Breast cancer: from guidelines to personalized oncology

Full Text

Лечить или не лечить больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ), а если лечить, то как?» – вот вопросы, которые продолжают волновать онкологов-химиотерапевтов в начале ХХI в. На первый взгляд, все научные данные говорят о том, что современная противоопухолевая терапия позволяет существенно снизить смертность от РМЖ. Однако при детальном рассмотрении становится понятно, что картина не столь уж радужна и успехи в лечении не абсолютны. Сколько пациенток необходимо пролечить в рамках того или иного клинического исследования, чтобы спасти одну жизнь любым из видов современной терапии? При изучении эффективности ингибиторов ароматазы в сравнении с отсутствием адъювантной терапии в случае гормон-рецептор-положительного РМЖ необходимо пролечить 6 пациенток, чтобы спасти одну жизнь. При изучении эффективности режимов химиотерапии в сравнении с отсутствием лечения, даже в случае использования самых эффективных препаратов и их комбинаций, например антрациклинов и таксанов, для спасения одной жизни необходимо пролечить 4 пациентки. В наиболее благоприятной на сегодняшний день ситуации, а именно в подгруппе пациенток с HER2-положительным РМЖ, для спасения одной жизни нужно включить в клиническое исследование по изучению эффективности трастузумаба и химиотерапии в сравнении с химиотерапией от 6 до 15 пациенток. Необходимо стремиться к дальнейшему улучшению результатов лечения, используя все современные диагностические и клинические возможности. Для определения прогноза заболевания все большее практическое значение приобретают молекулярные и генетические характеристики опухоли. В настоящее время разработаны разные шкалы, позволяющие определить вероятность рецидива. С клинической точки зрения сегодня существует возможность улучшить результаты лечения некоторых подтипов РМЖ. Такая возможность повышения эффективности терапии ранних стадий РМЖ была предложена на международной конференции в St. Gallen (St. Gallen International Breast Cancer Conference) еще в 2011 г. (табл. 1) [1]. В рамках данного обзора будут рассмотрены возможности улучшения результатов лечения при каждом отдельно выделяемом варианте РМЖ. Гормон-рецептор-положительный, HER2-отрицательный вариант РМЖ (ЭР и/или ПР+, HER2-) В зависимости от величины экспрессии иммуногистохимического маркера Ki-67 в этом варианте РМЖ можно выделить 2 подгруппы: люминальный тип А, который характеризуется низким уровнем экспрессии Ki-67 и невыраженной клеточной пролиферацией, и люминальный тип В с высоким уровнем экспрессии этого маркера и, соответственно, высоким пролиферативным потенциалом. При выявлении люминального типа А рекомендуется проведение только гормональной терапии, а химиотерапия может быть назначена пациенткам группы высокого риска, например, при наличии большого количества пораженных лимфатических узлов (более 3) либо при высоком показателе индекса рецидивирования (ИР) по результатам проведения теста Oncotype DX. В случае выявления люминального типа В рекомендуется проведение гормональной терапии в сочетании с цитотоксическими препаратами при наличии следующих факторов риска: большое количество пораженных лимфатических узлов; высокий показатель ИР по результатам проведения теста Oncotype DX; низкая степень экспрессии рецепторов гормонов. По мнению специалистов, в люминальном В-подтипе РМЖ необходимо также отдельно выделить ЭР- и/или ПР-положительный, HER2-положительный вариант с разным уровнем экспрессии маркера Ki-67. Тест Oncotype DX сегодня завоевывает все большую популярность во всем мире [2]. Этот тест представляет собой панель, состоящую из 21 гена, которая позволяет с большой долей вероятности не только прогнозировать исход заболевания путем определения риска рецидивирования, но и определять чувствительность опухоли к гормоно- и химиотерапии. Например, на рис. 1 четко показано, что для гормон-рецептор-положительных опухолей с низким или средним риском рецидивирования по шкале оценки риска Oncotype DX достаточно назначения только тамоксифена, в то время как при высоком риске рецидивирования, несмотря на наличие рецепторов гормонов, применения одного тамоксифена будет недостаточно, и необходимо рассматривать назначение химиотерапии [3]. ИР широко используется в повседневной практике в целом ряде стран, его применение включено в рекомендации ASCO, ESMO, NCCN и St. Gallen [4]. Помимо панели Oncotype DX существует еще несколько аналогичных диагностических панелей, использующих разные наборы генов, и в настоящее время проводятся исследования, позволяющие сравнить прогностическую надежность отдельных из них (табл. 2). HER2-положительный РМЖ HER2-положительный (HER2+) вариант встречается в 2 подгруппах РМЖ: люминальный В и нелюминальный. Согласно рекомендациям St. Gallen лечение люминального В (ЭР+ и/или ПР+, HER2+) РМЖ требует назначения химиотерапии в сочетании с таргетной терапией трастузумабом и проведения последующей гормональной терапии в течение 5 лет. В этой группе в основном встречаются пациентки пожилого возраста с отсутствием поражения лимфатических узлов и небольшими размерами опухоли. К сожалению, на сегодняшний день практически отсутствуют данные об эффективности гормональной терапии и трастузумаба без добавления химиотерапии, что позволило бы избежать токсической нагрузки у таких пациенток. В случае отсутствия экспрессии рецепторов гормонов необходимо использовать комбинацию химиотерапии с трастузумабом. С целью оптимизации метода введения трастузумаба и улучшения условий проведения терапии была разработана новая форма трастузумаба, вводимая подкожно в течение 5 мин. Недавно были представлены результаты исследования, в котором проводилось прямое сравнение подкожной и внутривенной форм трастузумаба. Было показано, что при сходном фармакокинетическом профиле и та и другая форма трастузумаба обладают одинаковой эффективностью и аналогичным профилем безопасности, что в сочетании с более удобным методом введения делает подкожную форму трастузумаба привлекательной альтернативой внутривенному введению препарата [5]. В настоящее время получены первые данные об использовании сочетания таргетных препаратов. Обнадеживают результаты исследования эффективности двойного ингибирования HER2-рецепторов при применении комбинации трастузумаба с еще одним анти-HER2-агентом (пертузумаб) в неоадъювантном режиме. Например, в исследовании NeoSphere [6] добавление пертузумаба к схеме «химиотерапия + трастузумаб» увеличивает частоту полных морфологических ответов (45,8% vs 29,0%; p=0,0141). Известны данные 4 исследований, изучающих эффективность двойного ингибирования HER2-рецепторов в сочетании с химиотерапией, которые показали лучший результат в сравнении с комбинацией химиотерапии и трастузумаба (табл. 3) [6–10]. Обнадеживающие результаты были получены и в исследовании CLEOPATRA, в котором изучалась эффективность режима «доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб» при метастатическом РМЖ в сравнении с настоящим стандартом терапии «доцетаксел + трастузумаб». Полученные результаты показали увеличение как частоты объективных ответов (69,3% в контрольной группе в сравнении с 80,2% в группе пертузумаба), так и медианы выживаемости без прогрессирования (12,4 мес в сравнении с 18,5 мес в группе пертузумаба, относительный риск – ОР 0,62), а также общей выживаемости (37,6 мес в группе доцетаксела и трастузумаба; в группе пертузумаба медиана не достигнута; снижение риска смерти на 34%; ОР 0,66) [10, 11]. Таким образом, применение двойного ингибирования HER2-рецепторов позволяет достичь существенно лучших результатов лечения по сравнению с использованием только одного анти-HER2-препарата. Полученные положительные результаты лечения метастатического РМЖ позволили продолжить проведение исследований по изучению эффективности двойного ингибирования HER2-рецепторов при ранних стадиях РМЖ, в том числе в адъювантном режиме. В настоящее время завершен набор пациенток в исследование ALTTO, в котором больные были рандомизированы в 3 лечебные группы: 1-й группе пациенток была назначена терапия трастузумабом, пациенткам 2-й группы были последовательно назначены трастузумаб в течение 12 нед и лапатиниб в течение 34 нед, больные 3-й группы получали комбинированную терапию трастузумабом и лапатинибом в течение 1 года. Группа, в которой пациентки получали монотерапию лапатинибом, была закрыта, поскольку не было доказано, что применение данного препарата в монорежиме не уступает в эффективности трастузумабу. Ожидается, что результаты этого исследования будут опубликованы в ближайшем будущем. Одним из последних клинических испытаний этого направления является исследование APHINITY, в рамках которого также изучается вопрос о месте пертузумаба в адъювантной терапии РМЖ (рис. 2). Еще одним перспективным агентом, эффективность которого изучается на современном этапе, является принципиально новый препарат T-DM1 (трастузумаб эмтанзин), представляющий собой конъюгат моноклонального антитела трастузумаба и химиотерапевтического агента майтанзиноида DM1. Механизм действия препарата T-DM1 заключается в том, что, благодаря наличию моноклонального антитела, он захватывается опухолевой клеткой, экспрессирующей HER2-рецепторы, и транспортируется в цитоплазму клетки. Трастузумаб, входящий в состав конъюгата, сохраняет свою терапевтическую активность. Проникнув в цитоплазму, конъюгат разрушается с высвобождением DM-1, который вызывает разрушение структурных элементов клетки, что приводит к ее гибели. Исследования препарата T-DM1 продолжаются, некоторые их результаты приведены в табл. 4. Получены результаты исследования, в котором сравнивалась эффективность применения режима «доцетаксел + трастузумаб» в 1-й линии терапии и монотерапии T-DM1 у больных метастатическим РМЖ [12]. Данные этого исследования крайне интересны, поскольку доказывают, что монотерапия T-DM1 позволяет достичь лучшей выживаемости без прогрессирования в сравнении со стандартной терапией, содержащей трастузумаб. Необходимо также отметить лучшую переносимость T-DM1 в сравнении с комбинацией доцетаксела и трастузумаба по таким показателям, как, например, частота фебрильной нейтропении (0 и 13,6% соответственно) и диарея (15,9 и 45,5% соответственно). Алопеция отмечалась лишь у 4% пациенток, получавших T-DM1, в сравнении со значительно более высокой частотой ее развития у больных, получавших доцетаксел и трастузумаб. Результаты рандомизированного исследования III фазы EMILIA, в котором изучается эффективность T-DM1 в сравнении с эффективностью комбинации «лапатиниб + капецитабин» во 2-й линии терапии HER2-положительного метастатического РМЖ, показали, что и в этом случае T-DM1 также обеспечивает более высокую частоту объективных ответов и лучшую выживаемость без прогрессирования заболевания (9,6 мес в сравнении с 6,4 мес соответственно). В исследовании EMILIA также впервые было достигнуто значительное улучшение общей выживаемости у больных, резистентных к трастузумабу: 30,9 мес в группе T-DM1 и 25,1 мес в группе лапатиниба и капецитабина. При этом в группе пациенток, получавших T-DM1, риск смертельного исхода был на 32% ниже, чем в группе, получавшей стандартную терапию. В настоящее время проводится набор пациентов в перспективное исследование III фазы MARIANNE, в котором больные рандомизируются в 1 из 3 лечебных групп: пациенткам 1-й группы назначается доцетаксел или паклитаксел в сочетании с трастузумабом, больные 2-й группы получают пертузумаб и T-DM1, пациенткам 3-й группы будут назначены плацебо и T-DM1. Дальнейшие клинические исследования покажут, насколько новые анти-HER2-препараты и двойная блокада НЕR2-рецепторов эффективны при разных стадиях РМЖ. РМЖ с тройным негативным фенотипом Этот вариант РМЖ объединяет в себе разнородную группу злокачественных трансформаций, для которых не характерна экспрессия молекулярных мишеней – рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER2-рецепторов. Несмотря на то что этот вариант РМЖ характеризуется наиболее агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, к нему также относятся подтипы РМЖ, имеющие относительно «благоприятное» гистологическое строение, например, апокринный, железисто-кистозный, метапластический с низкой степенью злокачественности, BRCA-положительный подтип. Некоторые из этих опухолей экспрессируют рецепторы андрогенов. Основным методом лечения этого варианта РМЖ является химиотерапия. Однако данные проводимых клинических исследований показывают, что бевацизумаб обладает определенной эффективностью при тройном негативном РМЖ [13]. Изучение профиля экспрессии генов в такой разнородной подгруппе, как РМЖ с тройным отрицательным фенотипом, позволяет выделить по крайней мере 6 разных подтипов, имеющих разные геномные профили. Становится очевидно, что эти особенности молекулярно-генетической структуры могут быть в дальнейшем использованы в качестве мишеней таргетной терапии (рис. 3) [14, 15]. Итак, обладая огромными возможностями в диагностике и лечении больных РМЖ, можем ли мы сегодня говорить о том, что эра персонализированной онкологии уже наступила? Как близко мы подошли к индивидуализации лечебной тактики каждой конкретной пациентки? Ответ на эти вопросы лежит в области понимания различий между клиническими исследованиями и реальной медицинской практикой. Что это значит? Медиана возраста в рамках клинических исследований – около 49 лет, а средний возраст больных, которые приходят к нам каждый день, – старше 59 лет. В этом возрасте помимо основного заболевания, как правило, есть и сопутствующие. В этом случае актуальным становится вопрос о токсичности препаратов, в частности, остро встает проблема кардиотоксичности. В последнее время этой проблеме уделяется все больше внимания, она изучается в нескольких крупных исследованиях, в том числе в NSABP 31 [16]. Каждый день, наблюдая реальных пациентов, мы все чаще сталкиваемся с ситуациями, которые не под силу решить только химиотерапевту. Уже сегодня очевидно, что для перехода к персонализированной онкологии необходим молекулярный морфолог, а «чудеса» клинической практики сможет объяснить молекулярный биолог [17]. На сегодняшний день для того, чтобы достоверно оценить распространенность заболевания и оптимальные возможности хирургического лечения, лучевой и химиотерапии, необходима совместная работа врачей разного профиля: клиницистов, патоморфологов, специалистов диагностических подразделений. Совместная работа в многопрофильных командах уже является стандартом работы большинства специализированных клиник, и она, вероятно, продолжится в будущем, а в состав таких команд будут включаться дополнительные специалисты. К сожалению, не все клиницисты имеют возможность работать в идеальных условиях. Работая в городских больницах, онкологических диспансерах, где не так просто собрать необходимых экспертов в нужный момент, врач зачастую один на один сталкивается со сложными клиническими случаями и необходимостью быстрого принятия решения. Учитывая это, ведущими европейскими специалистами была предложена новая научная инициатива OnCoQuest (www.oncoquest.org) и основано профессиональное общество, целью которого является помощь врачам путем предоставления экспертной консультации, разработка взвешенных мультидисциплинарных подходов к лечению сложных случаев онкологических заболеваний. Система OnCoQuest позволит поддержать врача, столкнувшегося со сложной клинической ситуацией, и обеспечит больному доступ к консультации высокопрофессионального уровня в режиме реального времени. Сегодня экспертное консультирование посредством системы OnCoQuest широко используется специалистами многих стран мира, и это дает возможность предположить, что она будет востребована и в России. Заключение Подводя итоги всего сказанного ранее и принимая во внимание современные научные и клинические достижения, сегодня мы можем ответить на вопрос, что такое «персонализированная» онкология. Являясь важнейшим направлением персонализированной медицины, персонализированная онкология – это дисциплина, следующая правилу пяти «П»: Правильная доза Правильного препарата по Правильному показанию Правильному пациенту – в Правильное время!

About the authors

Conte PierFranco

Guarneri Valentina

References

Supplementary files