Targetnaya terapiya metastaticheskogo raka zheludka: klinicheskiy opyt uspeshnogo lecheniya patsienta s retsidivom raka zheludka

Abstract

Трастузумаб, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, доказал свою эффективность в лечении HER2-позитивного распространенного рака желудка (РЖ) при назначении в комбинации со стандартной химиотерапией. Описывается случай эффективного лечения пациента с рецидивом HER2-позитивного РЖ. Включение трастузумаба в схему лекарственной терапии позволило достичь частичного ответа опухоли на лечение.

Full Text

Введение В структуре онкологической статистики рак желудка (РЖ) по-прежнему занимает одно из ведущих мест, несмотря на некоторое снижение заболеваемости в последние десятилетия. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн новых случаев РЖ [1]. В Российской Федерации РЖ занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости: в 2011 г. было диагностировано 36 528 новых случаев РЖ, из них 67,7% приходилось на III–IV стадию заболевания [2]. В структуре смертности от злокачественных новообразований РЖ занимает 2-е место (11,5%); при этом более 1/2 (51,2%) пациентов погибают в течение первого года с момента постановки диагноза. Общее число умерших от РЖ в 2011 г. составило 33 213 человек [2]. Основным методом лечения операбельного РЖ является хирургический, в случаях диссеминированного РЖ – лекарственная терапия. При распространенном нерезектабельном или рецидивирующем РЖ на поздних стадиях заболевания только использование системной химиотерапии (ХТ) обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с симптоматическим лечением, а именно улучшает качество жизни, увеличивает время до прогрессирования и повышает выживаемость, что было продемонстрировано в ряде рандомизированных исследований [3–6]. Однако спектр химиотерапевтических препаратов, активных при РЖ, ограничен и на сегодняшний день включает фторпиримидины, антрациклины, производные платины, ингибиторы топоизомеразы I, таксаны. Сравнение эффективности монотерапии и полихимиотерапии при распространенном РЖ продемонстрировало преимущество комбинированных режимов [6]. В настоящее время не существует единого, четко обоснованного стандарта лечения данного заболевания. Наиболее часто используются комбинации на основе фторпиримидинов и препаратов платины, сами по себе или с добавлением третьего препарата [7]; при этом отмечаются некоторые различия в выборе конкретных схем ХТ в зависимости от географического региона. Для Японии характерным является использование данных дуплетов, но с заменой внутривенного 5-фторурацила на пероральный фторпиримидин. В Великобритании и Австралии к комбинации препарата платины и фторпиримидина добавляют препарат антрациклинового ряда, в США и Европе – доцетаксел (для пациентов с удовлетворительным соматическим статусом) [7]. В классических режимах замена цисплатина на оксалиплатин и фторурацила на капецитабин (схема EOX) увеличивает частоту объективного ответа до 48%, медиану общей выживаемости (ОВ) – до 11,2 мес [8]. Несмотря на возможности паллиативной ХТ, прогноз при распространенном РЖ остается неблагоприятным (медиана ОВ не превышает 12 мес) [8, 9]. В последние годы изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе процессов клеточного роста, клеточного цикла, ангиогенеза и опухолевой инвазии, позволило установить новые мишени для противоопухолевой терапии. Наиболее изученной терапевтической мишенью при РЖ является рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2/neu). Рецепторы HER2 участвуют в процессе пролиферации, апоптоза, адгезии, миграции и дифференцировки опухолевых клеток, что может определять агрессивность течения заболевания и неблагоприятный прогноз [9, 11]. В ряде исследований продемонстрировано, что опухолевая гиперэкспрессия рецепторов HER2 или амплификация гена HER2 определяется в 7–43% случаев РЖ [9, 10], что подтверждает важную роль данного биомаркера в канцерогенезе РЖ. Трастузумаб (Герцептин) представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора HER2, что в конечном итоге приводит к блокированию процессов опухолевой пролиферации и активации антителозависимой клеточной цитотоксичности. Клиническая эффективность трастузумаба при его назначении в комбинации с ХТ в 1-й линии HER2-положительного распространенного РЖ продемонстрирована в рандомизированном открытом международном исследовании III фазы ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer) [12]. В исследовании приняли участие 122 исследовательских центра из 24 стран мира, включая страны Азии, Центральной и Южной Америки, Европы, в том числе и Россию. Главной целью исследования являлась оценка ОВ; вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования, частоту объективного ответа, время до прогрессирования, продолжительность ответа, безопасность исследуемого режима терапии. Критериям включения в исследование соответствовали пациенты с распространенным РЖ или раком пищеводно-желудочного перехода при наличии опухолевой экспрессии или амплификации HER2. Пациенты, включенные в основной анализ (n=584), были рандомизированы в 2 группы: 294 пациента получали трастузумаб в комбинации с ХТ; 290 больных получали только ХТ. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, появления признаков неприемлемой токсичности или отзыва согласия пациентом. В группе пациентов, получавших трастузумаб в комбинации с ХТ, медиана ОВ составила 13,4 мес, в группе пациентов, получавших только ХТ – 11,1 мес (относительный риск – ОР 0,74; доверительный интервал – ДИ 0,60–0,91; р=0,0046). Дополнительный анализ продемонстрировал, что наибольшее преимущество в ОВ от терапии трастузумабом получают пациенты с HER2-позитивным статусом опухоли, что соответствует иммуногистохимическому показателю 3+ (ИГХ 3+) либо ИГХ 2+ в сочетании с генной амплификацией HER2 (FISH+). При этом медиана ОВ в группе пациентов, получавших ХТ в комбинации с трастузумабом, составила 16 мес по сравнению с 11,8 мес в группе пациентов, получавших только ХТ. На сегодняшний день комбинация трастузумаба и химиотерапевтических режимов, включающих цисплатин и капецитабин или 5-фторурацил, является стандартом терапии пациентов с HER2-положительным распространенным РЖ или раком пищеводно-желудочного перехода [13, 14]. Приводим клинический опыт успешного лечения пациента с рецидивом РЖ. Описание клинического случая Пациент Х. 1954 года рождения, в марте 2011 г. обратился в Ростовский научно-исследовательский онкологический институт с жалобами на боли в эпигастрии. При обследовании диагностирован рак кардиального отдела желудка. 18.03.2011 г. выполнена операция в объеме: гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода, резекция брыжейки ободочной кишки, расширенная лимфаденэктомия Д2. Интраоперационно: местнораспространенная опухоль кардиального отдела желудка по задней стенке, размерами 6¥6¥6 см, с переходом на абдоминальный отдел пищевода, интимно прилежащая к хвосту поджелудочной железы, брыжейке ободочной кишки. Гистологическое заключение: аденокарцинома, G3. Диагноз: рак кардиального отдела желудка. Стадия IIIа, Т4NOMO. С марта 2011 г. по ноябрь 2011 г. больной находился под динамическим наблюдением. Общее состояние удовлетворительное, статус по шкале ECOG=0 баллов. В ноябре 2011 г. обратился в Республиканский онкологический диспансер г. Грозного с жалобами на боли в животе, диспепсические расстройства, ухудшение самочувствия (по шкале ECOG=1 балл). В декабре 2011 г. (через 8 мес после хирургического лечения) в МНИОИ им. П.А.Герцена (Москва) проведено комплексное обследование, включавшее эзофагогастродуоденоскопию, рентгенографию пищевода и желудка, компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости и грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) надключичных областей, забрюшинного пространства. По данным обследования: рецидив в зоне пищеводно-кишечного анастомоза протяженностью до 2,8 см; метастазы в забрюшинные лимфатические узлы (лимфатические узлы развилки чревного ствола, брыжейки тонкого кишечника) диаметром до 2 см; диссеминация по висцеральной и париетальной брюшине (максимальные размеры узлов 57¥47¥40 мм) с явными признаками инвазии в стенку поперечной ободочной кишки и петли тонкого кишечника. В условиях Ростовского областного патологоанатомического бюро под руководством академика Э.А.Мациониса выполнено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование гистоблоков операционного материала от 18.03.2013 г., определен позитивный HER2-статус опухоли (ИГХ 3+). Принимая во внимание данные обследования, российские и международные рекомендации и стандарты терапии РЖ, назначена ХТ в комбинации с трастузумабом. С декабря 2011 по май 2012 г. проведено 6 курсов ХТ по схеме: доцетаксел 60 мг/м2 внутривенно и цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день цикла, трастузумаб 8 мг/кг – нагрузочная доза, далее по 6 мг/кг (поддерживающая доза) внутривенно 1 раз каждые 3 нед. В мае 2012 г., после окончания 6-го курса комбинированной лекарственной терапии, в условиях МНИОИ им. П.А.Герцена проведено контрольное обследование больного с целью оценки эффективности лечения. По данным спиральной КТ (СКТ) органов брюшной полости и грудной клетки: уменьшение размера инфильтрата в зоне пищеводно-кишечного анастомоза на 60%, отсутствие данных за измененные лимфатические узлы в забрюшинном пространстве, отсутствие висцеральных метастазов, сохранение инфильтрата в подпеченочном пространстве в проекции ложа желчного пузыря (желчный пузырь, петля печеночного угла ободочной кишки размерами до 4,9¥4,0 см). По данным УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, надключичных лимфатических узлов, печени, малого таза: отсутствие достоверных данных в отношении изменений в лимфатических узлах забрюшинного пространства, отсутствие инфильтратов по висцеральной и париетальной брюшине, отсутствие висцеральных метастазов, сохранение инфильтрата в подпеченочном пространстве в проекции ложа желчного пузыря (желчный пузырь, петля печеночного угла ободочной кишки размерами до 4,0 см); эзофагоеюноскопия: визуально – без признаков рецидива в области эзофагоэнтероанастомоза. Констатирована частичная ремиссия заболевания. Учитывая сохранение опухолевого инфильтрата в подпеченочном пространстве и зоне анастомоза, низкодифференцированный вариант опухоли (G3), позитивный HER2-статус, было принято решение продолжить терапию трастузумабом в комбинации с капецитабином. С июня 2012 по ноябрь 2012 г. больной получил 6 курсов ХТ по схеме капецитабин – 2500 мг/м2/сут №14 ежедневно, каждые 3 нед плюс трастузумаб в поддерживающем режиме – 6 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед. В ноябре 2012 г. (после 6 курсов) при контрольном обследовании подтверждено сохранение частичного ответа на терапию. В декабре 2012 г. прием капецитабина был отменен в связи с отказом пациента от лечения; продолжена терапия трастузумабом в дозе 6 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед. По результатам контрольного обследования на февраль 2013 г. отмечалось сохранение частичной ремиссии с удовлетворительным общим состоянием (ECOG=0 баллов). Больной вел активный социальный образ жизни. В марте 2013 г. отмечено ухудшение общего состояния: появление болевого синдрома в правом подреберье, снижение аппетита, потеря массы тела. 15.03.2013 г. на фоне постоянной поддерживающей терапии трастузумабом при плановой СКТ органов брюшной полости выявлено прогрессирование процесса в виде увеличения зоны рецидивной опухоли, увеличения в размерах инфильтрата в подпеченочном пространстве до 8,5¥6,9 см (в 2 раза) с прорастанием в VI сегмент печени до 2,2 см (ранее не визуализировалось), утолщение стенки восходящей ободочной кишки до 1,6 см на протяжении 9,1 см (ранее указанные изменения не определялись). Заключение: КТ – картина остаточной опухоли в зоне пищеводно-кишечного анастомоза – отрицательная динамика; инфильтрат в подпеченочном пространстве – отрицательная динамика в виде вовлечения печени, увеличения размеров и протяженности опухолевого поражения по восходящей ободочной кишке. Таким образом, продолжительность ответа на лечение составила более 10 мес; применение ХТ в комбинации с трастузумабом позволило достичь частичного ответа на лечение несмотря на крайне неблагоприятный прогноз заболевания (G3, Т4, позитивный HER2-статус). При этом отмечалась удовлетворительная переносимость лечения, без ухудшения качества жизни и появления клинически значимой токсичности. С марта по август 2013 г. проведено 5 курсов ХТ по схеме: иринотекан 60 мг/м2 внутривенно и цисплатин 30 мг/м2 внутривенно в 1, 8, 15 и 21-й дни каждого курса, с последующим 2-недельным перерывом, трастузумаб 6 мг/кг внутривенно каждые 3 нед. После третьего курса проведено контрольное обследование. По данным КТ органов брюшной полости (от 16.06.2013), отмечалось отсутствие инфильтрата в проекции ложа желчного пузыря размерами до 8,5¥6,9 см и включающего в себя ранее – желчный пузырь, петлю печеночного угла ободочной кишки с прорастанием в VI сегмент печени; отсутствие данных за поражение стенки восходящей ободочной кишки. Определялось утолщение стенки желчного пузыря до 6 мм, а также сохранение утолщения стенки пищевода до 19 мм по правой полуокружности зоны анастомоза. Данных за висцеральные метастазы, метастазы по брюшине не выявлено. Заключение: положительная динамика. Учитывая данные обследования и улучшение общего состояния больного (купирование болевого синдрома, восстановление аппетита, прибавка массы тела), лекарственная терапия продолжена по прежней схеме. По результатам контрольного обследования в августе 2013 г. (после 5 курсов ХТ в комбинации с трастузумабом) отмечено сохранение положительного эффекта, отмеченного ранее. По данным на 1 сентября 2013 г. состояние больного удовлетворительное, ведет активный образ жизни. На фоне проводимой терапии из побочных эффектов отмечены лейкопения 1-й степени, умеренно выраженная общая слабость. Полихимиотерапия отменена по инициативе больного (общая усталость от лечения). На данный момент больной получает трастузумаб в поддерживающем режиме – 6 мг/кг каждые 3 нед. В перспективе планируется перевод на монотерапию иринотеканом в комбинации с трастузумабом (до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности). В представленном клиническом случае совместное назначение трастузумаба и стандартных схем ХТ позволило контролировать заболевание на протяжении как минимум 20 мес с момента выявления отдаленных метастазов. При этом необходимо отметить хорошую переносимость проводимой терапии, без признаков выраженной токсичности, что позволяет планировать дальнейшее лечение пациента. Автор выражает глубокую благодарность за профессиональную поддержку администрации Республиканского онкологического диспансера г. Грозный.