Otsenka effektivnostii bezopasnosti fotemustinav monorezhime i v kombinatsii s proizvodnymi platiny(karboplatinom ili tsisplatinom) pri lechenii disseminirovannoy melanomy

Full Text

В российском многоцентровом нерандомизирован- ном клиническом исследовании, включившем 92 больных в возрасте от 20 до 82 лет с морфологически верифицированной диссеминированной меланомой, установлено, что использование фотемустина как в моно- режиме, так и в комбинации с карбоплатином или циспла- тином в химиотерапии первой и второй линий является высокоэффективным методом терапии. Частота общего ответа при назначении фотемустина в комбинации с кар- боплатином или цисплатином в первой линии терапии достигает 22%, лечебного эффекта – 62,7%. Показатели эффективности терапии при использовании препарата у больных, ранее получавших лекарственную терапию (включая дакарбазин, производные платины и нитрозо- мочевины, а также интерфероны), ниже, однако частота общего и лечебного ответа достигает 7 и 35,7% соответст- венно. Побочные эффекты фотемустина в монорежиме хорошо изучены. Препарат характеризуется невысокой, предсказуемой и обратимой токсичностью. Частота по- бочных эффектов при использовании фотемустина в ком- бинации с карбоплатином или цисплатином невысока, что позволяет использовать комбинированные режимы терапии не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях. Ключевые слова: меланома, химиотерапия, Мюсто- форан (фотемустин), карбоплатин, цисплатин, тамок- сифен. Меланома кожи составляет 4% от всех опухолей кожи, но на ее долю приходится от 65 до 79% всех летальных ис- ходов [1]. За последние 40 лет заболеваемость меланомой кожи в мире возросла примерно в 3 раза. В России за пос- ледние 15 лет также отмечается неуклонный рост заболе- ваемости меланомой кожи (на 70%). По данным C.Balch и соавт. (1997 г.), к моменту выявле- ния заболевания у каждого четвертого пациента регист- рируют метастазы. В этой группе в 2/3 наблюдений выяв- ляют поражение регионарных лимфатических узлов или транзиторные метастазы и в 1/3 – отдаленные метастазы. На этапе диссеминации вероятность метастатического поражения головного мозга достигает 45%. Наличие отда- ленных метастазов меланомы кожи нередко ассоциирует- ся с плохим прогнозом. Медиана продолжительности жизни этой категории пациентов колеблется от 4 до 9 мес, а 5-летняя выживаемость не превышает 5% [2, 3]. Радикальное хирургическое лечение при диссеминиро- ванной меланоме кожи возможно лишь в редких случаях, а лучевая терапия используется только с паллиативной целью. В качестве средств лекарственной терапии диссеми- нированной меланомы кожи в клинических исследовани- ях ранее были оценены представители практически всех групп цитостатиков, назначаемых как в монорежиме, так и в комбинациях. В большинстве клинических исследова- ний в качестве эталона для сравнения эффективности и токсичности новых препаратов служит дакарбазин. Ис- пользование дакарбазина в первой линии химиотерапии в монорежиме позволяет получить объективные ответы не более чем в 11–25% наблюдений с медианой выживае- мости от 4,5 до 6 мес [4–6]. При назначении препарата в комбинации с другими цитостатиками частота объектив- ных ответов не превышает 20–31% [7]. Однако анализ ре- зультатов проведенных ранее клинических исследований III фазы показывает, что по показателям эффективности ни один из режимов комбинированной химиотерапии не превосходит дакарбазин [8]. В сложившейся ситуации появление новых препаратов для лечения диссеминированной меланомы вызывает особый интерес. За последние десятилетия только два ци- тостатика для лечения диссеминированной меланомы привлекают внимание исследователей: фотемустин – представитель производных нитрозомочевины и темозо- ламид – аналог дакарбазина для приема внутрь. В клини- ческих исследованиях при сравнительной оценке темозо- ламида и дакарбазина у больных диссеминированной ме- ланомой кожи преимуществ использования темозолами- да по показателям эффективности и переносимости не ус- тановлено [9]. Фотемустин благодаря наличию в молекуле специфиче- ских радикалов (фосфаланиновый вектор и остаток хлор- этила) обладает высокой липофильностью и способно- стью проникать в опухолевые клетки, что обеспечивает эффективность препарата при разной локализации опу- холевых очагов, в том числе при церебральных метаста- зах [10]. В рандомизированном многоцентровом исследо- вании III фазы при сравнительной оценке фотемустина и дакарбазина показано преимущество фотемустина по по- казателям частоты объективных ответов и времени до раз- вития метастазов в головной мозг. При этом исследовате- ли отмечали, что больные хорошо переносят терапию фо- темустином, а наиболее часто регистрируемыми побоч- ными эффектами при проведении лечения являются гема- тологические осложнения [11]. Тем не менее лишь у небольшого числа больных с помо- щью лекарственных методов терапии удается добиться стойкой полной регрессии опухолевых очагов, продол- жительность которых в 1,4–3% случаев может превысить клиническая онкология Режим Фотемустин(n=19) Фотемустин + карбоплатин (n=45) Фотемустин + цисплатин + тамокси-фен (n=28) Линия терапии 1-я линия (n=11) 2-я линия (n=8) 1-я линия (n=23) 2-я линия (n=22) 1-я линия (n=28) Возраст, годы Полженщины 48,5 (20–69) 6 (54,5%) 57,8 (56–71) 1 (12,5%) 55 (25–82) 15 (65,2%) 51 (22–71) 15 (68,2%) 54,2 (31–80) 19 (67,9%) мужчиныОбщий статус 100–90% 5 (45,5%) 6 (54,5%) 7 (87,5%) 2 (25%) 8 (34,8%) 14 (60,9%) 7 (31,8%) 17 (77,3%) 9 (32,1%) 21 (75%) 80–70% 5 (45,5%) 6 (75%) 9 (39,1%) 5 (22,7%) 7 (25%) Морфологическая верификацияЛокализация первичной опухоли туловище 11 (100%) 3 (27,3%) 8 (100%) 2 (25%) 23 (100%) 10 (43,5%) 22 (100%) 9 (40,9%) 28 (100%) 14 (50,0%) конечности 4 (36,4%) 3 (37,5%) 7 (30,4%) 6 (27,3%) 6 (21,4%) голова – 1 (12,5%) 2 (8,7%) 3 (13,6%) 3 (10,7%) не установлена 1 (9,0%) 2 (25%) – 2 (9,1%) 5 (17,9%) хориоидея 2 (18,2%) – 3 (13,0%) 2 (9,1%) – вульва 1 – 1 (4,4%) – – хирургическое 10 (90,9%) 7 (87,5%) 23 (100%) 20 (90,9%) 24 (85,7%) химиотерапия 5 (45,5%) 2 (25%) 21 (%) 21 (95,5%) – биотерапия 4 (36,4%) – 20(%) 20 (90,9%) 3 (10,7%) биохимиотерапия 1 (9,0%) – 1 (%) 1 (4,5%) 2 (7,1%) брахитерапия 1 (9,0%) – – – – хирургическое химиотерапия: 1-й линии – 5 (62,5%)8 (100%)*3 (37,5%) – 1222 (100%)**21 (95,5%) – 2-й линии 2 (25%) 11 (50%) не менее 3 линий 3 (37,5%) 5 (22,7%) биотерапия – 21 (95,5%) биохимиотерапияБезрецидивный период; медиана, мес 14,2 (1,0–48,0) –6,8 (3,0–10,0) 10,3 (1,5–34,1) 12 (54,5%)7,1 (3,0–11,2) 15,9 – (1,5–77,5) Таблица 1. Характеристика больных диссеминированной меланомой кожи, получавших терапию на основе фотемустина Предшествующее адъювантное лечение Предшествующее лечение метастатической меланомы Примечание. *В том числе режимы с цисплатином – 3, дакарбазином – 8, производными мочевины – 5; n – число наблюдений; **В том числе режимы с цисплатином – 12, дакарбазином – 22, производными мочевины – 18. 5-летний рубеж. В ряде наблюдений 5-летняя выживае- мость больных диссеминированной меланомой, лечен- ных с эффектом, может достигать 33–47%. Таким образом, разработка новых режимов лекарственной терапии для лечения больных диссеминированной меланомой кожи с включением наиболее активных цитостатиков весьма ак- туальна. Ранее показано, что комбинированный режим те- рапии с включением фотемустина и цисплатина является безопасным и высокоэффективным методом лекарствен- ной терапии первой линии у больных диссеминирован- ной меланомой кожи [12]. Данные об эффективности и безопасности комбинации фотемустина с другим произ- водным платины – карбоплатином в литературе отсутст- вуют. Материалы и методы Настоящее исследование предпринято для оценки эф- фективности и безопасности комбинированного режима терапии с включением фотемустина и карбоплатина, ис- пользуемого в качестве первой и последующих линий хи- миотерапии у больных диссеминированной меланомой. При анализе результатов данного исследования в сравни- тельном аспекте также использовали опубликованные ра- нее данные по оценке эффективности и безопасности комбинации фотемустина и цисплатина у больных диссе- минированной меланомой кожи, полученные в ходе ра- нее проведенного исследования [12]. В окончательный анализ также были включены данные о пациентах, полу- чавших фотемустин в монорежиме в первой и последую- щих линиях терапии и проходивших лечение в центрах, участвующих в настоящем исследовании. Сравнение дан- ных было возможным, поскольку критерии включения и исключения, методы оценки эффективности и безопасно- сти терапии во всех анализируемых группах больных бы- ли идентичны, а лечение проводилось в тех же исследова- тельских центрах. Помимо основной задачи исследования – оценки час- тоты и характера лечебных эффектов, оценивали такие показатели, как медиана времени до прогрессирования и медиана длительности лечебных эффектов, продолжи- тельность жизни и общая выживаемость больных. Иссле- дование предусматривало также оценку характера, часто- ты и степени выраженности побочных эффектов. В исследовании приняли участие 92 пациента в возрас- те от 20 до 82 лет (36 мужчин, 56 женщин, средний возраст 53,5 года) с морфологически верифицированной диссе- минированной меланомой кожи и метастазами в регио- нарные лимфатические узлы, не подлежащими радикаль- ному хирургическому лечению (III стадия), или с отдален- ными метастазами (IV стадия). Все пациенты, включенные в исследование, имели нор- мальные гематологические (гемоглобин более 10 г/дл, аб- солютное количество нейтрофилов более 2,0×109/л, тромбоцитов более 100,0×109/л) и биохимические (били- рубин, трансаминазы, креатинин не более 1,5 – верхняя граница нормы) показатели. Общее состояние, оценивае- мое по шкале Карновского, у всех больных, принимавших участие в исследовании, – не менее 60%. В группах боль- ных, получавших фотемустин в первой линии химиотера- пии, допускалось проведение адъювантной лекарствен- ной терапии (химиотерапии, биотерапии или их сочета- ния) при условии завершения лечения более чем за 4 нед до включения пациента в исследование. В исследование не включали больных с тяжелой сопут- ствующей патологией (включая нарушение функции пе- чени и почек, декомпенсированный сахарный диабет, не- контролируемую сердечную недостаточность, язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в ста- дии обострения), а в группе с цисплатином – больных с нарушением слуха или полиневритом. Наличие инфек- ционных заболеваний, неадекватная контрацепция у больных репродуктивного возраста, беременность или кормление грудью являлись критериями исключения из исследования. К другим критериям исключения относи- ли невозможность проведения клинического и лабора- торного наблюдения за больным в процессе терапии, насовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 71 клиническая онкология личие в анамнезе и/или в настоящее время других опухо- лей, за исключением излеченного рака кожи и рака шей- ки матки in situ. В отличие от предшествующего в настоящем исследова- нии разрешалось участие больных с отдаленными мета- стазами меланомы глаза или меланомы слизистых оболо- чек и больных с метастазами меланомы в головной мозг, а также больных, ранее получавших лекарственную тера- пию по поводу диссеминированной меланомы. Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. В рамках исследования не разрешалось применять дру- гие цитостатики, средства иммунотерапии, препараты, стимулирующие гемопоэз. При проведении химиотера- пии для предупреждения тошноты и рвоты по усмотре- нию исследователя допускалось назначение с профилак- тической целью стандартных режимов поддерживающей терапии. Всех пациентов до включения в исследование информировали о целях и задачах исследования, возмож- ных рисках и преимуществах участия в нем. Обследование и лечение начинали только после подписания пациентом информированного согласия на обследование и проведе- ние лечения. Для лечения больных диссеминированной меланомой фотемустин (Мюстофоран®, «Servier Laboratories», Фран- ция) назначали как в режиме монотерапии (100 мг/м2 внутривенно, 60-минутная инфузия в 1, 8 и 15-й день в те- чение 3 последовательных недель с последующей оцен- кой эффективности терапии), так и в комбинации с кар- боплатином (AUC-5, на 2-й день каждого цикла лечения). Как упоминалось выше, в окончательный анализ были так- же включены данные, полученные в ранее проведенном исследовании при назначении препарата в комбинации с цисплатином (фотемустин в дозе 100 мг/м2 внутривенно в виде 60-минутной инфузии в 1, 8 и 15-й день в течение 3 последовательных недель; цисплатин в дозе 50 мг/м2 в ви- де инфузии в 3 и 10-й день с адекватной пре- и постгидра- тацией). В последней из упомянутых групп одновременно, начиная с первого дня терапии, пациенты ежедневно по- лучали тамоксифен в дозе 40 мг/сут. Независимо от используемого режима оценку эффек- тивности терапии проводили через 4 нед после заверше- ния индукционного цикла химиотерапии. В случае дости- жения объективного ответа или стабилизации заболева- ния лечение продолжали в поддерживающем режиме, ко- торый предусматривал введение фотемустина в дозе 100 мг/м2 1 раз в 3 нед в 1-й день в монорежиме, при комбина- ции с карбоплатином препараты вводили каждые 3 нед в той же дозе: фотемустин в 1-й день, карбоплатин на 2-й день цикла, при комбинации фотемустина с цисплатином последний вводили в дозе 80 мг/м2 на 3-й день каждые 4 нед. Лечение продолжали до прогрессирования заболева- ния или развития нежелательных побочных эффектов, требующих прекращения терапии. В случае развития по- бочных эффектов, препятствующих проведению терапии, осуществляли редукцию доз цитостатиков или увеличива- ли интервал между их введениями. Задержка введения ци- тостатиков более чем на 2 нед или развитие токсичности III–IV степени, за исключением алопеции или тошноты, служили основанием для прекращения терапии. Основа- ниями для прекращения терапии также являлись отказ па- циента от участия в исследовании, несоблюдение условий исследования пациентом, беременность или прекраще- ние применения адекватных методов контрацепции (для пациенток репродуктивного возраста). Для оценки опухолевых очагов использовали компью- терную томографию (КТ), магнитно-резонансную тера- пию (МРТ), рентгенографию, ультразвуковое исследова- ние. Исходная оценка опухолевых очагов выполнялась не позднее чем за 21 день до начала химиотерапии. Оценка объективного эффекта проводилась в соответствии с кри- териями RECIST. Эффект терапии оценивали после завер- шения индукционного цикла терапии, затем по заверше- нии 3, 5 и 7-го циклов поддерживающей терапии, далее (у пациентов с полным и частичным регрессом опухолевых очагов или стабилизацией) каждые 2 мес до прогрессиро- вания заболевания. Непосредственный эффект терапии оценивали в зависи- мости от степени регресса опухолевых очагов. Под полной регрессией (ПР) понимали полное исчезновение всех опу- холевых очагов при двух последовательных исследовани- ях (КТ или МРТ). К частичной регрессии (ЧР) относили случаи уменьшения целевых опухолевых очагов не менее чем на 30% от суммы всех наибольших диаметров целевых очагов, принимая за точку отсчета исходное измерение. Прогрессирование заболевания (ПРЗ) констатировали при увеличении целевых очагов не менее чем на 20% от суммы всех наибольших диаметров либо появлении новых очагов. Стабилизацию заболевания регистрировали при недостаточном уменьшении опухолевых очагов, чтобы со- ответствовать критериям ЧР, и недостаточном их увеличе- нии, чтобы соответствовать критериям прогрессирования. Нецелевые очаги оценивали, соответственно, как ПР – пол- ное исчезновение всех нецелевых очагов, неполную рег- рессию/стабилизацию – персистирование одного нецеле- вого очага или более . ПРЗ рассматривалось как появление одного нового очага или более и/или несомненное про- грессирование существующих нецелевых очагов. Для под- тверждения ПР или ЧР опухолевых очагов изменения в их размерах подтверждали повторным измерением, прове- денным с интервалом не менее 4 нед. Стабилизацию забо- левания констатировали при сохранении размеров опухо- левых очагов по крайней мере в течение минимального пе- риода (6 нед) после начала химиотерапии. Продолжительность регрессии измеряли со времени первой документированной даты ПР или ЧР и до первой даты, когда было объективно зарегистрировано ПРЗ или рецидив. Время до прогрессирования рассчитывали как период от начала терапии и до того момента, когда выяв- ляются критерии ПРЗ. Для оценки продолжительности жизни больных наблю- дение за ними, включая пациентов, выбывших из исследо- вания в связи с ПРЗ, и пациентов, у которых ПРЗ развилось после завершения исследования, выполняли каждые 4 мес как минимум в течение 2 лет. Мониторинг безопасности лечения осуществляли на основании учета частоты и степени выраженности побоч- ных эффектов, которые оценивали в соответствии с кри- териями токсичности NCICT (Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0; June 10, 2003). Другими критериями безопасности ле- карственного лечения служили измерение массы тела и жизненно важных показателей, оценка результатов иссле- дования гематологических и биохимических показателей, данные электрокардиографии и т.д. Все клинически зна- чимые отклонения от нормы лабораторных показателей наблюдали до момента их разрешения либо возвращения к исходному уровню. Результаты и обсуждение Исследование проводилось в 8 исследовательских цент- рах России с июня 2008 по апрель 2009 г. Диагноз – мела- нома кожи – был верифицирован морфологически во всех наблюдениях. В преобладающем большинстве наблюдений во всех оцениваемых группах больных преимущественной лока- лизацией первичной опухоли была кожа туловища (38 случаев; 41,3%) или конечностей (26 случаев; 28,2%), реже первичная опухоль располагалась на коже головы (9 слу- чаев; 9,8%). В исследование были также включены 7 (7,6%) пациентов с меланомой хориоидеи с отдаленными мета- стазами и 2 (2,2%) с метастазами меланомы вульвы. В 10 (10,9%) наблюдениях при диссеминированной меланоме установить локализацию первичной опухоли не удалось. В большинстве наблюдений на предыдущих этапах ле- чения больным было выполнено хирургическое лечение в объеме удаления первичной опухоли (и/или локального рецидива) с выполнением лимфаденэктомий (как с диаг- ностической, так и с лечебной целью). В 1 наблюдении при лечении меланомы хориоидеи ранее использовали брахитерапию. Никто из пациентов с меланомой кожи ра- нее не получал лучевой терапии. Разные варианты адъювантного лекарственного лече- ния получали все пациенты, включенные в исследование. 72 | современная онкология №3 | том 11 | 2009 клиническая онкология Фотемустин (n=19) Фотемустин/карбоплатин Фотемустин/цисплатин/ (n=45) тамоксифен (n=28) Таблица 2. Локализация опухолевых очагов у больных диссеминированной меланомой к моменту начала химиотерапии фотемустином Режим 1-я линия 2-я линия 1-я линия 2-я линия 1-я линия абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Число наблюдений Локализация опухолевых очаговлокальный рецидив 11 – – 8 – – 23 – – 22 – – 28 2 7,1 первичная опухоль +/- – – – – – – – – 4 14,3 в мягкие ткани и кожу 9 81,8 7 87,5 12 52,1 16 72,7 23 82,2 в легкие 6 54,5 2 25 8 34,8 7 31,8 6 21,4 в печень 6 54,5 1 12,5 7 30,4 4 18,2 5 17,9 в надпочечник – – – – – – 2 9 2 7,1 в кости 3 27,3 – – – – 1 4,5 – – в головной мозг 1 9,1 2 25 2 8,7 4 18,2 – – в селезенку 1 9,1 1 12,5 – – 1 4,5 – – в хориоидею 1 9,1 1 12,5 2 8,7 – – – – в миндалину – – – – 1 4,3 – – – – в поджелудочную железу – – – – – – 2 9 – – в яичники, брюшинуЧисло опухолевых очагов 1 – 1 – 9,1 – 2 – 25 – 16 – 69,6 1 11 4,5 47,8 – 17 – 60,7 2 7 63,6 2 25 7 30,4 6 27,3 9 32,1 3 и более 3 27,3 4 50 – – 5 22,7 2 7,1 Метастазы: Таблица 3. Лечебные эффекты химиотерапии фотемустином у больных диссеминированной меланомой Режим Фотемустин (n=19) Фотемустин/карбоплатин (n=45) Фотемустин/цисплатин/ тамоксифен (n=28) 1-я линия 2-я линия 1-я линия 2-я линия 1-я линия (n=11) (n=8) (n=23) (n=22) (n=28) ПР – – 1 4,3 – 1 3,7 ЧР 1 11,1 1 12,5 4 17,4 1 5 4 14,8 СТ 5 55,6 1 12,5 11 47,8 9 45 10 37,0 Прогрессирование 3 33,3 6 75 7 30,5 10 45,5 12 44,4 *Не оценен 2 22 – – 2 10 1 Объективный ответ (ПР + ЧР) 1 11,1 1 12,5 5 21,7 1 5 5 18,5 Лечебный эффект (ПР + ЧР + СТ) 6 66,7 2 25 16 69,6 10 45,5 15 55,5 абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Примечание. ПР – полный регресс; ЧР – частичный регресс; СТ – стабилизация; n – число наблюдений. Для проведения адъювантной терапии пациентам, вклю- ченным в исследование, ранее использовали дакарбазин, интерфероны или интерлейкин и в единичных наблюде- ниях – производные мочевины. В одном наблюдении про- водилась как неоадъювантная, так и адъювантная терапия. Медиана продолжительности безрецидивного периода в группе больных, получавших фотемустин в первой линии терапии, составила 13,5 (1,0–77,5) мес. Анамнестически длительность безрецидивного периода в группах боль- ных, ранее получавших лекарственную терапию, была су- щественно меньше – 8,5 (3,0–34,1) мес. Пациенты, в настоящем исследовании получавшие фо- темустин ( +/- карбоплатин) во второй и последующих ли- ниях химиотерапии, на предшествуюших этапах лечения в разной последовательности получали от 2 до 4 линий химиотерапии, включая практически весь спектр исполь- зуемых для лечения больных меланомой цитостатиков (дакарбазин, темодал, производные платины, производ- ные мочевины и/или интерфероны, интрон, лечение ден- дритными клетками или вакцинами). Во всех наблюдениях к моменту начала терапии фоте- мустином у больных был зарегистрирован неоперабель- ный рецидив заболевания и/или отдаленные метастазы (табл. 2). Преобладающей локализацией метастазов у пациентов, включенных в исследование, были мягкие ткани и кожа 67 (72,8%) случаев. Висцеральные поражения – метастазы в легкие и печень – выявлены в 29 (31,5%) и 23 (25%) наблю- дениях соответственно, метастазы в кости – в 4 (4,4%), в головной мозг – в 9 (9,8%) случаях. У каждого третьего па- циента выявлено более двух локализаций опухолевых очагов (преимущественно множественные). Лечебные эффекты химиотерапии фотемустином у больных диссеминированной меланомой кожи оценива- ли в соответствии с критериями RECIST после завершения индукционного цикла терапии (табл. 3). К моменту завершения индукционного цикла терапии ПР опухолевых очагов достигнут в 2 наблюдениях у боль- ных, получавших фотемустин в комбинации с карбопла- тином (1 человек; 4,3%) или цисплатином (1; 3,7%) при ме- тастазах меланомы в печень и периферические лимфати- ческие узлы и при поражении кожи и мягких тканей в пер- вой линии химиотерапии. При назначении фотемустина в первой линии терапии ЧР зарегистрирован в 1 (11,1%), 4 (17,4%) и 4 (14,8%) на- блюдениях, а при использовании во второй линии тера- пии – в 1 (12,5%) и 1 (5%) наблюдениях соответственно. Таким образом, объективный ответ получен в 13 (22%) из 59 наблюдений при назначении препарата в первой ли- нии терапии. Стабилизация заболевания длительностью более 6 нед зарегистрирована еще у 26 (44%) больных дис- семинированной меланомой. В итоге лечебный эффект достигнут в 37 (62,7%) наблюдениях. Объективный ответ при назначении фотемустина во второй и последующих линиях терапии достигнут в 2 (7%) из 28 наблюдений. Стабилизация заболевания длительно- стью более 6 нед зарегистрирована еще у 10 (35,7%) боль- ных диссеминированной меланомой. Таким образом, ле- чебный эффект достигнут в 12 (42,9%) из 28 наблюдений. Объективные ответы зарегистрированы при разной ло- кализации метастазов меланомы кожи. Анализ частоты ле- чебных эффектов химиотерапии с использованием оце- ниваемых режимов химиотерапии с включением Мюсто- форана при разной локализации опухолевых очагов десовременная онкология №3 | том 11 | 2009 | 73 клиническая онкология монстрирует возможность достижения объективного от- вета не только при поражении мягких тканей и кожи, но и при висцеральных поражениях (метастазах в печень и легкие). В то же время ни в одном наблюдении у больных с метастазами меланомы кожи в надпочечники, поджелу- дочную железу и кости лечебного эффекта не получено. При наблюдении за пациентами, включенными в иссле- дование и имевшими метастазы в головной мозг к момен- ту начала терапии, стабилизация заболевания зарегистри- рована в 3 из 7 наблюдений (1 пациент не оценен). К моменту завершения поддерживающих циклов химио- терапии среднее число курсов составило 2 (1–5), увеличе- ния частоты объективных ответов не зарегистрировано. Медиана времени до прогрессирования у пациентов, получавших химиотерапию первой линии с включением фотемустина, в анализируемых группах больных состави- ла 5,6 (1,5–24+) мес, медиана продолжительности лечеб- ного эффекта – 5,5 (3–26+) мес. В группе больных, полу- чавших фотемустин во второй линии терапии как в моно- режиме, так и в комбинации с карбоплатином, значения данных показателей составили 3,2 (0–4) и 5,1 (1–4,5) мес соответственно. К моменту анализа результатов исследования медиана выживаемости больных, получавших химиотерапию фо- темустином, составила 7,5 (1,5–24+) мес. Анализ безопасности и переносимости терапии прове- ден у всех пациентов, включенных в исследование. Субъективно больные переносили терапию хорошо. В 5 наблюдениях при проведении индукционного цикла хи- миотерапии потребовалась отмена третьего введения фо- темустина или редукция доз цитостатика (преимущест- венно из-за развития тромбоцитопении IV степени). Причинами, по которым больным не проводили под- держивающие циклы химиотерапии, были ПРЗ после ин- дукционного цикла терапии, потеря контакта с больным и отказ пациента (1 наблюдение). В процессе проведения поддерживающих циклов терапии снижение доз и/или увеличение интервалов между введением цитостатиков из-за развития гематологических осложнений потребова- лось в 10 (3,6%) наблюдениях. Гематологическая токсичность Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии с фотемустином была гематологическая токсичность, регистрируемая как при проведении индук- ционного, так и поддерживающих циклов терапии. Ней- тропения III–IV степени зарегистрирована в 7 наблюде- ниях при проведении индукционного цикла терапии и в 5 наблюдениях при проведении поддерживающей терапии. Случаев развития фебрильной нейтропении не зарегист- рировано. Тромбоцитопения III–IV степени зарегистри- рована в 4 случаях при проведении индукционного цикла химиотерапии и в 3 наблюдениях при проведении под- держивающих циклов терапии. Анемия III степени отме- чена у 3 пациентов. В основном гематологические ослож- нения были обратимыми и не требовали прекращения хи- миотерапии. Только в 5 наблюдениях терапия была пре- кращена из-за развития гематологических осложнений, преимущественно тромбоцитопении. Негематологическая токсичность Наиболее частым видом негематологической токсичности при химиотерапии фотемустином были тошнота I–II степени, наблюдавшаяся у 6 пациентов, и астения I–II сте- пени, отмеченная в 5 наблюдениях. В 6 (21,4%) случаях за- регистрировано бессимптомное повышение уровня тран- саминаз, не препятствующее продолжению лечения. В 1 наблюдении химиотерапия была прекращена из-за стой- кого повышения уровня креатинина в сыворотке крови и еще в 1 – из-за развития острой задержки мочи (оба в группе с цисплатином). Оценка качества жизни в исследовании не была преду- смотрена и не проводилась. Причинами прекращения терапии были ПРЗ (79 наблю- дений), отказ больного (3 случая), обострение сопутству- ющей патологии, препятствующее продолжению химио- терапии (1 наблюдение), побочные эффекты, препятствующие продолжению лечения (7 случаев; 25%), а также дру- гие причины (2 случая; 7,1%). У 2 пациентов лечение за- вершено в запланированном объеме. К моменту анализа данных исследования были живы 7 (7,6%) пациентов, в том числе 2 без признаков ПРЗ, умер- ли 82 больных, контакт утерян с 3 (3,2%) пациентами. Во всех случаях причиной смерти больных было ПРЗ. Несмотря на негативные результаты ряда рандомизиро- ванных исследований, сравнивающих эффективность мо- нотерапии дакарбазином и комбинированных режимов на его основе, многие исследователи предпочитают ис- пользовать многокомпонентные режимы, стараясь задей- ствовать весь спектр цитостатиков, активных при диссе- минированной меланоме кожи. В рандомизированном исследовании при сравнительной оценке Дартмутского режима (дакарбазин, BCNU, цисплатин, тамоксифен) и монотерапии дакарбазином частота объективных ответов при использовании режима комбинированной химиоте- рапии составила 18,5%, в то время как при назначении да- карбазина в монорежиме – 10,2% (p=0,09) [13]. Однако при этом не установлено преимуществ по показателям выжи- ваемости. В этом аспекте по-прежнему актуальны разработка и оценка эффективности и переносимости комбинирован- ных режимов терапии с включением новых, активных при диссеминированной меланоме цитостатиков, к которым относится фотемустин. В настоящем многоцентровом клиническом исследовании оценка эффективности и без- опасности использования фотемустина в режиме моноте- рапии или в комбинации с карбоплатином (цисплати- ном) проведена у 92 больных диссеминированной мела- номой кожи с метастазами разной локализации. Анализ результатов исследования позволил установить, что час- тота объективных ответов при использовании режимов терапии на основе фотемустина в химиотерапии первой линии существенно выше. Так, частота объективного отве- та при назначении препарата в первой линии терапии до- стигает 22% наблюдений, лечебного эффекта – в 62,7%. Причем эффективность комбинированных режимов, как и предполагалось, превосходит эффективность использо- вания препарата в монорежиме, однако длительность ле- чебных эффектов и продолжительности жизни больных в группах, получавших фотемустин в монорежиме или в комбинации с производными платины, не отличается. Показатели эффективности терапии при использова- нии препарата у больных, ранее получавших терапию, су- щественно ниже: частота общего ответа составляет 7%, ле- чебного – 35,7%. Однако следует учитывать, что пациенты, включенные в настоящее исследование, на предыдущих этапах лечения получили от 2 до 5 линий химиотерапии и биотерапии с лечебной целью, включая режимы с дакар- базином, производными платины и нитрозомочевины, а также интерфероны, интерлейкины и терапию дендрит- ными клетками, и к моменту начала терапии фотемусти- ном было констатировано развитие резистентности к ра- нее применявшимся режимам лекарственной терапии. Эффективность первой линии монотерапии фотему- стином в настоящем исследовании была несколько ниже (11,1%), чем зарегистрированная в ранее опубликованных исследованиях. Однако следует учитывать, что в настоя- щем исследовании преобладали пациенты с прогностиче- скими факторами, ухудшающими прогноз заболевания (повышение уровня лактатдегидрогеназы в 87%, множест- венные опухолевые очаги, включая поражение висцераль- ных органов). Тем не менее эффективность терапии фоте- мустином была выше (6,8%), чем при назначении дакарба- зина в монорежиме [11]. Аналогичная закономерность прослеживается и при назначении фотемустина в комби- нации с карбоплатином и цисплатином. Частота общего ответа в первой линии терапии составляет 21,7 и 18,5% со- ответственно, во второй – только 5%, что может быть обу- словлено развитием резистентности к цитостатикам в группе пациентов, подвергавшихся ранее интенсивной лекарственной терапии. Таким образом, использование фотемустина как в моно- режиме, так и в комбинации позволяет получить лечеб- ный эффект более чем у половины больных при назначеклиническая онкология нии препарата в первой линии терапии и в 25–45,5% во второй и последующих линиях терапии. Эффективность терапии сходна с аналогичными пока- зателями при терапии с использованием Дартмутского ре- жима в условиях рандомизированного исследования. К сожалению, ПР опухолевых очагов при проведении комбинированной химиотерапии достигается редко. Сле- дует отметить, что в настоящем исследовании после завер- шения индукционного цикла терапии ПР метастазов заре- гистрирован только в двух наблюдениях при метастазах меланомы в мягкие ткани и печень. Что касается эффек- тивности цитостатиков при метастазах меланомы разной локализации, то эффективность фотемустина в комбина- ции с карбоплатином или цисплатином при метастазах в мягкие ткани и лимфатические узлы, по результатам на- стоящего исследования, оказалась выше, чем при назначе- нии цитостатика в монорежиме. Аналогичная закономер- ность отмечена и при лечении пациентов с висцеральны- ми метастазами [11]. Можно предположить, что различия в частоте объектив- ных ответов, полученные в настоящем исследовании и ис- следовании M.Avril и соавт. [11], могут быть обусловлены более тяжелым контингентом больных, поскольку в пос- леднем случае в исследование были включены пациенты с преимущественно висцеральной локализацией метастазов (86%), в том числе с метастазами в головной мозг (19%), а, как известно, висцеральная локализация метастазов явля- ется неблагоприятным прогностическим фактором. При анализе ранее опубликованных результатов двух относительно крупных исследований можно обратить внимание на одинаковую частоту объективных эффектов при использовании фотемустина в монорежиме (24%) и в комбинации с дакарбазином (27%) [14, 15]. Причем часто- та объективных ответов при метастазах диссеминирован- ной меланомы в головной мозг также была сходной (25 и 26%), что убедительно свидетельствует о противоопухоле- вой активности фотемустина у этой категории больных, поскольку именно фотемустин обладает способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. В то же вре- мя монохимиотерапия фотемустином и комбинация фо- темустин и дакарбазин оказались одинаково эффектив- ными в отношении метастазов других локализаций. В другом исследовании эффективность комбинации фотемустин + дакарбазин + цисплатин и интерферон дос- тигла 38%. Хотя медиана общей выживаемости оказалась непродолжительной, в 7% наблюдений длительность ПР опухолевых очагов превысила 3 года. Токсичность выше- указанной комбинации оказалась достаточно высокой. Но, что особенно важно, ни у одного больного, ответив- шего на лечение, в дальнейшем не зарегистрировано ме- тастазов в головной мозг. В то же время по другим наблю- дениям частота метастазов данной локализации среди па- циентов, с эффектом получавших химиотерапию дакар- базином, может приближаться к 60%. Полученные данные косвенно свидетельствуют о возможности увеличения времени до метастазирования в головной мозг у пациен- тов с диссеминированной меланомой, получавших хими- отерапию фотемустином. В настоящем исследовании не зарегистрировано ле- тальных исходов, обусловленных развитием токсических реакций. Наиболее часто отмечались гематологические осложнения (за исключением анемии). Нейтропения и тромбоцитопения зарегистрированы в 14,3 и 10,7% на- блюдений соответственно, т.е. реже, чем сообщалось в других исследованиях при химиотерапии фотемустином. Частота развития негематологических осложнений (тошнота и рвота I–II степени) была невысокой (21,4%), но следует учитывать, что в 90% случаев с профилактиче- ской целью пациентам назначали антиэметики. В 2 на- блюдениях отмечена почечная токсичность, которая не зарегистрирована при использовании монохимиотера- пии фотемустином. Случаев тяжелой гепатотоксичности, о которых сообщалось ранее при проведении монотера- пии дакарбазином, в исследовании не наблюдалось. Таким образом, сравнительный анализ результатов настоящего исследования позволяет говорить о хорошей переносимости исследуемого режима терапии. Заключение В многоцентровом нерандомизированном исследова- нии, включившем 92 больных диссеминированной мела- номой, установлено, что использование фотемустина в режиме монотерапии или в комбинации с производными платины (карбоплатином или цисплатином) в химиоте- рапии первой линии является высокоэффективным мето- дом лечения больных диссеминированной меланомой с частотой общего ответа 22%, лечебного эффекта – 62,7%. Эффективность лечения при назначении аналогичных режимов во второй и последующих линиях терапии у больных диссеминированной меланомой ниже. Тем не менее даже в группе больных с исчерпанными ранее воз- можностями лекарственной терапии (ранее многократно получавших цитостатики, включая дакарбазин, производ- ные платины и нитрозомочевины, а также иммунотера- пию интерферонами, интроном и дендритными клетка- ми) возможно достижение общего и лечебного эффекта в 7 и 35,7% наблюдений соответственно. Использование режимов на основе фотемустина в пер- вой линии терапии предпочтительно, поскольку позволя- ет получить высокую частоту объективных ответов. Частота побочных эффектов при назначении фотему- стина в комбинации с карбоплатином или цисплатином невысокая, что позволяет проводить лечение не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях, что пред- почтительно, в том числе и с точки зрения непрямых фи- нансовых затрат на лечение пациентов Благодарность Авторы выражают искреннюю благодарность предста- вительству фармацевтической компании «Servier Labora- tories» в Российской Федерации за всестороннюю под- держку при разработке и проведении программы иссле- дования, а также всем врачам-онкологам, непосредствен- но принимавшим участие в лечении и наблюдении за па- циентами, включенными в исследование.

About the authors

M M Konstantinova

R F Savkova

L V Demidov

V A Gorbunova

G Yu Kharkevich

N Yu Antimonik

V N Merkulov

E E Simanovich

K V Ral'chenko

O V Sbrodov

References

Supplementary files