Rol' rituksimaba v lechenii nekhodzhkinskikh limfom(referativnyy obzor randomizirovannykh klinicheskikh issledovaniy)

Abstract


За последние 30 лет благодаря стремительному развитию молекулярной генетики и иммунологии радикальным образом изменилось представление о биологиилимфопролиферативных заболеваний. Новые данные были отражены в менявших друг друга классификациях лимфом начиная с «морфологической» классификации Раппопорта и заканчивая классификацией ВОЗ 2008 г., учитывающей не только линейную принадлежность лимфомы (В-, Т- или НК- клеточную), но и ее генетические особенности. Полученные знания привели к созданию принципиально новых препаратов направленного или целевого (таргетного) воздействия на опухолевые клетки.

Full Text

З а последние 30 лет благодаря стремительному разви- тию молекулярной генетики и иммунологии радикаль- ным образом изменилось представление о биологии лимфопролиферативных заболеваний. Новые данные были отражены в менявших друг друга классификациях лимфом начиная с «морфологической» классификации Раппопорта и заканчивая классификацией ВОЗ 2008 г., учитывающей не только линейную принадлежность лимфомы (В-, Т- или НК- клеточную), но и ее генетические особенности. Полученные знания привели к созданию принципиально новых препара- тов направленного или целевого (таргетного) воздействия на опухолевые клетки. Наиболее ярким событием стало по- лучение препарата ритуксимаб (Мабтера), представляющего собой химерные моноклональные антитела к белку CD20, находящемуся на поверхности мембраны пре-В-клеток и зрелых лимфоцитов. CD20-молекула экспрессируется на многих опухолях, имеющих В-клеточное происхождение. Внедрение ритуксимаба в широкую лечебную практику обо- значило начало новой эры в лечении лимфом. Впервые риту- ксимаб был одобрен в США FDA (Food and Drug Administra- tion) в 1997 г. для лечения В-клеточных неходжкинских лим- фом, резистентных к другим химиотерапевтическим режи- мам. В дальнейшем показания к применению препарата бы- ли существенно расширены. В настоящее время нет ни од- ной В-клеточной CD20-позитивной лимфомы, при которой ритуксимаб не был бы включен в режим терапии. Преимущества использования ритуксимаба в первой линии терапии у больных фолликулярной лимфомой (ФЛ) были показаны в четырех рандомизированных ис- следованиях. Некоторые детали и результаты этих иссле- дований представлены в табл. 1. Период наблюдения в этих работах составил 4–5 лет, что не много для индолентных лимфом. В связи с этим появи- лась необходимость оценить вклад ритуксимаба в эффек- тивность лечения на большом временном отрезке. Герман- ская группа по изучению индолентных лимфом (German Low Grade Lymphoma Study Group – GLSG) провела исследо- вание, охватывающее период с 1996 по 2005 г. [5]. Авторы сравнили результаты двух последовательных исследований с одинаковыми критериями включения и распределением пациентов по группам риска: первое проспективное рандо- мизированное исследование проведено в 1996–2000 гг. В нем участвовали 1332 больных с III и IV клиническими ста- диями ФЛ, получивших в качестве первой линии лечение по схемам CHOP против MCP без ритуксимаба. Второе исследование было инициировано в 2000 г. Па- циентов лечили по схемам CHOP либо R-CHOP. Результаты лечения больных, получивших только химиотерапию – ХТ (СНОР или МСР), были сравнимы в отношении общей выживаемости и времени до прогрессии. Однако при использовании режима СНОР удалось индуцировать боль- шее количество ремиссий по сравнению с МСР. В целом при сравнении результатов лечения пациентов в исследо- вании GLSG-96 и более позднем GLSG-2000 оказалось, что в последней работе уровень ответа на терапию, время до прогрессии и общая выживаемость были лучше. Данные представлены в табл. 2. Существенным отличием протоко- ла GLSG-2000 было добавление ритуксимаба к ХТ в дозе 375 мг/м2 (всего 8 введений, 1 раз в 21 день), что, по мне- нию авторов, стало причиной улучшения как непосредст- венных, так и отдаленных результатов терапии. Кохрейновская группа по гематологическим опухолям (Cochrane Hematological Malignancies Group – CHMG) опубликовала данные метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований, охватывающих 15 лет- ний промежуток времени [6]. В анализ были включены данные о 1943 пациентах с рецидивами или впервые вы- явленными ФЛ, лимфомой из клеток зоны мантии (ЛКЗМ) и другими индолентными лимфомами, получивших лече- ние в период с 1990 по 2005 г. Во всех 7 исследованиях проведено сравнение эффективности и токсичности ХТ в сравнении с ХТ в сочетании с ритуксимабом. Оценивали Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований эффективности ритуксимаба при лечении индолентных лимфом Исследование; автор n Лимфома Режим Период наблюдения, мес Показатель Статистическая значимость R- R+ М39021; Marcus и соавт.[1] 321 ФЛ CVP vs. RCVP 30 ВДНТ ВДНТ да 7 мес 27 мес GLSG; Hiddemann и соавт. [2] 557 ФЛ CHOP vs. RCHOP 18 ВДНТ ВДНТ да 144/205 195/223 M39023; Heroid и соавт. [3] 358 ФЛ, ЛКЗМ, ЛПЦЛ MCP vs. RMCP 19 БСВ-2 БСВ-2 да 44% 89% FL2000; Salles и соавт. [4] 359 ФЛ CHVP IFN vs. RCHVP IFN 30 БСВ-2,5 БСВ-2,5 да 62% 78% Примечание. ФЛ – фолликулярная лимфома; ЛКЗМ – лимфома из клеток зоны мантии; ЛПЦЛ – лимфоплазмоцитарная лимфома; CVP – циклофосфан, винкристин, преднизолон; CHOP – циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон; MCP – митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон; CHVP – циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон; IFN – интерферон; R- – без ритуксимаба, R+ – с ритуксимабом; ВДНТ – время до неудачи терапии; БСВ-2 – бессобытийная выживаемость двухлетняя; БСВ-2,5: бессобытийная выживаемость за 2,5 года. Таблица 2. Результаты клинических исследований GLSG-96 и GLSG-2000 Исследование Общий ответ, % Время до прогрессии, мес Общая 4-летняя выживаемость, % GLSG-96 88 32 78 GLSG-2000 94 48 89 р 0,0002 <0,0001 <0,0001 клиническая онкология Таблица 3. Результаты 7-летнего наблюдения за пациентами протокола LNH-98.5. (модифицированного)(B.Coiffer и соавт., 2007) Показатель R-CHOP, % CHOP, % p Любое событие 58 76 0,0002 7-летняя БВ 42 25 <0,0001 7-летняя ВБП 52 29 <0,0001 7-летняя БРВ 66 42 0,0001 Смерть 47 65 0,0002 7-летняя ОВ у больных <70 лет 58 38 0,0037 70–74 лет 55 41 0,0876 >74 лет 41 22 0,0569 Примечание. БСВ – бессобытийная выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессии; БРВ – безрецидивная выживаемость; ОВ – общая выживаемость. Таблица 4. Бессобытийная и общая выживаемость пациентов старше 60 лет в исследовании RICOVER-60 Ветки сравнения 3-летняя общая выживаемость, % 3-летняя бессобытийная выживаемость, % 6 × CHOP-14 (n=307) 68 47 8 × CHOP-14 (n=305) 66 53 6 × R-CHOP-14 (n=306) 78 66 8 × R-CHOP-14 (n=306) 72 63 общую выживаемость, частоту ремиссий и контроль над течением болезни. Все перечисленные показатели оказа- лись достоверно лучше в группе пациентов, получавших ритуксимаб. Такие же закономерности сохранились при анализе подгрупп больных с ФЛ и ЛКЗМ. Относительный риск лейкопении и лихорадки был выше у больных, полу- чавших ХТ с ритуксимабом, но это не привело к увеличе- нию инфекционных осложнений. Таким образом, включе- ние ритуксимаба в терапию первой линии или рецидивов заболевания улучшило краткосрочный и отдаленный про- гноз у больных индолентными лимфомами. Тем не менее, несмотря на явные успехи, ФЛ остается не- излечимым заболеванием. Поэтому весьма закономерны попытки продлить ремиссию или уменьшить количество рецидивов с помощью поддерживающей терапии ритук- симабом. Несколько рандомизированных исследований было посвящено этой проблеме. В ECOG 1496 поддержку ритуксимабом проводили в первой ремиссии ФЛ [7]. SAKK 35/98, EORTC20981 и GLSG изучали роль ритуксимаба в поддержке второй или последующих ремиссий[8–10]. В последнем исследовании пациенты с рецидивом индо- лентных лимфом были рандомизированы в группу лечения МСР (митоксантрон, хлорбутин и преднизолон) либо в груп- пу МСР + ритуксимаб. Однако после набора первых 148 па- циентов «ветка» лечения МСР была закрыта в связи с явным преимуществом терапии МСР + ритуксимаб. В дальнейшем все пациенты продолжали получать цитостатическую тера- пию в сочетании с риуксимабом. Больные, достигшие час- тичной или полной ремиссии, подверглись следующей ран- домизации: половина когорты получала поддержку ритукси- мабом, остальные больные оставались под наблюдением без какой-либо дальнейшей терапии. Протокол был закрыт в 2005 г. после рандомизации 195 пациентов в группу с под- держивающей терапией ритуксимабом. Анализ показал, что при медиане наблюдения 26 мес (1–64) медиана длительно- сти ответа не была достигнута в группе с поддерживающей терапией по сравнению с 17 мес в контрольной группе. В 2006 г. в материалах ежегодной конференции Амери- канского общества гематологов (ASH) опубликованы дан- ные дополнительного анализа исследования GLSG [11]. Была выделена группа больных, которые до рецидива за- болевания уже получали ритуксимаб. Таких пациентов бы- ло 18 из 268. Остальным 250 участникам протокола риту- ксимаб в первой линии терапии не назначали. Всем боль- ным проведена индукция ремиссии МСР в сочетании с ри- туксимабом. В дальнейшем 9 человек предлеченных риту- ксимабом были рандомизированы в группу с поддержива- ющей терапией. Таким образом, образовалась группа па- циентов, получавших ритуксимаб на всех этапах лечения. Общий ответ, частота полных ремиссий и медиана выжи- ваемости без прогрессии, после реиндукции были одина- ковы в обеих группах и составила 83, 39% и 15 мес в груп- пе с ритуксимабом по сравнению с 77, 23% и 27 мес в группе без ритуксимаба в первой линии терапии соответст- венно. Шесть пациентов из группы Мабтеры остаются в ремиссии, из них 3 – в ремиссии более 20 мес. В настоящее время серьезных противопоказаний к под- держивающей терапии нет. Кроме того, надо помнить, что в соответствии с российской инструкцией к препарату поддержка ритуксимабом может проводиться как после индукции, так и после реиндукции. Как правило, индолентными лимфомами болеют чаще лица старшего возраста. В последнем приведенном в этом обзоре клиническом исследовании средний возраст со- ставил 62 года (33–80 лет). Ритуксимаб хорошо перено- сится и не вызывает проблем у пожилых пациентов. Доба- вление ритуксимаба для усилении терапевтического эф- фекта ХТ-режимов актуально и при лечении больных аг- рессивными лимфомами старше 60 лет, в частности диф- фузными В-крупноклеточными лимфомами (ДВККЛ). Ре- зультаты лечения старшей возрастной группы пациентов уступают результатам, полученным у более молодых лиц. Первое рандомизированное исследование пациентов старше 60 лет LNH-98.5 проведено французской группой по изучению лимфом (GELA) [12]. В исследовании участвовало 399 пациентов с ДВККЛ в возрасте от 60 до 80 лет, не полу- чавших ранее терапии. Средний возраст составил 69 лет. Большинство больных были отнесены к высокому риску со- гласно международному прогностическому индексу. Лече- ние состояло либо из 8 циклов СНОР, либо 8 циклов R-CHOP, повторявшихся каждый 21 день. Первые результаты были опубликованы в 2002 г. [12]. Количество полных ремиссий было существенно выше в группе R-CHOP и составило 75% в сравнении с 63% в группе СНОР. Резистентность к прово- димой терапии наблюдалась у 18% больных, получавших ритуксимаб, и в 31% – без ритуксимаба. В 2007 г. на конфе- ренции Американского общества клинической онколо- гии (ASCO) были представлены отдаленные результаты исследования [13]. Данные 7-летнего периода наблюдения представлены в табл. 3. Данные исследования свидетельствуют о несомненном превосходстве терапии R-CHOP у пациентов старше 60 лет. Дальнейшего усиления противоопухолевого эффекта у пожилых больных без повышения дозы препаратов мож- но добиться путем интенсификации во времени. Ранее было показано, что режим СНОР, повторяемый каждые 14 дней при условии применения колониестимулирующих факторов, приводит к лучшей выживаемости, чем стан- дартный СНОР-21 [14]. Немецкая группа по изучению не- ходжкинских лимфом высокой степени злокачественно- сти (DSHNHL) провела исследование по лечению ДВККЛ у лиц старше 60 лет RICOVER-60, состоящее из 4 рукавов сравнения [15]. Больные получали 6 или 8 циклов ХТ по схеме СНОР-14 с восемью инфузиями Мабтеры или без нее. В период с 2000 по 2005 г. были рандомизированы 1222 пациента. Результаты суммированы в табл. 4. клиническая онкология Выживаемость пациентов, как общая, так и бессобытий- ная, оказалась достоверно лучше у пациентов, получивших 6 циклов CHOP-14 с восемью инфузиями ритуксимаба. Следу- ет отметить, что во всех группах участники исследования были одинаково подобраны по стадии заболевания, прогно- зу, общему состоянию и прочим показателям. На сегодняш- ний день это исследование единственное, убедительно до- казавшее, что у пожилых больных можно добиться результа- тов, сравнимых с результатами лечения молодых пациентов. Подводя итоги анализа имеющихся на сегодняшний день исследований, можно сделать вывод, что начиная с 2000 г. (с момента внедрения в широкую клиническую практику ритуксимаба – моноклональных антител к CD20) существенно улучшились результаты лечения В- клеточных индолентных и агрессивных лимфом. Приме- нение ритуксимаба как в индукции, так и в поддержке, на сегодняшний момент является едва ли не единственным способом добиться максимального эффекта терапии. Ри- туксимаб обладает таргетным воздействием на злокачест- венные В-клетки, благодаря чему позволяет снизить ток- сичность режима химиотерапии без потери клинического эффекта за счет снижения доз химиопрепаратов.

About the authors

N B Mikhaylova

References

  1. Marcus R, Imrie K, Belch A et al. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as first - line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 2005;105: 1417–23.
  2. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with Rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: Results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2005; 106: 3725–32.
  3. Herold M, Pasold R, Srock S et al. Results of a prospective randomised open label phase III study comparing Rituximab plus Mitoxantrone, Chlorambucil, Prednisolone chemotherapy (R-MCP) versus MCP alone in untreated advanced indolent non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) and mantle - cell - lymphoma(MCL).Blood 2004; 104: 584a.
  4. Salles G, Foussard C, Nicolas M et al. Rituximab added to aIFN+CHVP improves the outcome of follicular lymphoma patients with a high tumor burden: First analysis of the GELA-GOELAMS FL-2000 randomized trial in 359 patients. Blood 2004; 104: 160a.
  5. Hiddemann W, Hoster E, Buske C et al. Rituximab is the essential treatment modality that underlies the significant improvement in short and long term outcome of patients with advanced stage follicular lymphoma – a 10 year analysis of GLSG trials. Blood; ASH Annual Meeting Abstracts, 2006: 108: Abstract 483.
  6. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N et al. Combined immunochemotherapy with rituximab improves overall survival in patients with follicular and mantle cell lymphoma: updated meta - analysis results. Blood; ASH Annual. Meeting Abstracts, 2006: 108: Abstract 2760.
  7. Jack A, van t Veer M, Vranovsky A, Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non - Hodgkin’s lymphoma, both in patients with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase III intergroup trial. Blood 2006;108, (10): 3295–301.
  8. Hochster H.S., Weller E, Ryan T et al. Results of E 1496: A phase III trial of CVPwith or without maintenance Rituximab in advanced indolent lymphoma (NHL).Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 556.
  9. Hagenbeek A, van Glabbeke M, Teodorovic I et al. The role of rituximab maintenance in relapsed follicular NHL: an interim analysis of the EORTC randomised intergroup trial [abstract]. Ann Oncol 2005;16: 52. Abstract 061.
  10. Forstpointner R., Unterhalt M. Dreyling M. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003.
  11. Dreyling M Forstpointner R, Boeck H-P et al. Combined immunochemotherapy followed by rituximab maintenance is an effective salvage treatment after prior rituximab containing therapy: results of a GLSG - subgroup analysis in patients with relapsed indolent lymphoma. Blood; ASH Annual Meeting Abstracts, 2006: 108: Abstract 2769.
  12. Coiffer B, Lepage E et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–42.
  13. Coiffer B, Feugier P, Mounier N et al. Long - term results of the GELA study comparing R-CHOP and CHOP chemotherapy in older pAtients with diffuse large B-cell lymphoma show good survival in poor - risk patients/ J Clin Oncol 2007; 23: 2009.
  14. Pfreundschuh M, Trunmper L, Kloess M et al. Two - weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood. 2004; 104: 634–41.
  15. Pfreundschuh M, Kloess M, Zeynalova S et al. Six vs. eight cycles of di - weekly CHOP-14 with or without rituximab for elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): results of the completed RICOVER-60 trial of the German high - grfde njn - Hodgkin’s lymphoma study group (DSHNHL). Blood; ASH Annual Meeting Abstracts, 2006: 108: Abstract 205.

Statistics

Views

Abstract - 7

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies