической форме болезни и рецидивах позволило повысить медиану общей выживаемости с 15 мес до 5 лет [2]. В Северной Америке с декабря 2008 г., а в Европе с 2009 г. применение Гливека было одобрено в ка- честве адъювантной терапии после хирургического лече- ния ГИСО. Рекомендуемый срок лечения составляет не ме- нее 12 мес. Одно из крупных исследований по эпидемиологии ГИ- СО провели шведские ученые [3]. В исследование включе- ны отчеты 4 госпиталей с 1993 по 2000 г., обслуживающих 1,3–1,6 млн человек на западе Швеции. Поиск осуществ- лялся при помощи индексов Т и М: опухоли ЖКТ, пораже- ние внутрибрюшных, забрюшинных лимфоузлов, тазо- вых отделов брюшной полости, брыжейки, сальника, пе- чени (для выявления метастатических опухолей), добро- качественные и злокачественные мезенхимальные опухо- ли, опухоли нервной системы. Из 1460 пациентов после тщательного отбора, включавшего иммуногистохимиче- ское исследование, только у 288 пациентов были диагно- стированы ГИСО. Интересно, что первичный диагноз у этих пациентов был следующий: ГИСО – 28%, лейомиома 34%, лейомиобластома – 13%, лейомиосаркома – 7%. У 41% пациентов опухоли были расценены как доброкаче- ственные, только у 42% – как злокачественные или потен- циально злокачественные. С наличием клинических сим- птомов оказались 69% опухолей, у 21% больных новообра- зования были обнаружены во время операций по поводу других заболеваний, 10% опухолей были обнаружены на аутопсии, при этом 29 случаев ГИСО выявлены при выпол- нении 14 000 вскрытий. Анализ выживаемости был прове- ден с учетом следующих факторов: размер опухоли, сте- пень клеточного плеоморфизма, митотический индекс, индекс пролиферации Ki-67. Интересно отметить, что размер и индекс пролиферации являлись наиболее важ- ными в прогнозе. У пациентов с низким, крайне низким и промежуточным риском рецидива общая выживаемость практически не отличалась от общей популяции. Увеличе- ние опухоли на каждый 1 см увеличивало риск смерти на 5%. Прогрессирование заболевания включало в основном метастазирование в печени и по брюшине. У 2 пациентов были выявлены метастазы в костях и только у 1 – метаста- зы в легких. Прогноз был несколько хуже для пациентов с ГИСО тонкой кишки. Заболеваемость составила 14,5 на 1 млн населения. Авторы подчеркивают, что почти у поло- вины пациентов опухоли можно считать злокачественны- ми. В эти годы еще не было эффективной таргетной тера- пии, и у 29 пациентов со злокачественными формами ме- диана выживаемости составила 1,4 года. Очень похожее исследование было проведено в север- ной части Норвегии [4]. В исследование включен 141 па- циент с мезенхимальными опухолями за 30-летний пери- од (с 1974 по 2003 г.). Иммуногистохимическое исследова- ние с CD117 являлось основным для подтверждения диаг- ноза двумя независимыми морфологами. Тем не менее 3 случая с отсутствием экспрессии c-kit расценены как ГИ- СО. Для оценки динамики заболеваемости период наблю- дения был разбит на 3 декады: 1974–1983, 1984–1993, 1994–2003 гг. В этом исследовании преобладали мужчины 60,8%. Только в 1 случае диагностирована ГИСО пищево- да. Самой молодой пациентке было 32 года: «педиатриче- ских» ГИСО зафиксировано не было. Подавляющее боль- шинство опухолей (63,7%) по морфологическому строе- нию являлись веретеноклеточными. Общая 5-летняя вы- живаемость составила 33,1%. Смертность у пациентов с митотическим индексом более 5 была в 4 раза выше, чем в группе с митотическим индексом 2–5. Митотический ин- декс явился наиболее прогностически значимым, а размер опухоли имел меньшее влияние в отличие от других ис- 50 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология следований. Заболеваемость увеличилась за последние де- кады, при этом прирост отмечен для опухолей желудка и тонкой кишки. Заболеваемость составила 19 на 1 млн на- селения северного побережья Норвегии, что выше, чем в соседних Исландии и Швеции. По мнению авторов, име- ется истинное увеличение заболеваемости, особенно в возрастной группе старше 50 лет, не связанное с незначи- тельным старением населения или эмиграцией. Высказы- вается мнение, что причиной могут быть факторы окру- жающей среды, а не наследственные причины. Через 2 года эти же авторы опубликовали фактически продолжение своего исследования, в котором попытались выявить дополнительные диагностические и прогностиче- ские маркеры [5]. За тот же 30-летний период исследование было расширено, включая национальный регистр злокаче- ственных опухолей Норвегии. Было просмотрено 3672 от- чета. В конечном итоге подходящих для micro array-анализа был отобран 651 образец мезенхимальных опухолей, из них 401 был диагностирован как ГИСО. Наряду с такими традиционными маркерами для диагностики ГИСО, как CD117, CD34, smooth-muscle actin, S-100 и desmin, использо- вался маркер PKC theta. С целью прогноза изучали экспрес- сию p16 (ген-супрессор) и L1 (молекула клеточной адге- зии). Парафиновые блоки были собраны из 20 лаборато- рий Норвегии, при этом в ряде случаев материал не был пригоден для исследования, в некоторых лабораториях блоки не сохранились, встречались случаи только core-био- псии, что также являлось недостаточным для полноценно- го анализа. Медиана выживаемости для пациентов с коли- чеством митозов меньше 5 была 6,5 года, при количестве митозов более 10 – 1,6 года. Половые различия выровня- лись: мужчин 51%, женщин 49%. Самому молодому пациен- ту было 19 лет. Интересно, что средний размер опухоли же- лудка был меньше (8,7 см), чем средний размер опухоли тонкой кишки (9,4 см). Опухоли желудка меньших разме- ров имели достоверно лучший прогноз по сравнению с большими опухолями (p<0,001), однако в отношении тон- кой кишки таких различий не наблюдали (p=0,974). У жен- щин выживаемость была значительно лучше, чем у мужчин, и различия были достоверны: 4,5 и 2,9 года, p=0,009. Повы- шенная экспрессия р16 достоверно ассоциировалась с луч- шим прогнозом, чем с р16-негативными опухолями. Не бы- ло никаких различий по экспрессии L1 (p=0,943). В Исландии с населением 304 тыс. человек проведено исследование, основанное на изучении историй болезни за период с 1990 по 2003 г. [6]. С помощью компьютерного поиска в базе данных были выбраны все мезенхимальные опухоли пищеварительного тракта, брыжейки и сальни- ков. Из 114 отобранных для анализа случаев 57 были поло- жительными по CD117 и трактовались как ГИСО. Средний возраст составил 65,8±13,6 года. Мужчин было несколько больше (58,5%). Опухоли желудка составили 58,5% случаев, тонкой кишки – 32,1%. Средний размер опухоли в желудке составил 3,3 см, в тонкой кишке – 6,9 см. Наиболее частым симптомом было кровотечение – 53%. Общая 5-летняя вы- живаемость составила 53,9%, однако выживаемость среди больных, умерших от ГИСО (disease-specific death rate), была выше – 84,6%. Заболеваемость составила 1,1 на 100 тыс. населения. В Голландии для изучения заболеваемости также ис- пользовали национальный канцер-регистр [7]. Все паци- енты с ГИСО или опухолями, похожими на ГИСО, были оценены с 1998 г. В национальном регистре, охватываю- щем все население (16 млн человек), содержится инфор- мация о всех цитологических и гистологических исследо- ваниях. Согласно тщательному анализу частота ГИСО уве- личилась с 2,1 до 12,7 на 1 млн населения, в то время как частота схожих с ГИСО образований, в основном лейоми- ом и лейомиосарком, снизилась с 18,7 до 12,7 на 1 млн. Ос- новным объяснением авторы полагают улучшение диаг- ностики ГИСО. Почти половина больных (45%) попали в группу высокого риска рецидива, около трети (31%) – в группу промежуточного риска. Таким образом, число па- циентов с явным злокачественным потенциалом в данном исследовании составило 4–6 на 1 млн человек. В публика- ции нет анализа распределения по возрасту, полу, локали- зациям опухоли, проведенному лечению. В Великобритании ретроспективный анализ за 17 лет представили I. Ahmed и соавт. [8]. Исследование проведено в госпиталях Ноттингема (Nottingham): за период 204 мес выявлены 225 пациентов с ГИСО. Расчетная заболевае- мость составила 13,2 на 1 млн населения. Возраст варьи- ровал от 18 до 93 лет (средний возраст 64,4 года). Размер опухоли составил 1–45 см (среднее значение 67 мм). Большинство опухолей (96) локализовано в желудке, не- ожиданно много было ГИСО пищевода – 16 и двенадцати- перстной кишки – 11. У пациентов с низким риском не было выявлено рецидивов за период наблюдения. В Италии первое исследование, посвященное изучению эпидемиологии ГИСО, было опубликовано в 2007 г. [9]. В северной провинции Modena с населением 634 тыс. чело- век были отобраны пациенты с мягкотканными опухоля- ми ЖКТ. Диагноз ГИСО был подтвержден не только имму- ногистохимическим исследованием, но и молекулярно- генетическим анализом – определением мутаций в экзо- нах 9 (36 случаев), 11 (89), 13 (4), 17 (0), а также в экзонах 12 (2) и 18 гена PDGFRa. В 6 случаях диагностирован «ди- кий» тип. Риск рецидива оценивали по митотическому ин- дексу, размеру опухоли, результаты выживаемости – с по- мощью активного опроса врачей, писем, больничных от- четов. Всего диагностировано 137 случаев, из них 124 из провинции Modena. Возраст варьировал от 30 до 90 лет (медиана 69 лет). Заболеваемость составила 1,42 на 100 тыс. населения. Наиболее частыми симптомами были боль (36%) и кровотечение (25%). Самой частой морфологиче- ской формой – веретеноклеточные опухоли (66,9%). Ме- диана наблюдения составила 63 мес. Интересно, что поч- ти у трети больных (34%) наблюдали вторые синхронные или метахронные опухоли, однако подробные данные в публикации не приводятся. После хирургического лече- ния 5-летняя болезнь-специфическая выживаемость со- ставила для пациентов с очень низким риском 94%, низ- ким – 92%, промежуточным – 100%, высоким – 40%. В од- нофакторном анализе на худший прогноз указывали: ми- тотический индекс более 5, размер опухоли более 10, ло- кализация иная, чем желудок и тонкая кишка. В Испании эпидемиологию ГИСО изучали J.Rubio и со- авт. [10]. С помощью регионального канцер-регистра был собран материал за период с 1994 по 2001 г. Население ре- гиона составило 553 661 человек. Поиск осуществляли с помощью ключевых слов: лейомиома, лейомиосаркома, лейомиобластома, гастроинтестинальная автономная нейрогенная опухоль, эпителиоидная лейомиома или лейомиосаркома, мезенхимома, стромальная саркома, не- классифицируемая саркома. Риск прогрессирования оце- нивали с учетом размера опухоли и митотического индек- са. В итоге после иммуногистохимического исследования диагноз ГИСО установлен у 46 больных. Распределение по полу было практически одинаково: 48% мужчин и 52% женщин. Чаще опухоли локализовались в желудке (50%) и тонкой кишке (43,5%). Возраст варьировал от 26 до 90 лет (медиана 63 года). Медиана наблюдения составила 4,5 го- да. Выживаемость в течение 5 лет для всей когорты соста- вила 63,6%; для пациентов с очень низким, низким и про- межуточным риском – 93, 80 и 93% соответственно, для пациентов с высоким риском – 20,3%. Заболеваемость со- ставила 1,09 на 100 тыс. населения. Авторы подчеркивают, что ретроспективный анализ выявил высокий процент неточных диагнозов в предыдущие годы: около 32% опу- холей расценены и кодированы как доброкачественные новообразования. В Северной Америке самое крупное исследование по эпидемиологии ГИСО проведено E.Perez [11]. В работу бы- ли включены базы данных регистра SEER (Surveillance, Epi- demiology and End Results database), который охватывает около 17% населения США, и база данных онкологическо- го регистра Флориды (Florida Cancer Data System) с населе- нием около 6% населения Америки. Данные SEER обрабо- таны с 1992 по 2005 г., регистра Флориды – с 1984 г. Было установлено, что в 1994 г. 93% опухолей расценивались как гладкомышечные опухоли и только 6% – как ГИСО. В 2002 г. уже 82% составляли ГИСО и только 17% – гладкомы- шечные опухоли. Пропорция ГИСО желудка была еще вы- ше – 96% для SEER и 93% для популяции Флориды. Заболесовременная онкология №2 | том 11 | 2009 | 51 клиническая онкология Рис. 1. Локализованные ГИСО: распределение по размеру. 180 160 Число пациентов 140 120 100 80 60 40 20 0 <2 см 2–5 см 5–10 см >10 см Нет данных Размер опухоли Рис. 2. Распределение пациентов по локализации первич- ных ГИСО. мическое исследование опухолевой ткани при подозре- нии на наличие ГИСО. В последующем данные занесены в электронную таблицу и обработаны с помощью програм- мы Microsoft Excel. На январь 2009 г. в исследовании участвовало 103 лечеб- но-профилактических учреждения из 79 городов, посту- пила информация о 755 пациентах, которые лечились с 2002 по январь 2009 г. С 2002 по 2005 г. выявлено 67 ГИСО, в 2006 г. – 97, 2007 г. – 299, 2008 г. – 285, январь 2009 г. – 7 пациентов. Мужчин было 60%, женщин 40% (аналогично населению Исландии). Возраст 15–84 года (медиана 59 лет), число пациентов в диапазоне 50–69 лет составило 451. Почти 66% пациентов были с локализованной фор- мой заболевания. Большинство опухолей локализовалось в желудке – 52%, в тонкой кишке – 27%, неорганные ГИСО – 13,2%, в толстой и прямой кишке – 6,5%, пищевод – 1,3%. В 36% случаев размер опухоли составлял от 5 до 10 см, в 25% размер превышал 10 см. Данные о размерах опухоли представлены на рис. 1. Пропорция локализованных ГИСО по отношению к ме- тастатическим была явно выше при опухолях желудка, чем при других локализациях (рис. 2). Пищевод 3 Желудок Тонкая кишка 10 (1,3%) 85 9 0 1 1 5 30 6 205 (27%) 391 (52%) Можно предположить, что диагностика ГИСО желудка значительно лучше, чем при других локализациях, что должно сказываться и на прогноз заболевания. Отдален- ные метастазы чаще выявлялись в печени, у 14 пациентов было указание на локализацию метастазов в мягких тка- нях. При локализованных ГИСО у 87% выполнена ради- кальная операция. При метастатической болезни лечение Толстая кишка Неорганные 2 3 26 5 4 49 (6,5%) 4 6 100 (13,2%) Число Гливеком получают 187 (73%) пациентов, у 13% – эскала- ция дозы до 800 мг. Таким образом, каждый четвертый па- циент по тем или иным причинам не получает адекватного лечения; умерли 49 пациентов, 706 пациентов живы на 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 – метастатические – локализованные пациентов момент обработки данных. С учетом размеров опухоли не менее половины радикально оперированных больных по- падают в группу промежуточного и высокого риска рециваемость ГИСО увеличилась с 0,028 в 1992 г. до 0,688 на 100 тыс. населения. Авторы подчеркивают, что повыше- ние заболеваемости связано как с явным улучшением ди- агностики, так и с улучшением скрининга. После 2000 г. опухоли желудка составляли 47%, опухоли тонкой кишки 34%. Интересно, что заболеваемость ГИСО выше у афро- американцев, чем у белого населения. По данным регист- ра Флориды, заболеваемость ГИСО желудка у афро-амери- канцев практически в 2 раза выше, чем у белого населения. Различия в возрасте и по полу были минимальными: 52% мужчин в регистре SEER и 48% во Флориде; средний воз- раст на момент диагноза был одинаков в обоих регистрах 63 года. Анализ отдаленных результатов показал значи- тельное улучшение выживаемости после 2000 г., при этом достоверные различия были получены при размерах опу- холи от 5 до 9,9 см. Выживаемость в течение 2 лет также была лучше при опухолях размером менее 2 см. Значи- тельное улучшение выживаемости авторы связывают с применением препарата Гливек при метастатической бо- лезни и рецидивах. Также отметим, что с 2002–2004 гг. на- чались исследования по адъювантной терапии Гливеком. Учитывая, что общий тренд в увеличении заболеваемости мезенхимальными опухолями, по данным крупнейших регистров США, сохраняется как для ГИСО, так и для ме- зенхимальных опухолей, предполагается, что имеющиеся на сегодня данные об истинной заболеваемости неполны. Российский регистр по изучению ГИСО создан на базе Российского онкологического научного центра с целью изучения заболеваемости и смертности от стромальных опухолей в нашей стране. Этому предшествовал ряд меро- приятий: обеспечение большинства лабораторий онколо- гических учреждений маркерами для иммуногистохимии CD117 (при поддержке компании «Новартис»), проведе- ние научных конференций с участием ведущих специали- стов, выступления российских экспертов на конференци- ях, симпозиумах, обществах, съездах, проводимых в Рос- сии и за рубежом. Онкологам на местах были разосланы анкеты, содержащие вопросы по основным демографиче- ским и клиническим характеристикам пациентов. В ряде учреждений был проведен ретроспективный анализ мор- фологических диагнозов и выполнено иммуногистохидива, т.е. через 2 года у половины будет выявлено прогрес- сирование заболевания. В нашей работе представлен опыт зарубежных стран по созданию регистров ГИСО. В большинстве случаев эта ин- формация содержится в национальных регистрах по всем онкологическим заболеваниям. Этому способствует соз- дание электронных баз данных и медицинских отчетов, компьютеризация медицинских учреждений и централи- зация информации. Выяснение молекулярно-генетиче- ских механизмов ГИСО и троекратное (!) увеличение жиз- ни больных с метастатической болезнью с помощью пре- парата Гливек привлекло небывалый интерес к стромаль- ным опухолям. Мы полагаем крайне позитивным фактом желание российских врачей участвовать в создании реги- стра ГИСО. Наши данные нельзя назвать популяционным исследованием в полной мере. Далеко не все учреждения были представлены в регистре, в некоторых центрах не сохраняются парафиновые блоки. В больницах общего профиля стекла и блоки «доброкачественных лейомиом» хранятся ограниченное время. Ретроспективный харак- тер анализа также не может отражать в полной мере ре- альную картину. Тем не менее данные о соотношении ГИ- СО по локализациям, размерам, возрасту и полу можно считать репрезентативными. Средний возраст и распре- деление по локализациям совпадают с данными, предста- вленными зарубежными коллегами. В нашем регистре мужчин больше, чем женщин. В сравнении с некоторыми Скандинавскими странами у нас явно преобладают опухо- ли больших размеров, что связано, вероятнее всего, с от- сутствием скрининга в России и поздней обращаемостью населения. Почти половина опухолей тонкой кишки выяв- ляется на этапе формирования метастатической болезни. В большинстве европейских стран заболеваемость соста- вляет не менее 10 на 1 млн населения. Можно предполо- жить, что в нашей стране каждый год должно регистриро- ваться как минимум 1400 новых случаев. Самые последние данные говорят о том, что информация о мутационном статусе является фактором прогноза. В очень редких слу- чаях молекулярно-генетический анализ выявляет опухо- ли, нечувствительные к Гливеку. В 5% ГИСО являются CD117-негативными, и генетический анализ позволяет 52 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология правильно поставить диагноз, а значит, продлить жизнь ряду больных на несколько лет (!). В Российском онколо- гическом научном центре уже несколько лет работают мо- лекулярно-генетическая и морфологическая референс- лаборатории. Очевидно, что, несмотря на явное улучшение диагно- стики ГИСО в России, в значительной части случаев диаг- ноз устанавливается неправильно. Объективные трудно- сти не могут служить оправданием для пассивного ис- пользования в качестве научной информации данных только зарубежных источников. Создание регистра ГИСО в нашей стране поможет подвести научную базу для изуче- ния, диагностики, лечения, выяснения причин резистент- ности к лечению этой редкой формы заболевания в рос- сийской популяции.

About the authors

M P Nikulin

I S Stilidi

References

Supplementary files