Results of preoperative antitumor therapy in combination with bevacizumab and KRAS status during liver resections for colorectal cancer metastases

Full Text

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место по летальности среди онкологических заболеваний в мире [1]. В 2008 г. было диагностировано более 1,2 млн новых случаев. Примерно у 25% пациентов метастазы в отдаленные органы обнаруживаются уже на момент постановки диагноза (синхронные метастазы), у 50% они появляются в дальнейшем. На момент постановки диагноза у 85% больных IV стадией КРР метастазы в печени нерезектабельны [2–4]. Основная цель лечения метастатического поражения печени – достижение резектабельного состояния [5]. Недавно в лечении метастатического КРР (мКРР) появилась возможность использования таргетных препаратов, представляющих собой моноклональные антитела к разным факторам роста. Первым таким препаратом стал бевацизумаб, антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста. Бевацизумаб, взаимодействуя с сосудистым эндотелиальным фактором роста, подавляет ангиогенез в опухоли. Эффективность бевацизумаба в рамках конверсионной терапии, т.е. для предоперационной противоопухолевой терапии, направленной на достижение резектабельности метастатического поражения печени, – предмет длительного обсуждения. Цель данного исследования заключалась в сравнении результатов хирургического лечения пациентов с мКРР печени, получивших в рамках предоперационного лечения химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, с группой пациентов, получивших лечение без добавления этого препарата. Материалы и методы Пациенты В когортное ретроспективное исследование с проспективным заполнением базы данных были включены все пациенты, получившие предоперационно противоопухолевую терапию и перенесшие резекцию печени по поводу метастазов КРР в отделении хирургии печени, поджелудочной железы и желчных путей ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН за период с марта 2003 г. по январь 2013 г. Исследуемая популяция больных была разделена на группу получавших предоперационную химиотерапию в сочетании с бевацизумабом (группа А) и группу пациентов, в состав предоперационной терапии которых бевацизумаб не входил (группа B). Анализировались общие характеристики, такие как возраст, пол, сопутствующие заболевания, стадия первичной опухоли по классификации TNM, число и максимальный размер метастатических очагов. При метахронных метастазах определялся период между резекцией по поводу первичной опухоли и обнаружением метастазов. Кроме того, учитывались случаи предоперационной эмболизации воротной вены, радикальность и обширность выполненной резекции. В группе пациентов, получавших предоперационную терапию в сочетании с бевацизумабом в период времени до признания значения гена K-ras, случайным образом были отобраны образцы опухоли из ткани печени для оценки частоты встречаемости мутации данного гена у конкретной категории пациентов. Диагностику проводили методом стандартной полимеразной цепной реакции 2-го экзона гена K-ras. Были использованы оригинальные олигонуклеотидные праймеры. Полученные ампликоны секвенировали методом Сэнгера, результаты секвенирования анализировали с помощью специализированного программного обеспечения (Chromas, Lasergene). Лечение Всем пациентам была выполнена резекция печени после предоперационного противоопухолевого лечения. Химиотерапия считалась предоперационной, если последний цикл проводился в последние 3 мес перед операцией. Таким образом, в эту группу входили пациенты, получившие конверсионную неоадъювантную терапию перед резекцией печени, и пациенты, получившие адъювантную химиотерапию после резекции первичной опухоли, на фоне которой были обнаружены метастазы в печени. Решение о выборе схемы предоперационной терапии основывалось на информации, имевшейся у онколога на тот момент времени. Пациенты в группе А получали предоперационную химиотерапию в сочетании с бевацизумабом. Оцениваемые параметры К исследуемым параметрам относились интраоперационные и послеоперационные показатели, такие как кровопотеря во время операции, продолжительность операции, длительность пребывания в стационаре и осложнения. Оценивалась также 30- и 90-дневная летальность. Кроме того, в ходе генетического анализа исследовали частоту мутаций гена K-ras в «горячих точках». Статистическая обработка Собранный материал анализировался при помощи программы Statistica 8.0. Сравнительный анализ выполнялся методом Пирсона c2, точным методом Фишера. Статистическая значимость принималась при p<0,05. Результаты В анализ были включены 144 пациента с мКРР, получившие предоперационную противоопухолевую терапию, этим пациентам была выполнена резекция печени. У 31 из них в состав предоперационного лечения входил бевацизумаб (группа А), у 113 предоперационная терапия не включала этот препарат (группа В). В группе А были 16 мужчин и 15 женщин, медиана возраста составила 54 года. В группу В вошли 58 мужчин и 55 женщин с медианой возраста 58,5 года. Группы были сопоставимы по основным демографическим показателям. Стадия Т первичной опухоли и стадия N в группах достоверно не отличались. И в той и другой группах медианы стадий по N и М были равны 1 (табл. 1). В группе А метастазы возникли метахронно у 26% пациентов, в группе В – у 27%. В случае метахронного появления метастазов период между операцией по поводу первичной опухоли и резекцией печени составил 18 мес в группе А и 23 мес в группе В. Медианы уровня раково-эмбрионального антигена достоверно различались: 4,95 в группе химиотерапии с бевацизумабом и 8,17 при лечении другими схемами (р<0,01). В 2 группах одинаково часто встречалось билобарное поражение (67 и 57%; р=NS), также группы достоверно не различались по числу метастазов (медиана в 2 группах – 3). Медиана размера самого крупного метастаза составила 30,5 мм в группе с бевацизумабом и 40 мм в группе проведения предоперационного лечения другими схемами, что достоверно не различалось. В группах A и B частота проведения предоперационной терапии у изначально резектабельных больных достоверно не отличалась. В каждой группе более чем у 50% пациентов использовались дополнительные методики лечения, такие как перевязка правой воротной вены, радиочастотная аблация, эмболизация правой воротной вены и др. Обширность и радикальность резекции были сопоставимы, медиана количества удаленных сегментов в группах была равна 3. Пациенты группы А и В получили разные химиотерапевтические схемы с различной продолжительностью лечения до операции. Данные по проведенной лекарственной терапии представлены в табл. 2. В группе А достоверно чаще использовались инфузионные схемы на основе оксалиплатина (p=0,0001). Медиана количества циклов перед выполнением резекции составила 6 в каждой группе (от 1 до 26). При исключении из анализа пациентов с отсутствующими данными в группе лечения бевацизумабом было выявлено достоверное уменьшение риска прогрессирования на фоне химиотерапии в сочетании с бевацизумабом по сравнению с другими схемами лечения (p=0,0403); табл. 3. Учитывая достоверные различия в частоте проведения химиотерапии на основе оксалиплатина в группе А, был проведен субанализ ответа на лечение только в этой подгруппе пациентов. Достоверные отличия внутри подгруппы получения химиотерапии на основе оксалиплатина не сохранялись (p=0,2706), хотя и отмечалась тенденция в пользу группы с бевацизумабом. Те же результаты получены при сравнении частоты достижения контроля над заболеванием (p=0,1695). Медиана времени от последнего введения бевацизумаба до операции составила 6 нед. Интраоперационная кровопотеря и продолжительность операции Между 2 группами не было достоверной разницы в медиане интраоперационной кровопотери (р=0,26). Медиана кровопотери в группе А составила 150 мл, в группе В – 350 мл. Медиана продолжительности операции была 250 мин для группы А и 240 мин для группы В. Осложнения и послеоперационный койко-день Суммарно у 8 (26%) пациентов в группе А были зарегистрированы осложнения, что даже ниже, чем в группе В – 34 (30%) пациента; р=0,4. Медиана послеоперационного пребывания в стационаре составила 9 дней в группе химиотерапии с бевацизумабом и 10 дней в группе В (достоверной разницы нет). Летальность Во всей когорте из 144 пациентов в послеоперационном периоде умер 1 больной, таким образом, показатель 30-дневной летальности составил 0,7%. Выживаемость Данные по безрецидивной и общей выживаемости в 2 группах при медиане наблюдения 26 мес представлены на рис. 1 и 2. Достоверной разницы в показателях выявлено не было. K-ras В образцах 12 случайно выбранных пациентов из группы А было проведено исследование генетического статуса K-ras. Только в 16% случаев были обнаружены мутации в «горячих точках» с заменой с.35G>A/N. При сравнении с группой исторического контроля в российской популяции достоверного отличия выявлено не было (р=0,1), но обращало на себя внимание, что в группе контроля мутации обнаруживались в 2 раза чаще. Обсуждение Вопросы целесообразности и безопасности добавления бевацизумаба в предоперационные схемы лечения мКРР печени остаются открытыми уже многие годы, несмотря на длительность применения препарата у данной категории больных. В исследовании NO16966 было продемонстрировано незначительное повышение частоты выполнения резекций (12,3% vs 11,6%) при добавлении бевацизумаба к 5-фторурацилу или капецитабину в сочетании с оксалиплатином у пациентов с изолированным поражением печени [6]. В первом исследовании расширенного доступа к бевацизумабу (First-BEAT) радикальные резекции удалось выполнить у 16,1% пациентов, получивших химиотерапию на основе оксалиплатина в сочетании с бевацизумабом, и у 9,7% пациентов, получивших химиотерапию на основе иринотекана в сочетании с бевацизумабом; частота радикальных резекций составила 8,0% в 1-й группе и 5,1% – во 2-й [6]. В исследовании II фазы с участием 58 пациентов, отобранных как потенциально резектабельных и получивших капецитабин и бевацизумаб, частота ответа составила 73,2%, и только в 5,4% случаев болезнь начала прогрессировать в течение 6 предоперационных циклов [7]. Удаление метастазов выполнено у 92% пациентов. В этом исследовании бевацизумаб не использовался в течение 5 нед до и 5 нед после операции. Терапия хорошо переносилась. Переливание крови потребовалось только 6% больных. В исследовании R.Wong и соавт. добавление бевацизумаба к капецитабину и оксалиплатину у пациентов с технически нерезектабельными метастазами КРР в печени позволило выполнить резекцию у 40% пациентов [8]. Более того, бевацизумаб в сочетании с FOLFOXIRI также показал многообещающие результаты в отношении частоты ответа и выживаемости без прогрессирования [9]. Добавление бевацизумаба к FOLFOX сопровождалось достоверным повышением частоты полного или выраженного ответа у пациентов, подвергшихся резекции печени после неоадъювантной химиотерапии [10]. В нашем исследовании введение в предоперационную терапию бевацизумаба также сопровождалось повышением показателя контроля над заболеванием и достоверным уменьшением риска прогрессирования на фоне химиотерапии по сравнению с другими схемами лечения. Практически все наши пациенты получали бевацизумаб в сочетании со схемами на основе оксалиплатина. При сравнении с подгруппой пролеченных схемами на основе оксалиплатина без бевацизумаба достоверность различий исчезала, однако сохранялась отчетливая тенденция в пользу добавления бевацизумаба. Возможно, утрата достоверности обусловлена недостаточной статистической силой числа пациентов в 2 группах. Таким образом, на основании полученных нами данных можно сказать, что предоперационная терапия на основе оксалиплатина и бевацизумаба является одной из важных опций достижения контроля над заболеванием, что чрезвычайно важно, учитывая ухудшение отдаленных результатов резекции печени на фоне прогрессирования опухолевого процесса. Регенерация печени – важная составляющая процесса восстановления после разных вариантов повреждения печени, включая резекцию органа. Ангиогенез, т.е. образование новых кровеносных сосудов, становится фундаментом для регенерации и восстановления ткани печени. Предполагается, что внутрисосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является ключевым регулятором ангиогенеза в норме и при патологии. VEGF способствует дилатации сосудов и повышению их проницаемости, провоцирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. После резекции печени эндогенное производство VEGF в гепатоцитах и его рецепторов в эндотелиальных клетках резко возрастает. VEGF защищает печень от действия цитотоксических агентов благодаря значительному повышению пролиферации гепатоцитов и синусоидальных эндотелиальных клеток. Кроме того, экзогенное введение VEGF приводит к увеличению плотности сосудистой сети, диаметра сосудов, межсинусоидальных пространств и ускорению пролиферации гепатоцитов после резекции печени на модели крыс. Все эти эффекты полностью подавляются анти-VEGF-препаратами. Эти данные говорят о чрезвычайной важности VEGF в процессах регенерации печени. Таким образом, безопасность назначения ингибиторов VEGF до и после операции на печени становится одним из ключевых вопросов. В метаанализе, опубликованном в 2013 г. [11], было продемонстрировано отсутствие достоверной разницы в частоте общих и тяжелых осложнений в группах с добавлением бевацизумаба и без него. Кроме того, бевацизумаб не увеличивал риск специфичных для него осложнений, таких как нарушение заживления раны, кровотечение, тромбоэмболические осложнения. В исследовании D.Wicherts и соавт. [12] показано, что параметры восстановления функции печени, включая протромбиновое время и общую концентрацию билирубина, также были одинаковы в группах в послеоперационном периоде, подтверждая безопасность назначения бевацизумаба перед резекцией печени. В нашем исследовании частота послеоперационных осложнений, величина кровопотери и послеоперационный койко-день не различались в 2 группах, что еще раз подтверждает безопасность использования бевацизумаба в терапии перед резекцией печени. Пока отсутствуют четкие данные об оптимальной продолжительности интервала между последним введением бевацизумаба и операцией на печени. D’Angelica и соавт. показали, что послеоперационные осложнения развиваются чаще у пациентов, получивших бевацизумаб в срок менее 8 нед до операции. Сходные результаты получены S.Reddy и соавт. [13] в отношении частоты общих и тяжелых осложнений, а также осложнений со стороны печени. В то же время M.Mahfud и соавт. [14] продемонстрировали сходную частоту осложнений у групп пациентов, получивших бевацизумаб в срок менее 6 нед и в срок 6 нед и более до резекции печени. Исходя из времени полувыведения бевацизумаба у человека, которое составляет в среднем 21 день (от 11 до 50 дней), некоторые авторы рекомендуют соблюдать интервал 6–8 нед от последнего введения бевацизумаба до операции на печени. Следуя этой же логике, в нашей когорте пациентов в среднем от последнего введения бевацизумаба до операции на печени также выдерживался период 6 нед. В исследовании, представленном в 2012 г. с участием 120 пациентов с нерезектабельным мКРР печени, 61% получили бевацизумаб в сочетании с химиотерапией на основе иринотекана, 21% – на основе оксалиплатина и 18% – более 1 линии химиотерапии. Частота объективного ответа достигла 30%, и резекцию удалось выполнить 51% больных. Медиана общей выживаемости составила 33 мес в группе после резекции и 15 мес – в группе не достигших резектабельности. Послеоперационные осложнения возникли у 57% [15]. В нашем исследовании в группах A и B медиана общей выживаемости составила 30 мес, что сопоставимо с результатами международных исследований у данной категории больных. Таким образом, проведение адекватного предоперационного лечения с успешным выполнением резекции печени, в том числе с использованием дополнительных методик повышения резектабельности, повышает 3-летнюю выживаемость до 30%. На сегодняшний день K-ras – единственный молекулярный маркер, используемый для отбора пациентов для терапии анти-EGFR моноклональными антителами. K-ras – онкоген, закодированный в коротком плече хромосомы 12. Ген мутирован примерно в 40% образцов КРР, преимущественно в 12 и 13-м кодонах, реже – в 61 и 146-м кодонах. В рутинной клинической практике обычно исследуются мутации только в 12 и 13-м кодонах. Однако по-прежнему менее 1/2 пациентов с «диким» типом K-ras отвечают на терапию. Предполагается, что за отсутствие желаемого результата ответственна мутация гена BRAF, которая обнаруживается в 10% образцов тканей колоректальных опухолей. Как и K-ras, мутация в BRAF служит предсказательным фактором отсутствия ответа на терапию анти-EGFR-антителами, а также является плохим прогностическим фактором. В ретроспективном исследовании, опубликованном в 2012 г., с участием 59 пациентов, получивших FOLFOXIRI в комбинации с бевацизумабом, оценивалось влияние генотипа K-ras на прогноз у этих пациентов. При анализе образцов соотношение дикого и мутантного типов K-ras соответствовало в принципе популяционной статистике (53 и 47% соответственно). И хотя безрецидивная и общая выживаемость не отличались в 2 группах, обращало на себя внимание значимое различие (хотя достоверность представлена не была) в частоте объективного ответа в пользу дикого генотипа K-ras [16]. Прогностическая значимость мутации K-ras у пациентов с колоректальными метастазами в печени, получивших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом перед резекцией печени, остается неясной. При изучении образцов ткани удаленных метастазов после выполнения успешной резекции печени только в 25% случаев была обнаружена мутация K-ras, что ниже среднепопуляционного уровня частоты мутации (в нашей группе больных – 16%). Наличие мутации было отрицательным прогностическим фактором в отношении безрецидивной и общей выживаемости. Частота объективного ответа в группах без мутации и с мутацией была одинакова и составила 87%, у остальных 13% пациентов наблюдалась стабилизация. Вызывают вопрос столь высокая частота ответа и отсутствие прогрессии заболевания на фоне химиотерапии у всех пациентов. Возможно, в исследование вошли селектированные пациенты, направленные в хирургическое отделение уже после результативной предоперационной терапии, а пациенты, у которых наблюдалась прогрессия или отсутствовал должный уровень объективного ответа, остались на лекарственной терапии [17]. Наши данные также свидетельствуют о необходимости особого внимания в отношении статуса K-ras у пациентов, получающих терапию бевацизумабом. При выборочной оценке статуса K-ras у пациентов, успешно прошедших и предоперационную терапию с бевацизумабом, и резекцию печени, наблюдается четкая тенденция в преобладании дикого типа по сравнению с популяционными данными [18]. Возможно, дикий тип является прогностическим фактором успешности подобного комбинированного лечения. Этот вопрос требует, на наш взгляд, дополнительного изучения на большей популяции пациентов. Заключение Оптимизация лечения пациентов с мКРР на сегодняшний день становится одной из основных задач онкологии. Мультидисциплинарный подход позволяет достичь в этой прогностически неблагоприятной группе уровня 3-летней выживаемости около 30%. Применение бевацизумаба в предоперационной лекарственной терапии – одна из безопасных и эффективных опций: бевацизумаб уменьшает риск прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии, не увеличивая при этом частоту нежелательных явлений и не увеличивая интраоперационную кровопотерю. Добавление новых препаратов именно в предоперационную терапию расширяет горизонты для успешной терапии пациентов с метастазами КРР в печени.

About the authors

M I Sekacheva

Email: sekach_rab@mail.ru

N N Bagmet

L O Polishchuk

O V Glazova

E V Zaklyazminskaya

O G Skripenko

References

Supplementary files