Eritropoetiny v onkologii:pokazaniya k primeneniyu i problemy

Full Text

А немия – одно из наиболее частых симптомов, со- провождающих развитие злокачественных опухо- левых процессов. При онкологических заболеваниях анемия является независимым фактором неблагопри- ятного прогноза выживаемости больных [1, 2]. Анемия присутствует у 40% больных немиелоидными злокачественными опухолями: легкая степень – в 30%, умеренная – в 9% и тяжелая – в 1% случаев. Общая частота анемии во время противоопухолевого лечения (химиоте- рапии или лучевой терапии) составляет 54% (легкая фор- ма – 39%, умеренная – 14%, тяжелая – 1%). Частота ее выше у больных раком легкого (71%) или злокачественными опухолями женской репродуктивной системы (65%) и возрастает с увеличением количества курсов химиотера- пии [3] Причины развития анемии при злокачественных опу- холях могут быть разными и связаны как с состоянием здоровья больного (гемоглобинопатии, талассемия, нару- шение питания с дефицитом необходимых элементов, ме- таболические нарушения, болезнь почек), так и с самим опухолевым процессом (кровотечение, опухолевая ин- фильтрация костного мозга, гиперспленизм, анемия хро- нического заболевания) или противоопухолевым лечени- ем (обширное облучение, гематологическая или почечная токсичность цитостатиков, индуцированный лекарствен- ными препаратами гемолиз). Согласно рекомендациям ESMO анемия определяется как снижение концентрации гемоглобина (Hb), количест- ва эритроцитов или гематокрита ниже нормального уров- ня. В зависимости от концентрации Hb выделяют анемию легкой (уровень Hb 10–11,9 г/дл), умеренной (8,0–9,9 г/дл) и тяжелой степени (менее 8,0 г/дл) [4]. Степень тяжести анемии, являющейся следствием про- тивоопухолевого лечения, определяется согласно основ- ной шкале токсичности Национального института рака – CTCAEv3: степень 0 – Hb в пределах нормы; степень I – Hb ниже нижней границы нормы, но не ни- же 10 г/дл; степень II – Hb выше 8 г/дл, но ниже 10 г/дл; степень III – Hb выше 6,5 г/дл, но ниже 8 г/дл; степень IV – Hb ниже 6,5 г/дл. Химиотерапия является одной из наиболее частых при- чин развития или усугубления анемии у онкологических больных. Анализ частоты гемотрансфузий у 2719 пациен- тов, проведенный в Великобритании, показал, что на фоне химиотерапии в 38% случаев наблюдалось падение кон- центрации Hb ниже 11 г/дл и в 33% потребовалась по крайней мере однократная гемотрансфузия. В настоящее время для коррекции анемии в онкологии широкое распространение получили стимуляторы эри- тропоэза или непосредственно в переводе с английского языка (erythropoiesis-stimulating agents – ESAS) эритропо- эзстимулирующие агенты (ЭСА), клиническая эффектив- ность которых доказана в многочисленных клинических исследованиях. Известно, что при анемии у онкологиче- ских больных наблюдается абсолютное или относитель- ное снижение продукции эндогенного эритропоэтина, дефицит которого может быть компенсирован путем вве- дения экзогенных стимулятов эритропоэза: эпоэтина-α, эпоэтина-β, дарбэпоэтина-α. Первый опыт успешного применения ЭСА у больных с терминальной стадией заболеваний почек, находящихся на гемодиализе, показал, что гемотрансфузии являются не единственным методом коррекции анемии и что анемия обратима. Этот факт послужил толчком для организации подобных исследований в онкологии для больных с ане- мией, индуцированной цитостатиками. Первое же рандомизированное исследование проде- монстрировало эффективность рекомбинантного чело- веческого эритропоэтина в качестве корректора анемии у онкологических больных, получающих химиотерапию. [5] Результаты 3 крупных открытых нерандомизированных исследований [6–8] подтвердили этот вывод: было показа- но, что применение ЭСА приводит к повышению уровня Hb, снижению потребности в гемотрансфузиях и улучше- нию качества жизни больных даже в случаях неэффектив- ной химиотерапии. Одним из наиболее важных результа- тов этих исследований явилось установление оптималь- ного уровня Hb (12 г/дл), при котором достигается макси- мальное улучшение качества жизни. Именно этот уровень Hb (12 г/дл) признан оптимальным всеми комитетами по выработке клинических рекомендаций и до настоящего времени является целевым при лечении ЭСА. Организованные в дальнейшем рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания [9–17] и данные метаанализов [18–21] подтвердили эффектив- ность ЭСА и показали в целом хорошую переносимость их в сочетании с химиотерапией. Наиболее грозным побоч- ным эффектом, по данным всех исследований и крупного метаанализа [18], являлся повышенный риск тромбоэмбо- лических осложнений, который возрастал пропорцио- нально увеличению значения целевого уровня Hb, задан- ного в исследовании [18]. Однако в исследуемой популя- ции больных увеличение риска осложнений не сопровож- далось увеличением смертности (относительный риск – HR 1,08; 95% доверительный интервал – 95% ДИ 0,99–1,18; 42 исследования, 8167 больных) [18]. Результаты ретроспективного анализа исследования T.Littlewood и соавт. [9] позволили высказать предположе- ние об улучшении выживаемости больных, получавших эпоэтин-α. Это послужило основанием для организации проспективных исследований, которые пытались обосно- вать гипотезу улучшения выживаемости путем достиже- ния в процессе лечения целевого уровня Hb, превышаю- щего оптимальный, и расширения показаний для исполь- зования ЭСА, изучая их эффективность в качестве средст- ва профилактики анемии, а также у онкологических боль- ных, не получающих химиотерапию. Опубликованные ре- зультаты подобных клинических исследований [22–31] и метаанализа [32] свидетельствовали о негативном влия- нии ЭСА на продолжительность жизни больных и/или на эффективность контроля роста опухоли. BEST [24] – профилактика анемии у больных диссеми- нированным раком молочной железы без анемии, получа- ющих химиотерапию первой линии. Рандомизированное исследование по сравнению эффективности эпоэтина-α и плацебо, включившее 939 пациенток с концентрацией Hb не более 13 г/дл. Целевой уровень Hb – 12–14 г/дл. По- лучено снижение годичной выживаемости пациенток, по- лучавших эритропоэтин (70% против 76%; HR 1,37; p=0,01), при отсутствии различий в частоте достижения объективного эффекта и времени до прогрессирования болезни. Наибольшее число смертельных исходов зареги- стрировано в первые 4 мес лечения за счет более высокой частоты раннего прогрессирования опухоли (6% против 3%) и тромботических и сосудистых осложнений (1% про- тив 0,2%) у больных из группы эритропоэтина. Однако ре- троспективный анализ данных независимыми эксперта- ми показал, что группа больных, получавших эпоэтин-α, была прогностически гораздо менее благоприятной, чем группа плацебо (более пожилой возраст, более тяжелое общее состояние и большая распространенность болезни на момент включения, большее число факторов риска раз- вития тромбоэмболических и сосудистых осложнений). ENHANCE [22] – профилактика анемии у больных ра- ком области головы и шеи без анемии (n=351), получаю- щих лучевую терапию. Рандомизированное исследование по сравнению эффективности эпоэтина-β и плацебо. Це- левой уровень Hb – 14,5–15 г/дл. Отмечено снижение вы- живаемости без прогрессирования у больных, получавших эритропоэтин (HR 1,39). Однако этот вывод был сделан при анализе всей популяции включенных больных и в под- группе пациентов гипофарингеальным раком: при сравни- тельном анализе пациентов, оцененных согласно прото- колу, разницы не отмечено (p=0,11). Помимо того, при от- дельном рассмотрении подгруппы больных, радикально прооперированных и получавших лучевую терапию в адъ- ювантном режиме, различий во времени до прогрессиро- вания болезни не выявлено (р=0,9). В подгруппе больных, которым были выполнены паллиативные операции, а так- же в подгруппе больных, которым операции не выполня- лись, выявлено достоверное (р=0,001 и p=0,006 соответст- венно) уменьшение выживаемости без прогрессирования у больных, получавших эпоэтин. Исследователи предполо- жили, что данный феномен ускорения роста опухоли при стимуляции эпоэтином-β связан с активацией рецепторов эритропоэтина, расположенных на опухолевых клетках. В связи с этим авторы ретроспективно оценили экспрессию рецепторов к эритропоэтину в опухоли у 154 больных. Экспрессия эритропоэтиновых рецепторов выявлена в 104 (68%) случаях и не определялась иммуногистохими- чески в 50 (32%) случаях. При рецепторположительных опухолях получено статистически значимое уменьшение времени до прогрессирования болезни у больных, полу- чавших эпоэтин-β (р=0,003). При рецепторотрицатель- ных опухолях достоверных различий не выявлено (р=0,86). В конце 2006 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования DAHANCA-10 [26], в кото- ром изучали эффективность дарбэпоэтина-α у больных плоскоклеточным раком головы и шеи с исходным уров- нем Hb не более 14,5 г/дл, получавших лучевую терапию. Целевой уровень Hb – 14,0–15,5 г/дл. Исследование пре- кратили после промежуточного анализа результатов лече- ния 484 пациентов. Частота местных рецидивов в течение 3 лет была на 10% выше у больных, получавших дарбэпоэ- тин-α, разница оказалась статистически достоверной (p<0,01), продолжительность жизни больных этой под- группы также имела тенденцию к ухудшению по сравне- нию с контролем (p=0,08). EPO-CAN 20 [25] – рандомизированное сравнительное исследование эффективности эпоэтина-α и плацебо у 70 больных немелкоклеточным раком легкого, не полу- чавших специфического противоопухолевого лечения, при исходном уровне Hb менее 12,1 г/дл. Целевой уровень Hb – 12–14 г/дл. Медиана продолжительности жизни ока- залась выше у больных, получавших плацебо (129 дней против 63 дней; HR 1,84; p=0,04). AMGEN 20010103 [22] – рандомизированное сравнительное исследование эффективности дарбэпоэтина-α и плацебо при лечении анемии у онкологических больных, не получавших специфическую противоопухолевую тера- пию. Не достигнута главная цель – снижение числа гемо- трансфузий в группе дарбэпоэтина-α, кроме того, отмече- но повышение летальности в группе больных, получав- ших дарбэпоэтин-α. Столь неожиданные выводы вызвали широкую дискус- сию в научных кругах и стимулировали организацию ме- таанализов материалов исследований по изучению ЭСА в онкологии. В 2009 г. J.Cochrane опубликованы результаты индивиду- альных данных больных – участников исследований по изучению ЭСА [34]. Основной целью статистического ана- лиза, проведенного независимыми экспертами-статисти- ками, являлась оценка смертности во время активного пе- риода исследования и общей выживаемости больных в те- чение максимально доступного периода наблюдения. В результате критического отбора в метаанализ было включено 53 рандомизированных контролируемых ис- следования с общим числом больных 13 933. В 38 (72%) исследованиях больные получали химиотерапию, в 3 (6%) лучевую терапию, в 5 (9%) – химиолучевое лечение. Па- циентам 5 (9%) исследований противоопухолевое лече- ние не проводили, в 2 исследованиях химиотерапию по- лучали менее 70% включенных больных. Наиболее частыми видами злокачественных опухолей были рак молочной железы (у 4302 из 13 933 больных, т.е. 31%) и рак легкого (у 22%). Исходная концентрация Hb со- ставила в среднем 10,6 г/дл у больных, получавших ЭСА, и 10,8 г/дл у больных контрольной группы. Продолжитель- ность лечения ЭСА варьировала от 8 нед до 52 нед, в 20 ис- следованиях она зависела от продолжительности химио- терапии. Доза эпоэтина-α варьировала от 21 000 МЕ/нед до 63 000 МЕ/нед, дарбэпоэтина-α – от 100 мкг/нед до 157,5 мкг/нед. Средняя концентрация Hb, достигнутая в течение первых 4 мес активного периода исследования у больных, получавших ЭСА, составила в 2 исследованиях 15,0 г/дл и более, в 4 – 14 г/дл и более, в остальных исследованиях (12 245 больных, т.е. 88% от 13 933) – менее 14,0 г/дл. В течение активного периода исследования умерли 1530 больных: 865 (11,3%) из 7634, получавших ЭСА, и 665 (10,6%) из 6299 из группы контроля. Разница составила 0,7%. В 4 исследованиях смертельных исходов за этот пе- риод не зафиксировано. Среди больных, получавших хи- миотерапию, частота смертей в активный период иссле- дования составила 10,7% (605/5676) при лечении ЭСА и 10,3% (490/4765) в контрольной группе. Разница между показателями составила 0,4%. В 2 исследованиях смер- тельных исходов в этот период не зарегистрировано. Результаты анализа данных 53 исследований на основе отношения рисков показали, что ЭСА повышали смерт- ность в течение активного периода исследования на 17% (комбинированный HR 1,17; 95% ДИ 1,06–1,30; p=0,003) и ухудшали общую выживаемость больных (комбинирован- ный HR 1,06; 95% ДИ 1,00–1,12; p=0,046). Из 10 441 больного, получившего химиотерапию в рамках 38 исследований, 5676 после рандомизации были назначены эритро- поэтины, 4765 пациентов вошли в группу контроля. При сравнительном анализе данных подгрупп не выявлено статистически достоверных различий как в отношении смертности в течение активного периода исследования (комбинированный HR 1,10; 95% ДИ 0,98–1,24; p=0,12), так и в отношении общей выживаемости больных (комбини- рованный HR 1,04; 95% ДИ 0,97–1,11; p=0,263). Исключе- ние из анализа исследования BEST привело к снижению отношения рисков смерти в течение активного периода исследования для больных, получавших химиотерапию, до 1,03 (95% ДИ 0,90–1,18). Всего за время наблюдения из 13 933 больных умерли 4993: 34,6% в группе ЭСА и 37,3% в контрольной группе. Из числа больных, получавших химиотерапию, умерли 33,3% пациентов, получавших ЭСА, и 35,0% больных из конт- рольной группы. Аналогичный метаанализ 52 рандомизированных ис- следований с общим числом больных 12 006 был прове- ден в Канаде [35]. Согласно полученным данным, примене- ние ЭСА привело к клинически выраженному улучшению качества жизни онкологических больных и снижению ча- стоты гемотрансфузий, но повышало риск развития тром- боэмболий (HR 1,69; 95% ДИ 1,27–2,24) и серьезных побочных эффектов (HR 1,16; 95% ДИ 1,08–1,25). Частота ле- тальных исходов также была достоверно выше (разница составила 2%) в группе больных, получавших ЭСА (HR 1,15; 95% ДИ 1,03–1,29), в том числе и при целевом уровне Hb 12 г/дл и менее (HR 1,15; 95% ДИ 0,94–1,40). Ряд авторов придерживаются противоположного мне- ния. Так, P.Gascon [36] проанализировал данные 36 рандо- мизированных исследований с точки зрения соблюдения показаний к назначению ЭСА, используя статистическую модель J.Сochrane [18]. Результат анализа показал, что на- значение ЭСА с целью уменьшения потребности в гемо- трансфузиях больным не повышает риск смерти, повыше- ние смертности наблюдается только при анализе исследо- ваний, изучающих ЭСА по новым показаниям. Таблица 1. Рандомизированные, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности дарбэпоэтина-α при анемии, индуцированной цитостатиками (n=2112) Автор Тип опухоли, фаза исследо- N Продол- жительность МНЛН МВН, мес Плацебо Дарбэпоэтин-α вания терапии, нед режим n доза, мкг/кг n D.Kotasek, 2003 г. Солидные II 249 12 Нет 2,8 1 раз в 3 нед 51 4,5 32 6,75 17 9 46 12 28 13,5 35 15 40 D.Kotasek, 2002 г. Солидные II 156 12 Нет 2,8 1 раз в 4 нед 31 9 31 12 31 15 33 18 30 M.Hedenus, 2002 г. ЛФП II 66 12 Нет 3,5 1 раз в 1 нед 11 1 11 2,25 22 4,5 22 J.Vansteenkiste, 2002 г. Рак легкого III 314 12 Да 7,5 1 раз в 1 нед 158 2,25 156 M.Hedenus, 2003 г. ЛФП III 344 12 Да 29,4 1 раз в 1 нед 170 2,25 174 K.Taylor, 2005 г. Немиелоидные III 386 15 Нет 4,2 1 раз в 3 нед 193 300/3 нед 193 R.Pirker,2007 г. МРЛ III 597 18 Да 8,6 1 раз в × 4 нед,затем 1 раз в 3 нед 298 300/нед × 4 нед,затем 300/3 нед 299 Примечание. ЛФП – лимфопролиферативные злокачественные опухоли, МНЛН – многолетнее наблюдение, МВН – медиана времени наблюдения. Рис. 1. Кривые Каплана-Майера. а – кривые общей выживае- мости; б – выживаемость без прогрессирования; в – время до прогрессирования в том числе при длительном наблюдений. тельно показано, что рецепторы к эритропоэтину могут находиться на опухолевых клетках, однако чаще всего они не функциональны, т.е. не могут связываться с эритропоэ- тином или запускать передачу сигнала. Автор обращает внимание на тот факт, что антитела, используемые для Percentage Event Free а 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 DA Placebo HR = 0,97 идентификации рецепторов к эритропоэтину (С-20 поли- клоновые антитела), не являются узко специфичными и могут связываться с рядом белков, предопределяющих не- благоприятное течение опухолевого процесса. Эти анти- тела не могут использоваться для определения экспрессии рецепторов к эритропоэтину на поверхности опухолевых клеток, так как они связываются только с внутриклеточ- Time to Death Including Long-Term Follow-Up (weeks) 0 No. of patients at risk 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 Общая выживаемость, нед ным, не взаимодействующим с эритропоэтином доменом рецептора. DA Placebo б 1,200 1,061500 423 343 274 223 188 159 135 120 106 100 93 85 81 77 70 59 45 26 15 4 Percentage Event Free 912 791 500 407 331 268 231 193 162 142 125 112 103 96 91 88 82 79 73 61 40 21 4 100 90 80 Критически анализируя исследования, показавшие отрицательное значение ЭСА для больных солидными опу- холями, B.Melosky и M.Nowrousian и соавт. отмечают, что большинство из них страдает методологическими по- 70 60 50 40 30 20 DA 10 Placebo HR = 0,93 грешностями и ни одно не было проведено в рамках стан- дартных рекомендаций и показаний к применению ЭСА. Аналогичные критические замечания высказаны и в статье H.Ludwig и соавт. [39]. Из 8 регистрационных исследований по определению Time to Progression-Free Survival Including Long-Term Follow-Up (weeks) 0 Percentage Event Free No. of patients at risk Placebo 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 PFS, нед показаний к назначению ЭСА, проведенных в США, 4 включали больных, получавших химиотерапию [24, 27, 29, 30], 2 – лучевую терапию [23, 26], которая не включена в DA 1,200 1,020401 270 191 147 121 98 84 72 61 56 54 50 48 44 40 39 34 26 15 7 2 912 758 399 251 184 144 121 101 83 70 58 52 45 44 40 37 33 32 30 26 17 8 1 в 100 90 80 официальные показания к применению ЭСА. При этом целевой уровень Hb во всех 6 исследованиях значительно 70 60 50 40 30 20 DA 10 Placebo HR = 0,92 превышал рекомендуемый. Два исследования включали пациентов, не получавших ни лучевую, ни химиотерапию по поводу распространенного злокачественного опухоле- вого заболевания [22, 25], что также выходит за рамки официальных рекомендаций. Time to Disease Progression Including Long-Term Follow-Up (weeks) 0 No. of patients at risk 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 Время до прогрессирования, нед Таким образом, данные о негативном влиянии ЭСА на продолжительность жизни больных и эффективность контроля роста опухоли получены в исследованиях, изучав- DA Placebo 1,200 1,014395 267 189 146 120 98 84 72 61 56 55 51 48 44 40 39 34 26 15 7 2 912 757 396 248 184 144 121 101 83 70 58 51 45 44 40 37 33 32 30 26 17 8 1 ших их вне рамок официальных показаний к применению. H.Ludwig и соавт. [39] провели первый анализ совокуп- ных индивидуальных данных онкологических больных – Данную точку зрения поддерживают M.Nowrousian и со- авт. [37] и B.Melosky [38]. В своей статье M.Nowrousian и соавт. обращают внима- ние на тот факт, что, согласно результатам экспериментов на животных, ЭСА повышают эффективность лучевой и химиотерапии. Ни в одном исследовании не отмечено стимуляции опухолевого роста. Исследования, показав- шие возможность стимуляции опухолевого роста, прове- дены на клеточных линиях с использованием высоких концентраций эритропоэтина, намного превосходящих терапевтические. Существуют данные о синергизме между ЭСА и цитостатиками в отношении подавления роста опу- холи. Что касается исследования DAHANCA 10, то действиучастников всех рандомизированных плацебо-контроли- руемых клинических исследований по изучению дарбэ- поэтина-α с точки зрения современных показаний к на- значению стимуляторов эритропоэза при анемии, вы- званной цитостатиками. Анализ индивидуальных данных пациентов дает возможность стандартизировать главную цель исследования и уменьшить различия между исследо- ваниями, выявить исходные параметры пациентов, кото- рые могли бы предсказать конечный результат лечения. Помимо того, анализ большого числа больных позволяет выявить даже незначительные различия между группами, которые невозможно определить при анализе каждого, отдельно взятого исследования. Таблица 2. Характеристика больных Характеристика Дарбэпоэтин-α Плацебо Общее количество (n=1200) (n=912) (n=2112) Полмужской 596 49,7 493 54,1 1089 51,6 женский 604 50,3 419 45,9 1023 48,4 европеоидная 1129 94,1 866 95 1995 94,5 негроидная 30 2,5 22 2,4 52 2,5 другие 41 3,4 24 2,4 65 3,1 Возраст, годы медиана 61,9 62,0 61,9 стандартное отклонение 11,6 10,7 11,3 моложе 65 659 54,9 522 57,2 1181 55,69 65 лет и старше 541 45,1 390 42,7 931 44,1 Платиносодержащая химиотерапия 656 54,7 571 62,6 1127 58,1 Тип опухоли легкое 532 44 505 55 1037 49 гематология 255 21 217 24 427 22 молочная железа 144 12 62 7 206 10 гастроинтестинальная 106 9 56 6 162 8 гинекологическая 81 7 31 3 112 5 мочеполовая 41 3 10 1 51 2 другие 41 3 31 3 72 3 Стадия заболевания II и ниже 128 10,7 99 10,9 227 10,7 III и выше 1037 86,4 782 85,7 1819 86,1 другие 23 1,9 17 1,9 40 1,9 неизвестно 12 1,0 14 1,5 26 1,2 ECOG 0 282 23,5 179 19,6 461 21,8 1 648 54,0 495 54,3 1143 54,1 2 162 13,5 150 16,4 312 14,8 3 10 0,8 7 0,8 17 0,8 неизвестно 98 8,2 81 8,9 179 8,5 Исходный уровень Hb, г/дл 1169 876 2045 медиана 10,5 10,5 10,5 стандартное отклонение 1,4 1,4 1,4 Исходный уровень эндогенного эритропоэтина, МЕ/мл 1137 859 1996 медиана 76,3 84,1 79,7 стандартное отклонение 134,5 209,5 170,9 n % n % n % Раса Таблица 3. Побочные явления, зарегистрированные во время исследования Осложнение Дарбэпоэтин-α (n=1200) Плацебо (n=912) HR 95% ДИ n % n % Сердечно-сосудистые и тромбоэмболические 192 16,0 127 13,9 1,26 1,00–1,59 Аритмия 57 4,7 43 4,7 1,15 0,77–1,72 Цереброваскулярные 20 1,7 18 2,0 1,05 0,55–1,98 Застойная сердечная недостаточность 20 1,7 23 2,5 0,81 0,44–1,48 ИМ или ИБС 21 1,8 13 1,4 1,34 0,66–2,71 Эмболия или тромбоз 96 8,0 46 5,0 1,57 1,10–2,26 Инсульт 7 0,6 11 1,2 0,62 0,24–1,60 Гипертензия 47 3,9 31 3,4 1,33 0,84–2,10 Примечание. ИМ – инфаркт миокарда, ИБС – ишемическая болезнь сердца. Все 6 исследований, включенных в анализ, представляли собой завершенные рандомизированные слепые плаце- бо-контролируемые исследования, включавшие больных немиелоидными злокачественными опухолями, получав- ших химиотерапию. За исключением больных мелкокле- точным раком легкого, все пациенты, включенные в ис- следования, получили не менее 1 курса химиотерапии, имели исходный уровень Hb не более 11 г/дл, перспекти- вы для дальнейшей химиотерапии и/или лучевой терапии. При мелкоклеточном раке легкого [17] допускались значе- ния исходного уровня Hb в пределах 9–13 г/дл, введение первой дозы цитостатиков совпадало с введением первой дозы дарбэпоэтина-α. Введение дарбэпоэтина-α прерыва- ли при значении Hb 14 г/дл и более для женщин и 15 г/дл и более для мужчин; хотя в исследованиях, опубликован- ных R.Pirker [17] и K.Taylor [12], введение дарбэпоэтина-α прерывали вне зависимости от пола при достижении кон- центрации Hb более 14 г/дл и 13 г/дл соответственно. Авторами проведена оценка влияния дарбэпоэтина-α в сравнении с плацебо на безопасность лечения и потреб- ность в гемотрансфузиях, а также взаимосвязи гемотрансфузий, исходной и достигнутой в процессе лечения кон- центрации Hb и безопасности терапии. Главными параметрами безопасности, оценка которых проведена в ходе исследования, являлись общая выживае- мость, выживаемость без прогрессирования, прогресси- рование болезни в период лечения и в период длительно- го наблюдения, а также число смертей и число побочных явлений, определяемых на основе их известной или гипо- тетической связи с безопасностью лечения, связанных с препаратом. Поиск летальных исходов осуществлялся 1) среди при- чин прекращения введения исследуемого препарата или исследования, 2) по отчетам о фатальных побочных явле- ниях, 3) по формам длительного наблюдения за больны- ми. За исключением мелкоклеточного рака легкого, сбор данных о дате прогрессирования болезни протоколами исследования не предусматривался. В связи с этим про- грессирование болезни устанавливалось в следующих случаях: 1) если причиной прекращения химиотерапии или исследуемого препарата явилось прогрессирование болезни; 2) если прогрессирование болезни зафиксирова- Рис. 2. Риск смерти (а), прогрессирования болезни (б) и тром- боэмболических осложнений (в) в зависимости от исходной концентрации Hb. Влияние исходного уровня гемоглобина на эффективность дарбэ- поэтина альфа оценивалась по показателю HR в подгруппах с ис- ходной концентрацией Hb (< 9 г/дл, ≥ 9–10 г/дл, ≥ 10–11 г/дл, ≥ 11–12 г/дл, и ≥ 12 г/дл). а Death With Follow-Up Baseline Hemoglobin n HR (95% CI) Missing 67 1.28 (0.52 to 3.12) ные для больных, получивших дарбэпоэтин-α, и больных, получивших плацебо, практически полностью совпадали: для общей выживаемости HR составил 0,97 (95% ДИ 0,85–1,1), для выживаемости без прогрессирования HR со- ставил 0,93 (95% ДИ 0,84–1,04), для времени до прогрессирования болезни – HR 0,92 (95% ДИ 0,82–1,03) (рис. 1). Побочные явления, зарегистрированные во время исследования, представлены в табл. 3. В период проведения исследования умерли 110 (9,2%) больных в группе дарбэпоэтина-α и 92 (10,1%) в группе плацебо. Отношение рисков смерти свидетельствует об < 9 g/dL ≥ 9 to 10 g/dL ≥ 10 to 11 g/dL ≥ 11 to 12 g/dL ≥ 12 g/dL 266 0.94 (0.63 to 1.40) 463 1.23 (0.88 to 1.72) 608 1.12 (0.86 to 1.48) 355 0.74 (0.54 to 1.01) 353 0.94 (0.75 to 1.20) отсутствии достоверных различий между двумя группами (HR 1,11; 95% ДИ 0,84–1,47). Риск развития сердечно-сосудистых и тромбоэмболи- ческих осложнений был выше при применении дарбэпоэ- тина-α (HR 1,26; 95% ДИ 1,0–1,59) в первую очередь за счет Total 2,112 0.97 (0.85 to 1.10) 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 Favors darbepoetin alfa Favors placebo б Death or Progression With Follow-Up Baseline более высокой частоты тромбоэмболических осложне- ний в этой группе (8% по сравнению с 5% в группе плаце- бо; HR 1,52; 95% ДИ 1,10–2,26). Частота развития инфаркта миокарда и болезни коронарных артерий также была вы- Hemoglobin Missing < 9 g/dL ≥ 9 to 10 g/dL ≥ 10 to 11 g/dL ≥ 11 to 12 g/dL ≥ 12 g/dL Total n HR (95% CI) 67 0.54 (0.27 to 1.06) 264 0.74 (0.53 to 1.03) 463 1.08 (0.82 to 1.40) 608 0.92 (0.74 to 1.16) 355 0.95 (0.73 to 1.25) 353 0.97 (0.77 to 1.21) 2,110 0.93 (0.84 to 1.04) 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 Favors darbepoetin alfa Favors placebo ше при лечении дарбэпоэтином-α, однако процент больных был невелик, а 95% ДИ для HR был широким. Частота таких видов сердечно-сосудистых осложнений, как арит- мии, цереброваскулярные нарушения и застойная сердеч- ная недостаточность, была одинаковой в обеих группах. Анализ влияния исходного уровня Hb на параметры безопасности показал, что независимо от исходной кон- центрации Hb дарбэпоэтин-α не увеличивал смертность и не влиял на выживаемость без прогрессирования (рис 2, а, б). Однако имелась тенденция к взаимосвязи между в Embolism/Thrombosis Baseline риском развития тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с дарбэпоэтином-α, и уровнем исходно- Hemoglobin n HR (95% CI) го Hb (рис. 2, в). Missing < 9 g/dL ≥ 9 to 10 g/dL ≥ 10 to 11 g/dL ≥ 11 to 12 g/dL ≥ 12 g/dL 67 266 463 608 355 353 0.68 (0.10 to 4.41) 1.61 (0.31 to 8.41) 1.16 (0.56 to 2.41) 1.76 (0.89 to 3.49) 2.27 (1.04 to 4.93) 1.79 (0.67 to 4.77) Не получено увеличения смертности или стимуляции опухолевого прогрессирования у пациентов, уровень Hb у которых в процессе лечения превысил 12 г/дл и 13 г/дл, а также у больных с повышением концентрации Hb на фоне дарбэпоэтина-α не менее 1 г/дл в течение первых 14 дней Total 2,112 1.57 (1.10 to 2.26) 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 Favors darbepoetin alfa Favors placebo или не менее 2 г/дл в течение 28 дней без гемотрансфузий. Авторы предполагают, что способность к быстрому вос- становлению уровня Hb может быть признаком более бла- гоприятного биологического прогноза. В этом случае не- гативные результаты, полученные в исследованиях с высоно на момент окончания исследования; 3) если прогрес- сирование болезни было зарегистрировано в форме дли- тельного наблюдения за больным. Если же прогрессиро- вание болезни не было зафиксировано, анализировалась динамика болезни на момент окончания исследования и далее в период наблюдения за больным. Определение вре- мени до прогрессирования процесса базировалось на наиболее ранней дате выявления прогрессирования бо- лезни; период ВПБ вычислялся до даты прогрессирования болезни или до даты смерти пациента, если смерть насту- пила раньше (табл. 1). Выборка побочных явлений осуществлялась вне зависи- мости от их тяжести и взаимосвязи с исследуемым препа- ратом. Учитывался каждый случай гемотрансфузии начи- ная с 5-й недели и до окончания периода лечения. Большинство больных были белой расы. Средний воз- раст был одинаковым в обеих группах; женщин было больше в группе дарбэпоэтина-α. В группе плацебо по сравнению с группой дарбэпоэтина-α был выше процент больных, получавших химиотерапию, включавшую про- изводные платины (табл. 2). Наиболее частыми видами злокачественных опухолей были рак легкого и гемобластозы. Данные типы опухолей диагностированы у 65% больных группы дарбэпоэтина-α и 79% больных группы плацебо. Большая часть больных имела распространенный процесс, определенный как III стадия и выше. Функциональный статус по шкале ECOG, исходная концентрация Hb и эритропоэтина представле- ны в табл. 2. Анализ выживаемости больных и прогрессирования бо- лезни с учетом данных длительного наблюдения не вы- явил влияния дарбэпоэтина-α на эти показатели. Кривые общей выживаемости, выживаемости без прогрессирова- ния и времени до прогрессирования болезни, построенким целевым уровнем Hb, могут быть отнесены к больным, нечувствительным к ЭСА. Подобное предположение нуж- дается в дополнительном исследовании с учетом эффек- тивности проводимой химиотерапии. Поскольку помимо дарбэпоэтина-α концентрация Hb может быть повышена и с помощью гемотрансфузий, про- ведено изучение влияния трансфузий на уровень достиг- нутого Hb. Гемотрансфузии лишь незначительно увеличи- ли долю больных, у которых уровень Hb был более 12 г/дл: с 35,8% до 37,8% при лечении дарбэпоэтином-α и с 13,8% до 15,8% при использовании плацебо. Процент больных, уровень Hb которых превысил 13 г/дл с помощью или без помощи гемотрансфузий, тоже отличался незначительно: 62,4% против 57,6% для дарбэпоэтина-α и 40,8% против 33,7% для плацебо. Анализ выживаемости больных в зави- симости от максимально достигнутого уровня Hb показал, что общая выживаемость и выживаемость без прогресси- рования лучше у больных, уровень Hb у которых был вы- ше 12 г/дл и 13 г/дл, чем у пациентов, у которых концент- рация Hb была ниже. Четкой взаимосвязи между риском развития эмболий/тромбозов и достижением концентра- ции Hb, превышающей 12 или 13 г/дл, не отмечено. Исследовали также влияние трансфузий на частоту уве- личения концентрации Hb. При отсутствии трансфузий доля больных, повышение концентрации Hb у которых составило более 1 г/дл в течение 14 дней или более 2 г/дл в течение 28 дней, была равна 68,8% для дарбэпоэтина-α и 52,3% для плацебо или 39,1% для дарбэпоэтина-α и 19,2% для плацебо соответственно. Когда же в анализ были вклю- чены только пациенты, получившие трансфузии, процент больных, концентрация Hb у которых достигла указанно- го выше уровня, оказался одинаковым в обеих лечебных группах: 86,7% для дарбэпоэтина-α, 87,5% для плацебо или 77,6% для дарбэпоэтина-α, 75,3% для плацебо соответственно. Гемотрансфузии как единственная причина дости- жения желаемого уровня Hb ассоциировались с увеличе- нием риска смерти и прогрессирования болезни (рис. 3, б, в). При анализе подгруппы больных, не получавших гемо- трансфузии, подобной взаимосвязи не обнаружено (рис. 3, б, в). Не установлено четкой взаимосвязи между риском развития эмболий/тромбозов и частотой повышения кон- центрации Hb в зависимости от наличия или отсутствия Рис. 3. Риск развития осложнений в зависимости от макси- мально достигнутого уровня Hb более 12 г/дл или более 13 г/дл (а); повышения концентрации Hb более 1 г/дл в тече- ние 14 дней (б) или более 2 г/дл в течение 28 дней (в); нали- чия или отсутствия гемотрансфузий (д). Влияние каждого фактора оценивалось индивидуально по пока- зателю HR. (*) n=1, 200; (†) n=912; (а) n=912. а Impact of Hemoglobin > 12 or > 13 g/dL on Adverse Outcomes гемотрансфузий (см. рис. 3). Hb > 12 g/dL HR (95% CI) Hb > 13 g/dL HR (95% CI) Наличие гемотрансфузий ассоциировалось с более вы- соким риском смерти и прогрессирования болезни как у пациентов, получавших дарбэпоэтин-α, так и у пациен- тов, получавших плацебо, а также с более высоким рис- Death with follow-up (DA)* Death with follow-up (Placebo) † PFS with follow-up (DA)* PFS with follow-up (Placebo) ? Embolism/thrombosis (DA)* Embolism/thrombosis (Placebo) † 0.59 (0.47 to 0.75) 0.77 (0.61 to 0.97) 0.74 (0.61 to 0.88) 0.88 (0.73 to 1.07) 1.17 (0.65 to 2.12) 1.07 (0.50 to 2.28) 0.81 (0.67 to 0.99) 0.74 (0.58 to 0.93) 0.85 (0.72 to 1.01) 0.79 (0.63 to 0.98) 0.82 (0.42 to 1.60) 0.40 (0.10 to 1.61) ком развития эмболий/тромбозов в группе дарбэпоэти- 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 на-α (рис. 3, г). Favors patients who Favors patients who did Favors patients who Favors patients who did Известно, что потребность в гемотрансфузиях является achieved Hb > 12 g/dL not achieve Hb > 12 g/dL achieved Hb > 13 g/dL not achieve Hb > 13 g/dL признаком более тяжелого общего состояния пациента и б Impact of Hemoglobin Increase > 1 g/dL in 14 Days on Adverse Outcomes Patients who did not менее благоприятного прогноза заболевания, что и могло, по мнению авторов, явиться причиной полученного нега- Patients who received transfusions Death with follow-up (DA)* Death with follow-up (Placebo) † HR (95% CI) 1.22 (0.97 to 1.53) 1.37 (1.12 to 1.66) receive transfusions HR (95% CI) 0.68 (0.55 to 0.85) 0.78 (0.64 to 0.96) тивного результата. Необходимы дальнейшие исследования в этой области. По сравнению с плацебо дарбэпоэтин-α снижал необ- PFS with follow-up (DA)* PFS with follow-up (Placebo) ? Embolism/thrombosis (DA)* Embolism/thrombosis (Placebo) † 1.36 (1.13 to 1.63) 1.32 (1.11 to 1.56) 1.62 (0.90 to 2.89) 0.80 (0.36 to 1.79) 0.73 (0.61 to 0.87) 0.84 (0.71 to 0.99) 1.30 (0.78 to 2.15) 1.35 (0.68 to 2.68) ходимость гемотрансфузий, начиная с 5-й недели лечения 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 и до его окончания, независимо от исходного уровня Hb Favors patients who had Favors patients who did not Favors patients who had Favors patients who did not (рис. 3, а). Как и ожидалось, больные (19%) с исходным уровнем Hb 10–11 г/дл нуждались в гемотрансфузиях в 2 Hb rise > 1 g/dL in 14 dayshave Hb rise > 1 g/dL in 14 dayHsb rise > 1 g/dL in 14 dayshave Hb rise > 1 g/dL in 14 days в Impact of Hemoglobin Increase > 2 g/dL in 28 Days on Adverse Outcomes раза реже, чем больные (41%) с исходным уровнем Hb ме- нее 9 г/дл. Таким образом, H.Ludwig и соавт. не выявили повыше- ния смертности или стимуляции опухолевого процесса при назначении дарбэпоэтина-α на фоне химиотерапии. В ряде исследований [18–21] и в исследовании J.Cochrane Patients who received transfusions Death with follow-up (DA)* Death with follow-up (Placebo) † PFS with follow-up (DA)* PFS with follow-up (Placebo) ? Embolism/thrombosis (DA)* Embolism/thrombosis (Placebo) † HR (95% CI) 1.25 (0.99 to 1.59) 1.37 (1.12 to 1.67) 1.34 (1.10 to 1.63) 1.28 (1.07 to 1.54) 1.35 (0.72 to 2.53) 0.74 (0.31 to 1.79) Patients who did not receive tranfusions HR (95% CI) 0.81 (0.67 to 0.98) 0.83 (0.66 to 1.03) 0.87 (0.75 to 1.02) 0.92 (0.75 to 1.12) 1.55 (0.90 to 2.66) 0.52 (0.11 to 2.37) [34] также не выявлено четкого влияния на смертность 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 Favors patients who had Favors patients who did not Favors patients who had Favors patients who did not или прогрессирование опухолевого процесса у больных, получавших химиотерапию. Показано, что у онкологических больных повышен Hb rise > 2 g/dL in 28 days have Hb rise > 2 g/dL in 28 dayHs b rise > 2 g/dL in 28 dayshave Hb rise > 2 g/dL in 28 days Г Impact of Transfusions on Adverse Outcomes HR (95% CI) риск развития тромбозов [40, 41]. В анализе, проведенном H.Ludwig и соавт., дарбэпоэтин-α повышал абсолютный риск развития тромбоэмболических осложнений с 5% до 8% (57% повышение HR), что значительно ниже данных, Death with follow-up (DA)* Death with follow-up (Placebo) † PFS with follow-up (DA)* PFS with follow-up (Placebo) ? Embolism/thrombosis (DA)* Embolism/thrombosis (Placebo) † 1.28 (1.03 to 1.60) 1.60 (1.32 to 1.95) 1.43 (1.20 to 1.70) 1.49 (1.26 to 1.76) 1.90 (1.14 to 3.15) 0.93 (0.44 to 1.96) полученных в 2 других метаанализах, в которых увеличе- ние абсолютного риска развития тромбозов составило 67% и 68% [18, 19]. Повышенный риск развития тромбозов и связанных с ними осложнений может объяснить повы- шение смертности на фоне назначения ЭСА, отмеченное в некоторых исследованиях [24, 25–29]. Однако этот факт не повлиял на общую выживаемость больных. Возможно, какие-то дополнительные, неизученные факторы привели к негативным результатам, полученным в этих исследова- ниях. Представленный метаанализ подтвердил способность ЭСА снижать потребность в гемотрансфузиях. В целом, у больных, получавших дарбэпоэтин-α, HR гемотрансфузий был на 54% ниже, чем в контрольной группе. Абсолютный риск зависел от исходного уровня Hb: при исходном уров- не Hb, равном 9–10 г/дл, HR составил 0,5, при 12 г/дл и бо- лее – 0,32. Аналогичные результаты получены ранее в 2 других исследованиях [18, 42]. Таким образом, существует много исследований, посвя- щенных изучению эффективности ЭСА при анемии, инду- цированной цитостатиками, в которых не зарегистриро- вано негативное влияние на продолжительность жизни или течение опухолевого процесса и было показано улуч- шение общего состояния пациентов и снижение потреб- ности в гемотрансфузиях. Еще одним доказательством яв- ляются результаты метаанализа H.Ludwig и соавт. Авторы понимают, что полученные данные не могут быть экстра- полированы на всю популяцию онкологических больных и не могут отрицать негативные результаты других иссле- дований. Но недостаточно ясное влияние стимуляторов эритропоэза на смертность больных и прогрессирование опухоли показывают, что необходима организация спе- циальных исследований в этом направлении с учетом эф- фективности химиотерапии и стратификации сравнивае- мых групп пациентов в соответствии с факторами про- гноза течения заболевания и риска развития тромботиче- ских осложнений. 0.125 0.25 0.50 1 2 4 8 Favors patients with transfusions Favors patients without transfusions В настоящее время при назначении стимуляторов эри- тропоэза онкологическим больным необходимо руковод- ствоваться рекомендациями ESMO [4]: назначение ЭСА по- казано для лечения симптомной анемии, индуцирован- ной химиотерапией у взрослых пациентов, страдающих немиелоидными злокачественными опухолями. Целью назначения является предупреждение гемотрансфузий, связанных с ними осложнений и возможность улучшения качества жизни за счет повышения уровня Hb. Назначение ЭСА показано больным, получающим хи- миотерапию, при уровне Hb менее 10 г/дл в целях повы- шения его концентрации не более 12 г/дл или предупреж- дения дальнейшего его снижения. Больным, получающим химиотерапию, уровень Hb которых составляет 10–12 г/дл, ЭСА могут быть назна- чены при наличии симптомов анемии или для преду- преждения дальнейшего снижения концентрации Hb. Однако это выходит за рамки инструкций по использо- ваниюЭСА. Пациентам, не получающим химиотерапию, ЭСА не показаны ввиду возможного повышения риска смерти. Больным, получающим лечение с целью излечения, ЭСА должны назначаться с осторожностью. При повышении концентрации Hb по крайней мере на 1 г/дл по сравнению с исходной после 4 нед примене- ния ЭСА вводимая доза может быть оставлена такой же или редуцирована на 25–50%. При повышении концентрации Hb менее чем на 1 г/дл по сравнению с исходной после 4 нед применения ЭСА вводимая доза должна быть увеличена. Если после 4 нед применения ЭСА уровень Hb повышается не менее чем на 1 г/дл, вводимая доза может быть оставлена такой же или редуцирована на 25–50%. В случае эффективного лечения ЭСА их применение должно быть прекращено через 4 нед после прекращения химиотерапии. При повышении концентрации Hb менее чем на 1 г/дл по сравнению с исходным уровнем после 8–9 нед применения терапия ЭСА считается неэффективной и должна быть прекращена. Если прирост Hb превышает 2 г/дл за 4 нед или уро- вень Hb превышает 12 г/дл, вводимая доза должна быть ре- дуцирована на 25–50%. Если уровень Hb превысил 12 г/дл, введение ЭСА не- обходимо прекратить, дождаться снижения уровня Hb ни- же 12 г/дл, после чего следует возобновить введение ЭСА в дозе, сниженной на 25% по сравнению с предыдущей. Концентрация Hb не должна превышать 12 г/дл на фоне лечения ЭСА.

About the authors

N S Besova

References

Supplementary files