Aromazin v ad\"yuvantnoy terapii raka molochnoy zhelezy

Abstract

Рак молочной железы (РМЖ) остается одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Ежегодно выявляется более 1 млн 200 тыс. новых случаев РМЖ, что составляет 10% от общего числа онкологических заболеваний.Несмотря на продолжающийся рост заболеваемости РМЖ, показатели смертности от него в ряде стран прогрессивно снижаются: за период с 1990 по 2002 г. в Западной Европе и США зарегистрировано сокращение смертности на 17 и 24% соответственно. Этот факт обусловлен не только совершенствованием методов ранней диагностики и широким внедрением скрининговых программ, но и проведением современной адекватной адъювантной химиотерапии (ХТ) и гормонотерапии. Применение адъювантного системного лечения после радикального оперативного вмешательства достоверно снижает риск рецидива и смерти от прогрессирования

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) остается одной из наи- более серьезных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Ежегодно выявляется более 1 млн 200 тыс. новых случаев РМЖ, что составляет 10% от общего числа онкологических заболеваний [1]. Несмотря на продолжающийся рост заболеваемости РМЖ, показатели смертности от него в ряде стран про- грессивно снижаются: за период с 1990 по 2002 г. в Запад- ной Европе и США зарегистрировано сокращение смерт- ности на 17 и 24% соответственно. Этот факт обусловлен не только совершенствованием методов ранней диагно- стики и широким внедрением скрининговых программ, но и проведением современной адекватной адъювантной химиотерапии (ХТ) и гормонотерапии. Применение адъювантного системного лечения после радикального оперативного вмешательства достоверно снижает риск рецидива и смерти от прогрессирования [2, 3]. Эндокринная терапия является вариантом выбора для большинства пациенток с диссеминированным гормоноза- висимым РМЖ и обязательным компонентом адъювантной терапии гормонозависимого РМЖ, так как характеризуется высокой эффективностью, низкой токсичностью и позво- ляет поддерживать высокое качество жизни пациенток. Со- гласно рекомендациям 11-й Международной согласитель- ной конференции в Сен-Галлене (St. Gallen) 2009 г., приня- тые ранее категории эндокринной чувствительности упро- щены: в настоящее время адъювантная гормонотерапия по- казана практически всем больным с гормоночувствитель- ными опухолями, причем к этой категории теперь относят- ся опухоли с любым содержанием рецепторов эстрогенов (РЭ). Высокая эндокринная чувствительность определяется при наличии не менее 50% РЭ+-клеток. Интересно, что под сомнение ставится достоверность положительного анализа на рецепторы прогестерона (РП) при отсутствии РЭ, и в та- ких случаях рекомендовано дополнительное иммуногисто- химическое исследование для исключения артефакта [4]. Пятилетний прием тамоксифена долгие годы оставался «золотым стандартом» адъювантной терапии РМЖ, обеспе- чивая редукцию ежегодного риска рецидива заболевания на 41% и ежегодного риска смерти – на 34% [2]. Тем не менее ча- стота рецидивов превышает 2% в год, и за 15 лет прогресси- рование регистрируется более чем у 30% пациенток. Таким образом, существенное количество рецидивов не удается предотвратить с помощью адъювантного применения та- моксифена, а попытки улучшить результаты лечения с помо- щью продленного приема препарата оказались неудачны- ми: у женщин, получавших тамоксифен более 5 лет, они бы- ли достоверно хуже, чем в группе пациенток, у которых при- ем тамоксифена ограничивался 5 годами [5]. Кроме того, применение тамоксифена ассоциировалось с развитием потенциально жизнеугрожающих нежелательных явлений, таких как рак эндометрия, инсульт и тромбоэмболия легоч- ной артерии. Все эти данные послужили основой для изуче- ния ингибиторов ароматазы (ИА), в частности экземестана (препарат «Аромазин»), в адъювантной терапии РМЖ. Механизм действия экземестана (Аромазина) Эстрогены участвуют в инициации, промоции и про- грессии РМЖ, поэтому целью гормонотерапии гормоно- чувствительного РМЖ является исключение стимулирую- щего воздействия эстрогенов. Это достигается либо блока- дой РЭ с помощью селективных модуляторов РЭ (SERM – тамоксифен и торемифен), или инактиваторов РЭ (SERD’s фульвестрант), либо подавлением синтеза эстрогенов. В норме продукция эстрогенов в организме обеспечивается ароматазой – энзимом суперсемейства цитохрома Р-450 (продукт гена CYP19), которая трансформирует андро- стендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. Ароматаза высоко экспрессируется в плаценте и гранулезных клетках фолликулов яичников. Ее активность зависит от циклич- ной гонадотропиновой стимуляции, поэтому в премено- паузе снижение уровня эстрогенов достигается за счет раз- ных вариантов кастрации (хирургической, лучевой и ме- дикаментозной). В значительно меньшем количестве фер- мент присутствует в других тканях, включая подкожно-жи- ровую клетчатку, печень, мышцы, нормальную молочную железу и РМЖ. Резидуальная продукция эстрогенов в мено- паузе обеспечивается этими неяичниковыми источника- ми, особенно подкожно-жировой клетчаткой (именно по- этому периферическая активность ароматазы и, соответ- ственно, уровень эстрогенов в плазме крови коррелируют в постменопаузе с индексом массы тела). Применение ИА у больных в постменопаузе обеспечивает эффективную блокаду фермента и подавление синтеза эстрогенов. В настоящее время в клинической практике применя- ются только ИА III поколения, которые отличаются от пре- паратов I и II поколения большей избирательностью и лучшей переносимостью. Используются две подгруппы препаратов: нестероидные ИА (анастрозол и летрозол) и стероидные инактиваторы (экземестан). Нестероидные (или обратимые) ингибиторы, мишенью которых являет- ся цитохром Р-450 [21], обратимо связываются с аромата- зой и могут конкурентно вытесняться андрогенами (рис. 1). В отличие от них экземестан (Аромазин), облада- ющий родственной андростендиону структурой, необра- тимо инактивирует ароматазу, так как сам блокирует суб- стратсвязывающий полюс фермента [22]. В результате обеспечивается необратимое подавление активности аро- матазы и истощение уровня эстрогенов. Важной особенностью экземестана является быстрота на- ступления эффекта: уже через 7 дней после начала терапии уровень связанной ароматазы достигает 98%, а содержание эстрогенов в сыворотке снижается более чем на 90%. Кроме того, благодаря своей стероидной структуре экземестан ока- зывает протективное воздействие на костную ткань [6, 7] и не только не ухудшает показатели липидного обмена, но да- же достоверно снижает уровень триглицеридов [8]. Проведенные при метастатическом РМЖ исследования показали, что экземестан обладает дополнительным тера- певтическим действием даже в тех случаях, когда множе- ство предшествующих попыток гормонотерапии (вклю- чая ИА) были безуспешны. Препарат эффективен во 2-й линии лечения при прогрессировании заболевания на фоне приема тамоксифена и превосходит тамоксифен в 1-й линии гормонотерапии метастатического РМЖ [9, 10]. Все эти данные послужили основой для изучения экземе- стана в адъювантной терапии РМЖ. Аромазин (экземестан) в адъювантной терапии РМЖ Существует ряд стратегий применения ИА в адъювант- ной терапии РМЖ: up-front (изначально); альтернирующие (переключающие) режимы [учиты- вают неблагоприятные события только после перехо- да на другую терапию (switch) после 2–3 лет приема тамоксифена]; последовательные режимы (при анализе включаются все события от начала адъювантной терапии, в том числе и до перехода); extended (продленное назначение); late Extended (позднее продленное назначение). Экземестан (Аромазин) в переключающих режимах Предпосылками для изучения переключающих режи- мов явилось предположение о том, что использование двух препаратов, не обладающих перекрестной рези- Ингибиторы I типа (инактиваторы) мишень: субстратсвязывающий полюс Рис. 1. Различия в механизмах действия ИА. Ингибиторы II типа мишень: цитохром P-450 Рис. 2. Дизайн исследования IES. Р стентностью, может увеличить эффективность адъювант- ной терапии. Кроме того, экземестан обладает доказанной эффективностью при использовании его после тамокси- фена при распространенном РМЖ; максимальная польза от назначения тамоксифена реализуется в течение первых 2 лет его применения, причем 2-летний адъювантный прием тамоксифена длительно улучшает общую (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) [2]. Впервые перспективы адъювантного применения экзе- местана в переключающем режиме были оценены в IES (Intergroup Exemestan Study 031), – большом (n=4724) рандомизированном двойном слепом многоцентровом проспективном исследовании, в котором сравнивали эф- фективность и переносимость экземестана и тамоксифе- на в адъювантной терапии РМЖ у женщин в постменопау- зе [11, 12]. В исследование включили и рандомизировали на 2 группы 4724 пациентки с положительными или неизвест- ными гормональными рецепторами в опухоли, которые в течение 2–3 лет получали адъювантно тамоксифен без прогрессирования болезни. Больных 1-й группы (n=2352) переводили на экземестан (Аромазин) по 25 мг/сут еже- дневно, пациентки 2-й группы (n=2372) продолжали полу- чать тамоксифен. Лечение проводили в течение 2 или 3 лет (суммарно до 5 лет адъювантной гормонотерапии) с последующим наблюдением не менее 2 лет (рис. 2). Сравниваемые группы были абсолютно сбалансирован- ными по основным прогностическим показателям, вклю- чая возраст, наличие метастазов в регионарные лимфоуз- лы, гистологический тип опухоли, степень ее злокачест- венности, предшествующее лечение (проведение адъю- вантной ХТ и длительность приема тамоксифена до рандомизации), а также рецепторный статус (табл. 1). А Н Д Тамоксифен О М n=4724 И З А Ц И Я Экземестан (n=2352) Тамоксифен ( n=2372) Наблюдение после завершения терапии Первичной оценочной точкой исследования была БРВ, определяемая как время от момента рандомизации до ре- гистрации локального рецидива, отдаленного метастаза, нового первичного РМЖ или смерти от любой причины (БРВ – традиционно употребляемый в русскоязычной ли- тературе термин, однако более точно называть этот пока- затель бессобытийной выживаемостью). Вторичными точками были ОВ, время до другого первичного РМЖ, вы- 2–3 года 3–2 года Наблюдение более 2 лет живаемость без отдаленных метастазов и переносимость. Медиана времени наблюдения для основного анализа со- ставила 52,4 мес, медиана наблюдения после окончания терапии – 25 мес. Анализ проведен во всей группе (все Первичное лечение Старт исследования 5 лет гормонотерапии включенные в исследование больные или intent to treat – ITT-популяция) и в подгруппе опухолей с положительны- Таблица 1. Исходные характеристики пациенток в исследовании IES Показатель Экземестан (n=2352) Тамоксифен (n=2372) Средний возраст, годы 63,0 (38,0–96,0) 63,0 (31,0–90,0) Состояние лимфоузлов, число (%) N0 1217 (51,7) 1228 (51,9) N+ 1051 (44,6) 1044 (43,8) 1–3 лимфоузла 721 (30,7) 708 (29,8) 4–9 лимфоузлов 239 (10,2) 244 (10,3) более 9 лимфоузлов 88 (3,7) 86 (3,6) Неизвестно 84 (3,6) 100 (4,3) Гистологический тип, число (%) инфльтративный протоковый рак 1777 (75,6) 1830 (77,2) инфильтративный дольковый рак 341 (14,5) 321 (13,5) другое 234 (9,9) 221 (9,3) G1 397 (16,9) 393 (16,6) G2 977 (41,5) 1007 (42,5) G3 454 (19,3) 428 (18,0) G4 23 (1,0) 19 (0,8) Неизвестно 501 (21,3) 525 (22,1) Предшествующее лечение ХТ 774 (32,9) 769 (32,4) медиана приема тамоксифена, мес 28,5 28,4 РецепторныйстатусЭР+ и ПР+ 1331 (56,6) 1319 (55,6) ЭР+ и ПР–-неизвестные 677 (28,8) 692 (29,2) ЭР-неизвестные и ПР-неизвестные 288 (12,2) 291 (12,3) ЭР– и ПР+ 6 (0,3) 7 (0,3) ЭР– и ПР–-неизвестные 48 (2,0) 58 (2,4) Grade, число (%) Примечание. ЭР – эстрогеновые рецепторы, ПР – прогестероновые рецепторы. ми/неизвестными ЭР (97% случаев, исключены 123 паци- ентки с первично неизвестными ЭР, которые затем оказа- лись ЭР-отрицательными; для Аромазина число пациен- ток 2295, для тамоксифена – 2306). Случаи, учитываемые при оценке БРВ, представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, отдаленные метастазы, локаль- ные рецидивы, другой первичный РМЖ и смерть от любой причины реже регистрировались в группе Аромазина. Риск неблагоприятного события (возникновение мест- Отдаленные метастазы 216 257 473 ного рецидива, отдаленного метастаза, контралатераль- Локальные рецидивы 49 68 117 ного РМЖ или смерти от любой причины) был достовер- Другой первичный РМЖ 18 35 53 но ниже при переводе больных на Аромазин, чем при про- Смерть от любой причины 71 95 166 В целом по основному критерию исследования – БРВ – отмечено достоверное превосходство Аромазина над тамоксифеном, как для всей популяции (отношение рис- ка – ОР 0,76, 95% доверительный интервал – ДИ: 0,66 0,88, p=0,0001, рис. 3), так и для подгруппы с положительны- ми/неизвестными ЭР (ОР 0,75, 95% ДИ 0,65–0,87, p=0,0001). и 8,9%, гипертензия – 9,8 и 8,4%, тошнота – 8,5 и 8,7%, де- прессия – 6,2 и 5,6%, ишемические сердечные осложнения 1,6 и 0,6%, прекращение терапии из-за побочных явле- ний – 6,3 и 5,1% в группах Аромазина и тамоксифена соот- ветственно). Таким образом, перевод на Аромазин после 2 или 3 лет терапии тамоксифеном до завершения 5 лет адъю- вантной гормонотерапии снижает риск смерти во всей группе на 15% (p=0,08), в группе положительных/неиз- вестных ЭР – на 17% (p=0,04), риск прогрессирования и Таблица 2. Результаты исследования IES ITT-популяция Экземестан Тамоксифен Всего (n=2352) (n=2372) должении терапии тамоксифеном (рис. 4). Преимущество Аромазина регистрировалось по всем параметрам, включая БРВ, выживаемость без прогресси- рования РМЖ, время до возникновения отдаленных мета- Всего 354 455 809 Рис. 3. IES: БРВ. стазов и время до развития контралатерального РМЖ, и было достоверным как для всей популяции, так и для под- группы с положительными/неизвестными ЭР (рис. 5). Вы- игрыш от перевода больных на Аромазин не зависел от поражения лимфоузлов, проведения адъювантной ХТ, ре- цепторного статуса, длительности предшествующей тера- пии тамоксифеном и возраста (рис. 6). Анализ данных по ОВ показал, что перевод на экземе- стан (Аромазин) по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном обеспечивал 15% относительное сниже- ние риска смерти во всей популяции (p=0,08) и достовер- ное улучшение ОВ в подгруппе с положительными/неиз- вестными ЭР (ОР=0,83, 95% ДИ 0,69–0,99; p=0,04). 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % Вся группа Экземестан 354/2352 Тамоксифен 455/2372 Переносимость экземестана (Аромазина) была удовлетворительной. Тромбоэмболические и гинекологические осложнения, мышечные судороги достоверно чаще ассо- циировались с тамоксифеном (p=0,001), артралгии (p=0,01) и диарея (p=0,001) – с Аромазином. Остеопороз несколько чаще выявлялся в группе Аромазина, чем тамо- ксифена (5,2 и 2,9%), однако патологические переломы регистрировались примерно с одинаковой частотой (0,8 и 0,6%) [12]. Частота других нежелательных явлений также была сходной (приливы – 21,2 и 19,9%, бессонница – 12,4 Конец терапии 0 1 2 3 4 5 Годы 2,5 5 % абсолютное различие 95% ДИ 3,3(1,6–4,9) 3,4(0,1–6,8) ОР 0,76 (95% ДИ 0,66–0,88)Log-rank p=0,0001 Время после рандомизации, годы Рис. 4. IES: риск неблагоприятного события. 0,25 Вся группа 0,25 ЭР+-неизвестные 0,20 Кумулятивный риск 0,20 Кумулятивный риск 0,15 0,15 0,10 0,10 0,05 0,05 0,00 0 1 2 3 4 5 0,00 0 1 2 3 4 5 Время после рандомизации, годы Время после рандомизации, годы экземестан – тамоксифен Соотношение рисков, годы, % (95% ДИ) 1 2 3 4 5 Экземестан 2,5 (2,0–3,3) 3,0 (2,4–3,8) 4,0 (3,2–4,9) 4,0 (3,1–5,0) 4,4 (3,4–5,9) Тамоксифен 3,6 (2,9–4,5) 4,7 (3,9–5,8) 5,0 (4,1–6,1) 4,2 (3,3–5,3) 4,6 (3,4–6,0) Рис. 5. IES: анализ эффективности. Преимущество ное улучшение ОВ (в группе экземестана зарегистрирова- но 352 смерти, в группе тамоксифена – 405; ОР 0,86, 95% БРВ экземестана тамоксифена ОР (ДИ) ДИ 0,75–0,99; p=0,004). Таким образом, перевод на Аромазин по сравнению с продолжением приема тамоксифена обеспечивает дос- товерное улучшение результатов адъювантного лечения не только в процессе проведения гормонотерапии, но и в Все (экземестан 354, тамоксифен 455) 0,76 (0,66–0,88) ЭР+-неизвестные (экземестан 339, тамоксифен 439) 0,75 (0,65–0,87) Выживаемость без РМЖ Все (экземестан 291, тамоксифен 375) 0,76 (0,65–0,89) ЭР+-неизвестные (экземестан 279, тамоксифен 362) 0,75 (0,64–0,88) Время до возникновения отдаленного метастаза Все (экземестан 251, тамоксифен 298) 0,83 (0,71–0,99) ЭР+-неизвестные (экземестан 240, тамоксифен 286) 0,83 (0,70–0,98) Время до возникновения контралатерального РМЖ Все (экземестан 20, тамоксифен 35) 0,57 (0,33–0,98) ЭР+-неизвестные (экземестан 20, тамоксифен 35) 0,56 (0,33–0,98) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Отношение рисков, % (ДИ) *С учетом статуса лимфоузлов, XT и лучевой терапии. Рис. 6. IES: БРВ по подгруппам. Преимущество экземестана тамоксифена ОР (ДИ) N0– (2384) 0,74 (0,58–0,95) N+ (2038) 0,70 (0,59–0,84) ХТ не было (3103) 0,74 (0,62–0,89) Предшествующая ХТ (1499) 0,76 (0,61–0,95) ЭР+ (4042) 0,75 (0,64–0,87) ЭР неизвестные (560) 0,79 (0,55–1,14) Тамоксифен не более 2,5 лет (2764) 0,76 (0,63–0,91) Тамоксифен более 2,5 лет (1838) 0,74 (0,60–0,92) Моложе 60 лет (1480) 0,79 (0,61–1,03) 60–69 лет (1969) 0,68 (0,54–0,85) 70 лет (1153) 0,82 (0,64–1,06) БРВ* 0,74 (0,64–0,85) p=0,0001 0,5 0,6 0,8 1,0 1,2 Отношение рисков (ДИ) *С учетом статуса лимфоузлов, ХТ и лучевой терапии. Рис. 7. Результаты продленной адъювантной гормонотерапии экземестаном в сравнении с плацебо. NSABP B-33: БРВ % ОР 0,44 p=0,004 Группа n Случаи плацебо 779 37 экземестан 783 17 Время после рандомизации, годы смерти – на 25% (p=0,0001), риск контралатерального РМЖ – на 44% (p=0,0001) и риск отдаленных метаста- зов – на 18% (p=0,03). В 2009 г. представлены обновленные результаты исследования IES с медианой наблюдения 91 мес [13]. С учетом последних рекомендаций анализ касался только группы с положительными/неизвестными ЭР (n=4599, исключены больные с ЭР-отрицательными опухолями). Подтвержде- но достоверное преимущество Аромазина по сравнению с тамоксифеном в отношении выживаемости без прогрес- сирования РМЖ (ОР=0,81, 95% ДИ 0,71–0,92; p=0,001). Кроме того, продемонстрировано длительное достовертечение длительного (не менее 5 лет) времени после ее завершения. Экземестан (Аромазин) в продленной адъювантной гормонотерапии Вопрос о целесообразности продолжения адъювантной гормонотерапии ИА (в частности, экземестаном) после завершения 5-летнего приема тамоксифена был постав- лен в исследовании NSABP B-33. Пациентки с I–II стадией РМЖ в менопаузе с положительными ЭР и/или ПР, кото- рые в течение 5 лет принимали тамоксифен без прогрес- сии заболевания рандомизировались на 2 группы: в 1-й продолжали гормонотерапию экземестаном в течение еще 5 лет, во 2-й получали плацебо. Набор в это исследова- ние был остановлен после опубликования результатов аналогичного по дизайну исследования MA-17, в котором в качестве ИА изучался летрозол: было показано достовер- ное преимущество продленной адъювантной гормоноте- рапии, и регуляторные органы сочли неэтичным продол- жать набор в группу плацебо. В 2008 г. проведен анализ ре- зультатов лечения уже включенных в исследование В-33 пациенток [14]. Показано, что продолжение адъювантной гормонотерапии экземестаном после завершения 5-лет- него приема тамоксифена достоверно улучшает БРВ боль- ных РМЖ (ОР 0,44, p=0,004; рис. 7). Экземестан (Аромазин) в первичной адъювантной гормонотерапии (up-front) В популяционных исследованиях продемонстрировано, что пик рецидивов РМЖ приходится на 2–3-й год после хи- рургической операции [15]. Для того чтобы минимизиро- вать риск раннего прогрессирования, представляется чрез- вычайно важным использовать для первичной (иницииру- ющей) адъювантной гормонотерапии наиболее эффектив- ные режимы. Кроме того, тамоксифен (в отличие от ИА), менее эффективен в подгруппе HER2-позитивных опухо- лей [16, 17], поэтому назначение ИА больным с высоким ри- ском считается предпочтительным [18]. В нескольких кли- нических испытаниях изучали эффективность начальной терапии разными ИА и тамоксифеном в течение 5 лет. Экземестан (Аромазин) в режиме up-front (инициально) сравнили с тамоксифеном в исследовании TEAM (Tamox- ifen Exemestane Adjuvant Multinational). Первоначально это было международное открытое проспективное рандоми- зированное исследование III фазы у женщин в постмено- паузе с гормоночувствительным ранним РМЖ, включаю- щее 9775 пациенток, которые после завершения первич- ного лечения (операция + ХТ по показаниям) были рандо- мизированы на 2 группы: экземестан (Аромазин) по 25 мг/сут и тамоксифен по 20 мг/сут – 5 лет (дизайн 2001 г.). Однако позже, после получения результатов клинического испытания IES, свидетельствующих о преимуществах пере- ключения с тамоксифена на Аромазин, организаторы про- граммы TEAM сочли невозможным продолжать заведомо менее эффективное лечение (тамоксифен в течение 5 лет), и дизайн исследования ТЕАМ был изменен: экземестан (Аромазин) изначально в течение 5 лет (1-я группа) в срав- нении с последовательной стратегией – тамоксифен 2,5–3 года, затем переход на экземестан до завершения 5 лет гор- монотерапии. Модифицированный дизайн включал две первичные цели: БРВ для экземестана в сравнении с тамо- ксифеном при медиане наблюдения 2,75 года и БРВ для эк- земестана в течение 5 лет в сравнении с последовательным использованием тамоксифена с переходом на экземестан суммарно в течение 5 лет. В 2009 г. опубликованы первые промежуточные результаты TEAM с медианой наблюдения 2,75 года. Фокусом представленного анализа является срав- нение экземестана с тамоксифеном на период наблюдения (2,75 года), поэтому зарегистрированные позже неблаго- приятные случаи цензурированы [19, 20]. Таблица 3. Результаты исследования TEAM (ITT-популяция) Показатель Экземестан (n=2352) Тамоксифен (n=2372) Всего абс. % абс. % абс. % Отдаленные метастазы 201 4,1 244 5,0 445 4,6 Локальные рецидивы 42 0,9 45 0,9 87 0,9 Другой первичный РМЖ 21 0,4 17 0,3 38 0,4 Смерть от любой причины 88 1,8 82 1,7 170 1,7 Всего... 352 7,2 388 8,0 740 7,6 Таблица 4. Нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании ТЕАМ Показатель Экземестан Тамоксифен p абс. % абс. % Сухость влагалища 112 2,3 333 6,8 <0,0001 Кровоточивость влагалища 78 1,6 153 3,1 <0,0001 Вагинальная инфекция 34 0,7 108 2,2 <0,0001 Полип матки 4 0,1 25 0,5 <0,0001 Гиперплазия эндометрия 3 0,0 96 2,0 <0,0001 Рак эндометрия 7 0,1 12 0,2 NS* Ишемия/инфаркт 41 0,8 31 0,6 NS Тромбоэмболия 44 0,9 113 2,3 ≤0,001 Приливы 1384 28,5 1606 33,3 ≤0,001 Гипертензия 163 3,3 104 2,1 ≤0,001 Артралгия 875 17,9 447 9,2 ≤0,001 Артрит 147 3,0 83 1,7 ≤0,001 Остеопороз 228 4,7 104 2,1 ≤0,001 Переломы 133 2,7 111 2,3 NS *Различия незначимые. Рис. 8. Результаты исследования ТЕАМ: выживаемость без прогрессирования заболевания. группы были хорошо сбалансированы по всем прогно- стическим факторам. При оценке БРВ в качестве события учитывали возврат РМЖ (местный рецидив или отдален- 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0 тамоксифен экземестан ОР 0,85 (0,72–1,00; p=0,05) ные метастазы), первичный рак другой молочной железы и смерть от любой причины (табл. 3). При анализе всей популяции (ITT) выявлена тенденция к улучшению БРВ в группе Аромазина по сравнению с тамоксифеном (ОР 0,89, 95% ДИ 0,77–1,03; p=0,12), а также достоверное улуч- шение выживаемости без возврата заболевания (ОР 0,85, 95% ДИ 0,72–1,0; p=0,05) и достоверное увеличение вре- мени до возникновения отдаленных метастазов (ОР 0,81, 95% ДИ 0,67–0,98; p=0,03; рис. 8 и 9). Кроме того, после исключения 96 больных, которые были рандомизированы, но по разным причинам не начали тера- пию, проведен анализ БРВ для пациенток, «получающих ис- следуемые препараты». Продемонстрировано достоверное улучшение БРВ (включающей местные рецидивы, отдален- 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Время после рандомизации, годы Рис. 9. Результаты исследования ТЕАМ: время до возникновения отдаленных метастазов. ные метастазы, первичный рак другой молочной железы и смерть от любой причины) в группе Аромазина по сравне- нию с тамоксифеном (ОР 0,83, 95% ДИ 0,71–0,97; p=0,02). Переносимость и токсичность препаратов в исследовании ТЕАМ была сходной с таковыми в других испытаниях. Нежелательные гинекологические явления, включая су- хость и кровоточивость влагалища, вагинальные инфек- 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0 тамоксифен экземестан ОР 0,81 (0,67–0,98); p<0,03) ции, полип матки и гиперплазию эндометрия, достоверно чаще регистрировали в группе тамоксифена (табл. 4). Та- моксифен также ассоциировался с достоверным увеличе- нием случаев тромбоэмболии и приливов (необходимо отметить, что экземестан – это единственный ИА, кото- рый при прямом сравнении с тамоксифеном реже вызы- вает приливы). Аромазин в свою очередь ассоциировался с артралгиями, артритами и остеопорозом (p=0,001), од- нако частота патологических переломов в сравниваемых группах была одинаковой (см. табл. 4). Кроме того, в исследовании ТЕАМ обращает на себя внимание чрезвычайно высокий процент пациенток, пре- кративших прием тамоксифена и исключенных из про- 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Время после рандомизации, годы В группу тамоксифена были включены 4868 пациенток, средний возраст – 64 года (38–91), в группу экземестана – 4898, средний возраст – 65 лет (36–96). Сравниваемые граммы (29,5% – 1434/2372); еще 754 больные в группе та- моксифена из-за побочных эффектов перешли на экземе- стан раньше запланированного срока. Заключение Эндокринная терапия по праву стала неотъемлемой ча- стью адъювантного лечения раннего гормонозависимого РМЖ и, по рекомендациям 2009 г., показана при любом присутствии ЭР в опухоли [4]. Еще одним важнейшим свершением последних лет можно считать тот факт, что ИА бросили настоящий вызов считавшемуся ранее «золо- тым стандартом» 5-летнему приему тамоксифена для жен- щин в постменопаузе. В результате ряда широкомасштаб- ных клинический испытаний ИА доказали свое неоспори- мое преимущество у пациенток этой группы, и в настоя- щее время большинство членов «Панели экспертов» кон- ференции в Сен-Галлене считают, что данные препараты должны быть неотъемлемой частью стандартной эндок- ринной терапии постменопаузальных женщин с рецеп- тор-положительным РМЖ. Одним из ИА является экземе- стан (Аромазин) – необратимый стероидный инактива- тор ароматазы, который обладает доказанной высокой эффективностью, подтвержденным благоприятным про- филем токсичности и может широко использоваться в адъювантной терапии гормонозависимого РМЖ у постме- нопаузальных пациенток.