Predoperatsionnaya (neoad\"yuvantnaya) endokrinoterapiya postmenopauzal'nykh bol'nykh rakom molochnoy zhelezy

Full Text

С овсем недавно неоадъювантная терапия рака мо- лочной железы (РМЖ) заключалась преимущест- венно в проведении цитотоксической химиотерапии. Неоадъювантная терапия позволяет уменьшить раз- мер опухоли для выполнения органосохраняющих опера- ций вместо мастэктомии. В настоящее время эндокрин- ное лечение рассматривается как привлекательная альтер- натива химиотерапии при положительных гормональных рецепторах в опухолях пожилых пациентов, многие из ко- торых не в состоянии перенести токсическую химиотера- пию [1, 2]. Неоадъювантная эндокринотерапия первоначально была оценена у пожилых пациентов с местно-распростра- ненным РМЖ. В ранних исследованиях использовался та- моксифен, но больные не отбирались на основании поло- жительных рецепторов эстрогенов (ЭР) или прогестеро- на (ПР) для идентификации наиболее чувствительных к гормонотерапии опухолей. Выполнено немало исследований II фазы [3] и несколь- ко исследований III фазы [4]. Главной целью исследований было определить эффек- тивность тамоксифена как единственного или основного компонента лечения в сравнении со стандартным лечени- ем (операция + адъювантный тамоксифен). В других испытаниях сравнивали первичную эндокри- нотерапию одним тамоксифеном с хирургическим вме- шательством ± тамоксифен. В двух из них действие тамок- сифена сравнивали с одним хирургическим вмешательст- вом и в двух других испытаниях – с хирургическим вме- шательством и последующим адъювантным применением тамоксифена [5]. За период наблюдения, составивший от 34 до 74 мес, не отмечено достоверных отличий показате- лей общей и безрецидивной выживаемости между лечеб- ными группами. Однако время до первого местного реги- онарного рецидива было значительно меньше, чем можно было бы ожидать в группе пациентов, получавших только тамоксифен. Такой подход (использование одного тамоксифена) практиковался в основном в Великобритании, Италии, Франции. Он обычно не связывался с гормонально-ресовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 31 клиническая онкология Дизайн клинических испытаний неоадъювантной эндокри- нотерапии в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Больные РМЖ Т2N1М0, T3N0–1М0, Т4N0М0 ЭР+ и/или ПР+ Рандомизация Аримидекс 1 мг 3 мес Тамоксифен 20 мг 3 мес Аримидекс 1 мг + тамоксифен 20 мг 3 мес Хирургическое лечение мастэктомия по Пейти или органосохраняющая операция цепторным статусом и фактически не являлся действи- тельно неоадъювантным лечением. Другая терапевтическая стратегия, предусматривающая предоперационное использование тамоксифена для уве- личения шансов органосохраняющей хирургии, явилась истинным подходом к первичной эндокринной терапии. К этому времени было доказано, что стероидные рецепто- ры являются главным предсказателем чувствительности к гормональным манипуляциям в адъювантной гормоноте- рапии и в паллиативной терапии. Таким образом, оказа- лось возможным предложить неоадъювантное гормо- нальное лечение женщинам с крупными опухолями, не- подходящими для органосохраняющих операций и отве- чающим критериям чувствительности к гормонотерапии (ЭР+/ПР+). L.Mauriac и соавт. опубликовали результаты ретроспек- тивного исследования, включавшего 199 женщин от 50 до 70 лет, с ЭР+-опухолями, леченных тамоксифеном в неоадъювантном режиме [6]. Частота выполнения органо- сохраняющих операций после неоадъювантного лечения тамоксифеном достигла 54% по сравнению с 44% для ос- тальных больных с операбельными или местно-распро- страненными опухолями. Этот подход, который в ряде стран применяется у пожилых пациентов, представляется приемлемым и у более молодых женщин. Однако пред- почтительно, чтобы эти более молодые женщины были постменопаузальными вследствие хирургической или лу- чевой овариэктомии или супрессии яичников аналогом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ – госерелин). Потенциальная проблема при использовании тамокси- фена в качестве неоадъювантной терапии – продолжи- тельный период, необходимый для достижения постоян- ного терапевтического уровня в плазме крови (до 5 нед), в то время как новые ингибиторы ароматазы достигают терапевтических концентраций в течение нескольких дней [7]. J.Dixon и соавт. провели изучение I фазы эффективно- сти неоадъювантной терапии анастрозолом у постмено- паузальных женщин с ЭР+ (по шкале Allred 5–8) местно- распространенными или крупными (более 3 см) опера- бельными опухолями [8]. Двадцать четыре больные РМЖ были включены в иссле- дование и получали ежедневно 1 или 10 мг анастрозола в течение 3 мес. Среднее уменьшение объема опухоли, из- меряемое в ходе ультразвукового исследования, равнялось 80,5 и 69,6% для доз 1 и 10 мг соответственно и 75,5% – для всех больных безотносительно дозы анастрозола. У 91,6% оказалось возможным выполнение органосохраняющих операций. В целом лечение переносилось хорошо. Не от- мечено серьезных побочных событий, за исключением 1 больной, у которой лечение пришлось отменить из-за го- ловной боли, депрессии и повышенной утомляемости. Не отмечено разницы в величинах клинического ответа в за- висимости от уровня экспрессии erb-B2, ПР и Ki-67. Это было первое исследование, показавшее клиническую и биологическую эффективность анастрозола при erb-B2- позитивном и ЭР-позитивном РМЖ. Позже было проведено лечение анастрозолом (1 мг еже- дневно в течение 3 мес) 112 больных с ЭР+ местно-рас- пространенным РМЖ. Наблюдалось 55% полных (ПО) и 29% частичных ответов (ЧО). Хирургическому лечению (мастэктомии) благодаря успешному лечению анастрозо- лом (ПО + ЧО) подверглись 93 (83%) больных. У 12% из них отмечен полный патоморфологичесний регресс и у 71% частичный [9]. Больные, опухоли которых не уменьшились в процессе эндокринотерапии, подверглись лучевой терапии. I.Smith и M.Dowsett опубликовали результаты многоцен- трового двойного слепого клинического испытания IMPACT: один Аримидекс (А) против тамоксифена (Т) про- тив комбинации AT [10]. Сравнивали непосредственную эффективность неоадъювантного лечения анастрозолом (1 мг ежедневно) и тамоксифеном (20 мг ежедневно), а также их комбинации (АТ). В исследование вошли 330 постменопаузальных больных с ЭР+ и/или ПР+ РМЖ, с крупными, но операбельными опухолями или местно-распро- страненными опухолями. Лечение продолжалось 3 мес, и в случаях, когда отмечался объективный ответ на неоадъ- ювантное лечение, такое лечение рекомендовалось и в адъювантном режиме до 5 лет. Главной целью исследования была оценка объективно- го ответа на лечение, вторичной – определение частоты органосохраняющих операций и оценка ключевых био- логических маркеров, включая пролиферацию, измене- ние гормональных рецепторов и апоптоз. При первичном анализе оказалась сходная частота от- ветов на анастрозол, тамоксифен и их комбинацию (37, 36 и 39% соответственно). Но достоверно больше больных, получавших анастрозол, подверглись органосохраняю- щим операциям (46% против 22%; p=0,03). При erb-B2-по- ложительных опухолях частота клинических ответов на анастрозол была выше, чем на тамоксифен (58 и 22%; p=0,09). Эти результаты свидетельствуют о том, что лече- ние анастрозолом предпочтительнее применения тамок- сифена при erb-B2-положительных опухолях молочной железы. В исследовании L.Cataliotti первоначально также не найдено особых преимуществ анастрозола перед тамок- сифеном, исключая erb-B2-положительные опухоли [11]. Это клиническое испытание (PROACT) включало 451 постменопаузальную женщину с ЭР+ РМЖ. Пациент- ки в соответствии с рандомизацией получали в предопе- рационном периоде анастрозол по 1 мг ежедневно (228 больных) или тамоксифен по 20 мг ежедневно (223) в течение 3 мес. Главной целью исследования было уста- новить частоту ответов на лечение, определяемую с по- мощью ультразвукового исследования по уменьшению наибольшего диаметра более чем на 30%. Показатели объективного ответа оказались равными 39,5% для ана- строзола и 35,4% для тамоксифена (p=0,29). Учитывая, что 137 больных в этом исследовании одновременно получали неоадъювантную химиотерапию, был прове- ден подгрупповой анализ эффективности одной не- оадъювантной эндокринотерапии, показавший частоту объективных ответов, равную 36,2% против 26,5% в пользу анастрозола. Вопреки ожиданиям исследования IMPACT и PROACT не оказались «зеркальным отражением» результатов, полу- ченных в крупнейшем адъювантном испытании АТАС, в котором анастрозол превосходил по эффективности та- моксифен по показателям 5-летней безрецидивной выжи- ваемости. По мнению C.Abrial и соавт., эти противоречия в результатах испытаний неоадъювантного и адъювантного применения анастарозола объясняется ограниченными сроками применения препарата в испытаниях IMPACT и PROACT [4]. Клиническое испытание в НИИ онкологии им. Н.Н.Пет- рова [1, 2] было сходным по характеру рандомизации и используемым препаратам с международным адъювант- ным проектом АТАС, только со значительно меньшим числом включенных пациентов: «Аримидекс против та- моксифена против комбинации (А+Т) в неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ с ЭР+-опухолями». 32 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 1. Величина ответа опухоли (в %) на разные виды неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ (ЭР+/ПР+) (НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, 2006 г.) Неоадъювантная эндокринотерапия Объективный ответ Стабилизация Прогрессирование полный частичный Аримидекс 13,3 80 6,6 0 Аримидекс + тамоксифен 0 42,8 57,1 14,2 Тамоксифен 10,3 48,2 37,1 3,4 С 1998 по 2002 г. в исследование были включены 87 больных РМЖ постменопаузального возраста (от 55 до 74 лет) с рецептор-положительными опухолями (ЭР+ и/или ПР+), отнесенными к категории Т2N1М0, T3N0–1М0, Т4N0М0. До начала лечения у всех пациентов проведена трепан-биопсия опухоли с помощью биопсийного писто- лета системы Бард–Магнум (игла 14-го калибра). Дизайн исследования и схема рандомизации представ- лены на рисунке. Основной целью исследования было сравнение величины объективных ответов опухоли на ле- чение (частичный или полный регресс опухоли), опреде- ляемое с помощью клинического метода (пальпация), рентгеномаммографии и ультразвукового исследования (до начала и после окончания неоадъювантной эндокри- нотерапии). Одной из целей исследования было также оп- ределение частоты выполнения органосохраняющих операций в разных лечебных группах. Для оценки величины ответа опухоли на лечение в ра- боте использовали стандартные критерии ВОЗ с двухмер- ным измерением наибольших диаметров. ПО (регресс) – 100% исчезновение опухоли; ЧО – уменьшение размера на 50% и более; стабилизация – уменьшение размера опухоли менее чем на 50%; прогрессирование – увеличение размера опухоли бо- лее чем на 25%. При клинической оценке (пальпации) ПО опухоли на- блюдался у 13,3% больных 1-й группы (получавших лече- ние Аримидексом), у 10,3% больных 3-й группы (получав- ших тамоксифен) и ни разу во 2-й группе (получавших комбинированное лечение Аримидексом и тамоксифе- ном (табл. 1). ЧО достоверно чаще наблюдался в группе больных, получавших один Аримидекс, чем у леченных та- моксифеном или получавших комбинированное лечение (тамоксифен + Аримидекс: 80% против 48 и 42% соответ- ственно; p=0,048). При оценке лечебного эффекта с помо- щью маммографии объективный ответ (частичный или полный регресс опухоли) наблюдался у 55,5% больных, получавших Аримидекс, у 40% больных, получавших ком- бинированное лечение (А+Т) и 36% больных, получавших тамоксифен (p=0,058). При изучении лечебного эффекта с помощью динамического ультразвукового исследования молочных желез объективный ответ зарегистрирован у 44% больных, получавших Аримидекс, у 32% получавших комбинированную эндокринотерапию (А+Т) и у 30% больных, получавших один тамоксифен. При патоморфологическом изучении операционных препаратов полное исчезновение инвазивных опухоле- вых клеток наблюдалось только у 2 больных после лече- ния Аримидексом, 1 больной после комбинированного лечения и у 1 больной после терапии тамоксифеном. Органосохраняющие операции (сегментарная резек- ция + подмышечная диссекция) выполнены 42% больных 1-й группы (получавших один Аримидекс), 30% получав- ших комбинированную эндокринотерапию (А+Т) и 30% больных, получавших один тамоксифен (р=0,056). Ответ на любой вид неоадъювантной эндокринотерапии оказался наиболее высоким и значимым при высоком уровне экспресс-рецепторов эстрогенов. В работе также показано явное уменьшение уровня ПР в группе больных, получавших один Аримидекс. У 14 из 30 больных, получав- ших Аримидекс (т.е. в 46,6% случаев), после лечения ПР не определялись. Средний уровень ПР до лечения Аримидек- сом достигал 106 фмоль/мг, а после окончания лечения – лишь 11,3 фмоль/мг. Экспрессия РП эффективно подавля- лась Аримидексом, но не тамоксифеном. Любой вариант эндокринотерапии легко переносился пациентами. Наиболее частым побочным эффектом лече- ния оказались приливы, встречавшиеся по группам в 21, 24 и 25% случаев соответственно (p>0,5). При наблюдении за больными в течение 60 мес не отмечалось смертельных исходов из-за осложнений лечения. Если судить по данным литературы и по результатам собственных исследований, неоадъювантная эндокрино- терапия представляется высокоэффективным и перспек- тивным методом лечения РМЖ. Использование ингибито- ров ароматазы нового поколения (анастрозол, летрозол, экземестан) предпочтительнее тамоксифена для достиже- ния объективного ответа опухоли на терапию и выполне- ния органосохраняющего лечения. Отбор больных для неоадъювантной системной тера- пии должен основываться прежде всего на гормоночувст- вительности опухоли. При этом наибольший выигрыш и польза от неоадъювантной эндокринотерапии наблюда- ются у больных с высоким уровнем экспрессии гормо- нальных рецепторов (по шкале Allred не менее 6 баллов). Ингибиторы ароматазы способны вызывать ответ опухо- ли и при относительно низком уровне экспрессии ЭР и ПР, в то время как тамоксифен на обладает такими свойст- вами. Поэтому было бы важным оценить предсказываю- щее значение степени экспрессии стероидных рецепто- ров (шкала Allred в баллах от 0 до 8 или количественное определение биохимическим методом от 10 до 300 фмоль/мг белка и выше) для определения порогового зна- чения для тамоксифена и ингибиторов ароматазы. Такой анализ может быть осуществлен только в условиях клини- ческих испытаний, но не в обычной практике. У больных с гормононезависимыми опухолями (ЭР-/ПР-) не наблюдалось объективного ответа на тера- пию как ингибиторами ароматазы, так и тамоксифеном [12]. Наоборот, по данным L.Gianni и соавт., у больных ЭР- патоморфологический полный регресс на неоадъювант- ную химиотерапию, включающую таксаны, наблюдался в 4 раза чаще, чем у больных с ЭР-положительными (гормо- ночувствительными) опухолями [13]. С помощью иммуногистохимического определения маркера пролиферации Ki-67 и ПР возможно объектив- ное измерение биологических эффектов эндокринотера- пии и отличий ингибиторов ароматазы от тамоксифена. В противоположность тамоксифену лечение анастрозолом сопровождается сокращением частоты определения Ki-67 и снижением числа ПР+-опухолей. Уже упоминалось, что ингибиторы ароматазы эффективны безотносительно уровня экспрессии erb-B2, тогда как тамоксифен малоэф- фективен при erb-B2+-опухолях [14]. Что касается продолжительности неоадъювантной сис- темной терапии, то практическим стандартом для неоадъ- ювантной химиотерапии является проведение 4–6 цик- лов до операции – период, достаточный для определения чувствительных и нечувствительных к лечению опухолей. Оптимальная продолжительность неоадъювантной эндо- кринотерапии детально не исследована. Практически все опубликованные исследования харак- теризуются слишком коротким периодом наблюдения, чтобы можно было определить, приводит ли лечение ин- гибиторами ароматазы к улучшению выживаемости боль- ных РМЖ. Популяция больных, получающих неоадъю- вантную эндокринотерапию, характеризуется более по- жилым возрастом, а такие больные имеют немало сопутст- вующих заболеваний. Многие из них, несмотря на нали- чие местно-распространенного заболевания, могут поги- бать от других причин (не связанных с прогрессированисовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 33 клиническая онкология Таблица 2. Клиническая оценка (в %) эффективности неоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии Величина ответа Эндокринотерапия А+Е (n=121) Химиотерапия (n=118) p Общий ответ (ПО + ЧО) 64,4 63,5 >0,5 ПО 9,9 10,2 >0,5 ЧО 54,5 53,3 >0,5 Примечание. А – анастрозол, Е – экземестан. Таблица 3. Вторичная оценка (в %) эффективности неоадъювантной терапии Параметры эффективности Эндокринотерапия (n=121) Химиотерапия (n=118) p Маммография (ПО + ЧО) 60,6 62,7 0,058 Полный ответ 5,7 6,6 0,058 Частичный ответ 54,9 56,1 0,058 Ультразвуковая оценка (ПО + ЧО) 40,4 44,0 0,058 Полный ответ 3,3 4,2 0,058 Частичный ответ 37,1 42,8 0,058 Органосохраняющие операции 33,0 23,9 0,058 Таблица 4. Эффективность (в %) неоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии при высоком уровне экспрессии ЭР (не ме- нее 6 по шкале Allred или не менее 120 фмоль/белка) Неоадъювантное лечение Клинический общий ответ Маммография Органосохраняющие операции Эндокринотерапия (n=70) 70,1 65,3 42,8 Химиотерапия (n=63) 60,0 60,0 23,7 p 0,068 0,088 0,054 Нейтропения 43,1 0 Фебрильная нейтропения 5 0 Инфекция 2–3 1,5 0 Стоматит 3 6,5 0 Понос 7 0 Нейропатия СТС 2 30 0 Нейропатия СТС 3 2 0 Выпадение волос 79 0 Кардиотоксичность LVEF <50% 7 0 Приливы 1,6 23,3 Утомляемость 2 8,1 15,2 Вагинальные кровотечения 0 6,7 Арталгия 1–2 1,6 6,7 Миалгия 1,6 5 Таблица 5. Побочные явления (в %) неоадъювантного лечения Осложнения Химиотерапия Эндокринотерапия ем РМЖ). Поэтому представляется сложным объективно оценить долгосрочную выживаемость у этих пациентов. Пока еще нет крупных рандомизированных исследова- ний, сравнивающих неоадъювантную эндокринотерапию с химиотерапией, так как больные, получающие неоадъю- вантную химиотерапию, чаще всего пременопаузального возраста с ЭР-негативными опухолями. Практически только два исследования, сравнивающих неоадъювантную химиотерапию с эндокринотерапией, выполнены и опубликованы нами [15, 16]. В них постме- нопаузальные женщины с ЭР+ и/или ПР+-опухолями пос- ле рандомизации получали или неоадъювантную химио- терапию (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 нед, 4 цикла) или эндокринотерапию (анастро- зол 1 мг ежедневно или экземестан 25 мг ежедневно в те- чение 3 мес). Объективный ответ опухолей на лечение оценен в соответствии с критериями ВОЗ клиническим методом (пальпация), с помощью маммографии и ультра- звукового исследования. Как видно из табл. 2 и 3, показате- ли общего объективного ответа (ПО + ЧО) оказались ста- тистически сходными в химиотерапевтической и эндок- ринной группах. Средняя продолжительность до клинического ответа рав- нялась 57 дням у больных, получавших эндокринотерапию, и 51 дню среди подвергавшихся химиотерапии (р>0,05). Па- томорфологический ПО в первичной опухоли наблюдался у 5,9% получавших неоадъювантную химиотерапию и у 3,2% больных, получавших эндокринотерапию (р>0,05). Органосохраняющие операции выполнены 33% больных из эндокринной группы и 23,9% больных, подвергшихся химиотерапии (р=0,058). При высоком уровне экс- прессии ЭР (не менее 6 баллов по шкале Allred) наблюда- лась тенденция более частых полных клинических отве- тов (70% против 60%) и более частого выполнения орга- носохраняющих операций (42,8% против 23,7%) у боль- ных, получавших неоадъювантную эндокринотерапию анастрозолом или экземестаном, в сравнении с неоадъю- вантной химиотерапией (табл. 4). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 9% боль- ных из эндокринной группы и у 8,5% – из химиотерапев- тической группы. После неоадъювантной терапии 31 (12,9%) женщина хирургическому лечению не подвер- глась (5,7% в эндокринной и 7,2% в химиотерапевтиче- ской группе). Из них 22 больные не были оперированы из- за прогрессирования заболевания и получили альтерна- тивное лечение: химиотерапию в эндокринной группе и эндокринотерапию в химиотерапевтической группе. Де- вять больных были неоперабельными и остались неопе- рабельными после неоадъювантного лечения. Отдаленные результаты проекта были впервые предста- влены на 11-й Международной конференции по РМЖ в Сан-Галлене (март 2009 г.), где наши предложения о не- оадъювантной эндокринотерапии ингибиторами арома- тазы у постменопаузальных больных с ЭР+-опухолями бы- ли приняты в качестве стандарта лечения [17]. При сред- нем периоде наблюдения, равном 5 лет, не выявлено отли- чий частоты местно-регионарного рецидивирования ме- жду эндокринной и химиотерапевтической группами (7,9 и 7,8%; р=0,99). Также не выявлено достоверных отличий показателей 5-летней безрецидивной и общей выживае- мости между 121 больной, получавшей неоадъювантную эндокринотерапию, и 118 женщинами, получавшими хи- миотерапию (71,0 и 67,7%; р>0,5; 76,8 и 72% соответствен- но; р=0,7). Отмечается тенденция улучшения показателей безрецидивной выживаемости у больных с высокой экс- прессией рецепторов эстрогенов (по шкале Allred более 6 баллов), получавших эндокринотерапию (82,2% против 69,8%; р=0,068). Природа и частота обычно сообщаемых побочных эффектов представлены в табл. 5. Основные гематологические и негематологические осложнения достоверно чаще встрети- лись у пациентов, подвергавшихся химиотерапии. Не было серьезных токсических событий среди получавших эндок- ринотерапию. Не отмечено случаев смертельных исходов во время проведения неоадъювантной системной терапии. Неоадъювантная эндокринотерапия анастрозолом и эк- земестаном представляется эффективной и безопасной у клиническая онкология постменопаузальных женщин с ЭР+-опухолями. Такое ле- чение кажется реальной альтернативой химиотерапии у пожилых пациентов с ЭР+ и/или ПР+ РМЖ. Установлена клиническая польза эндокринной тера- пии у больных гормоночувствительным РМЖ. В течение многих лет 5-летняя терапия тамоксифеном была «золо- тым стандартом» адъювантного лечения. Разработка гор- мональных агентов нового поколения обеспечила воз- можность выбора более эффективного лечения. Тем не менее успехи неоадъювантной эндокринотерапии стали известны относительно недавно и слабо отражены в ли- тературе. Неоадъювантная эндокринотерапия представ- ляется эффективной и хорошо переносимой. Новое по- коление ингибиторов ароматазы (анастрозол, экземе- стан, летрозол) чаще, чем тамоксифен, вызывает объек- тивный регресс опухоли, что в свою очередь позволяет нередко выполнять органосохраняющие операции. Больные с высоким уровнем экспрессии рецепторов сте- роидных гормонов (по шкале Allred не менее 6 баллов) получают наибольшие преимущества от неоадъювант- ной эндокринотерапии из-за более частой регрессии опухоли.

About the authors

V F Semiglazov

V V Semiglazov

E K Zhil'tsova

References

Supplementary files