Denosumab (AMG-162) v profilaktike osteoporoza, vyzvannogo priemom ingibitorov aromatazy u bol'nykh rakom molochnoy zhelezy v ad\"yuvantnoy terapii i u bol'nykh rakom predstatel'noy zhelezy pri polnoy androgennoy blokade

Full Text

В течение десятилетий у больных ранним раком мо- лочной железы (РМЖ) с положительными рецеп- торами половых гормонов использовался Тамок- сифен. С 2005 г. стандартом адъювантной эндокриноте- рапии у этих больных стали вводить ингибиторы арома- тазы (ИА), продемонстрировавшие преимущества по час- тоте рецидивов и общей выживаемости по сравнению с Тамоксифеном. Также был показан более благоприятный спектр побочных эффектов при длительном приеме. Од- нако при последующем анализе у этих больных возникла проблема нарастающего остеопороза на фоне длитель- ного приема ИА, в особенности у женщин с преждевременной менопаузой. Усиление остеопороза привело к увеличению нетравма- тических переломов костей. В исследованиях по применению ИА в адъювантной те- рапии показано нарастание остеопороза, проявлявшееся снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ; табл. 1). Очевидно, что длительная терапия ИА ведет к значи- тельному усилению остеопороза, особенно у женщин с преждевременным выключением функции яичников. Нарастание остеопороза реализовалось в увеличении числа переломов в группах больных, получавших ИА, по сравнению с Тамоксифеном (табл. 2). Показано, что снижение МПКТ реализуется в увеличении числа переломов на фоне терапии ИА. Это связано с меха- низмом действия ИА, максимально исключающим продук- цию эстрогенов, в том числе и экстрагонадную, в отличие от Тамоксифена, являющегося агонистом-антагонистом рецепторов к эстрогенам, и при длительном применении этот эффект является протективным по отношению к кост- ной ткани. Это особенно наглядно при оценке частоты па- тологических переломов на 1000 человеколет (табл. 3). Таким образом, при широком применении ИА в адъю- вантных режимах была выявлена проблема нарастающего остеопороза у этих больных со значимым увеличением числа переломов. Таблица 1. Изменение МПКТ в течение 1 года остеокластов через систему ядерного фактора kB (NFkB) и Jun N-концевой киназы (JNK). Активатором рецепторов Группа пациентов Степень снижения МПКТ в течение 1 года, % Здоровые мужчины 0,6 Здоровые женщины старше 55 лет в постменопаузе 2 Терапия ИА в постменопаузе 2,8 Мужчины при максимальной андрогенной блокаде 4,6 Терапия ИА + Золадекс у женщин в пременопаузе 7 Терапия ИА у женщин в пременопаузе с выключением функции яичников (х/т, л/т, хирургия) 7,7 Примечание. х/т – химиотерапия, л/т – лучевая терапия. RANK является RANK-лиганд (RANKL), вырабатывающийся остеобластами в ответ на стимуляцию паратиреоидным гормоном и другими факторами роста. Таким образом, ос- теолиз усиливается. В качестве баланса остеобластами вы- рабатывается остеопротегерин, который конкурирует за связывание с рецепторами RANK, и повышение продук- ции остеопротегерина останавливает созревание и актив- ность остеокластов, что ведет к преимущественному ос- теосинтезу (репарации). Стимулируется его выработка, в частности, эстрогенами. Первое упоминание о функционировании и участниках этой системы было сделано в 1997 г. [10, 11]. И уже в начале 2000-х годов начались исследования I Рис. 1. Изменения МПКТ у больных РМЖ, получавших Деносумаб/плацебо в течение 2 лет на фоне терапии ИА. % 8 фазы Деносумаба – моноклонального антитела, аналогич- ного по структуре и биологическим эффектам остеопро- тегерину. Деносумаб (n=122) 7 плацебо (n=122) 6 * 5 * 4 * 3 * Далее начались исследования как при остеопорозе, так и при метастазах в костях злокачественных опухолей. Так- же были проведены исследования у больных ранним РМЖ в постменопаузе на фоне адъювантной терапии ИА [12] и у больных с полной андрогенной блокадой без метастазов в костях [13]. 2 * 5,5 7,6 1 0 -1 -2 -3 1 3 6 12 24 Срок терапии, мес *p<0,0001 по сравнению с плацебо. Рис. 2. Изменения МПКТ в L-отделе позвоночника у больных РМЖ, получавших Деносумаб/плацебо в течение 3 лет на фоне ПАБ. В исследование G.Ellis и соавт. включали больных РМЖ, получавших в качестве адъювантной терапии ИА. Пациен- ты рандомизировались на терапию Деносумабом 60 мг подкожно каждые 6 мес в течение 2 лет или плацебо. Все пациенты получали одновременно витамин D и кальций. Проводилась стратификация по времени от начала ИА (более 6 мес или менее 6 мес). В исследование были вклю- чены 125 и 127 больных соответственно. У больных при оценке МПКТ уровень должен соответствовать остеопе- нии (МПКТ от -1 до -2,5). Целью исследования являлось из- менение МПКТ через 12 и 24 мес в бедре и поясничном от- деле позвоночника. При оценке оказалось, что в группе больных, получавших Деносумаб, отмечалось увеличение МПТК как через 12 мес, так и через 24 мес, в то время как в % 10 – Деносумаб (n=734) 8 – плацебо (n=734) 6 * 4 * * 2 * 0 -2 -4 -6 * 6,7% * *p<0,0001 группе плацебо отмечалось снижение (МПКТ). Различия представлены на рис. 1. Очевидно, что значимые различия были отмечены уже через 1 мес после начала исследования и нарастали в тече- ние 2 лет. Через 1 год различия в МПКТ составили 5,5%, а через 2 года – 7,6%. Это сопоставимо с результатами иссле- дований бифосфонатов, упомянутыми выше. В течение 24 мес развития переломов в обеих группах не отмечено. При оценке безопасности показано сходное число не- желательных (91 и 90% соответственно) и побочных явле- ний III–IV степени (23% в обеих группах). В процессе лечения не установлено образования антител к Деносумабу. 0 1 3 6 12 24 36 Срок терапии, мес В этой связи исследовали эффективность активных в от- ношении костной ткани препаратов – бифосфонатов зо- ледроната (золедронат/плацебо у больных, получавших адъювантную терапию летрозолом или Тамоксифеном, – ABCSG-12 [6] и исследования Z-FAST и ZO-FAST [7]) и Бондро- ната (исследования MOBILE [8] и ARIBON [9]: Бондро- нат/плацебо на фоне адъювантной терапии Анастрозолом). Во всех исследованиях показано значительное увеличе- ние МПКТ на фоне терапии бифосфонатами (в контроль- ной группе – снижение МПКТ) при наблюдении в течение 2 лет. В исследования включались женщины в постменопаузе с установленной остеопенией (МПКТ от -1 до -2,5). Резуль- таты представлены в табл. 4. Известно, что усиление остеолиза как при остеопорозе, так и при метастазах в костях происходит за счет усиле- ния активности остеокластов. В ситуации с остеопорозом имеет значение нарушение баланса паратиреоидный гор- мон/эстрогены и как следствие – активизация остеокла- стов. Образование, функционирование и активность остео- кластов опосредуются системой RANK – RANK-лиганд. RANK – это рецепторы на поверхности преостеокластов, активация которых ускоряет созревание многоядерных В исследование M.Smith и соавт., сходное по дизайну, включали пациентов с полной андрогенной блокадой (ПАБ) по поводу рака предстательной железы (РПЖ) без метастазов в костях. Стратификация проводилась по воз- расту (старше и моложе 70 лет) и времени от начала ПАБ (больше или меньше 6 мес). Больных рандомизировали на терапию Деносумабом 60 мг подкожно каждые 6 мес или плацебо (по 734 человека в каждой группе). Сопутствую- щая терапия витамином D и кальцием была предусмотре- на для всех пациентов. При оценке результатов было показано значимое увели- чение МПКТ через 12, 24 и 36 мес у больных, получавших Деносумаб, в то время как у больных контрольной группы отмечалось закономерное снижение показателей (рис. 2). В исследовании также значимые различия отмечались уже через 1 мес после начала лечения и нарастали с течени- ем времени. Через 2 года различие составило 6,7%. Более важно то, что отмечено значимое уменьшение числа пере- ломов у больных, получавших Деносумаб: через 1 год – 0,3% по сравнению с 1,9% в контрольной группе, через 2 года – 1% по сравнению с 3,3%, а через 3 года – 1,5% по сравнению с 3,9% соответственно. Частота побочных эффектов была равной в обеих груп- пах – 87%. Таким образом, эффективность Деносумаба показана как у мужчин, так и у женщин с остеопенией на фоне про- тивоопухолевой терапии, усиливающей остеопороз. Таблица 2. Число переломов на фоне адъювантной терапии Тамоксифеном или ИА Исследование ИА Тамоксифен/плацебо Источник n % n % ATAC (анастрозол) 340 11,0 237 7,7 Howell и соавт., 2005 [1] BIG 1-98 (летрозол) 228 5,8 162 4,1 Thurlimann и соавт., 2005 [2] IES (экземестан) 162 7,0 111 4,9 Coombes и соавт., 2006 [3] ABCSG-8/ARNO (анастрозол) 34 2,0 16 1,0 Jakesz и соавт., 2005 [4] MA-17 (летрозол) 137 5,3 119 4,6 Perez и соавт., 2006 [5] Таблица 3. Сравнение частоты переломов у здоровых женщин в постменопаузе, женщин на фоне адъювантной терапии ИА или Тамоксифеном Исследование Популяция Средний возраст, годы Препарат Число переломов на 1000 человеколет ATAC (n=6185) РМЖ 64 Анастрозол 21,6 Тамоксифен 13,4 BIG 1-98 (n=7945) Ранний РМЖ 64 Летрозол 22,0 Тамоксифен 15,0 IES (n=4724) Ранний РМЖ 63 Экземестан 20,1 Тамоксифен 16,0 WHI (n=16608) Здоровые женщины 64 (50–69 лет; 45%) Заместительная терапия 14,8 половыми гормонами Плацебо 19,1 плацебо золедронат 4 мг/6 мес плацебо Бондронат 2,5 мг, перорально, ежедневно плацебо Бондронат 150 мг, перорально, ежемесячно Бедро -2,1% +1,4% -3,9% +0,6% -3,7% +4,5% L-отдел позвоночника -3,2% +3% -3,22% +2,98% -4,8% +6,2% Таблица 4. Изменения МПКТ через 2 года у больных, получавших ИА в адъювантном режиме и бифосфонаты/плацебо Локализация ABCSG-12 MOBILE ARIBON Эти данные в целом соответствуют результатам, полу- ченным в исследовании Деносумаба у женщин в менопау- зе с остеопорозом [14]. Однако достижением только протективного эффекта в отношении развития остеопороза эти исследования не ограничиваются. T.Powles и соавт. опубликовали данные 10-летнего на- блюдения адъювантного применения клодроната в тече- ние 3 лет [15]. Они показали, что в группе клодроната зна- чимо реже развивались метастазы в костях и, что более важно, увеличивалась продолжительность жизни, а затем эти данные отчасти были подтверждены результатами ис- следований с золедронатом (в отношении уменьшения числа больных с прогрессированием РМЖ). Более дли- тельное наблюдение в исследованиях эффективности те- рапии Деносумабом больных РМЖ, перенесших радикаль- ную операцию, ожидается с особенным интересом.

About the authors

M R Lichinitser

N N Semenov

References

Supplementary files