The efficiency of trabectedin in the monotherapy and combinations in the treatment of advanced ovarian cancer

Full Text

Э пителиальный рак яичника (РЯ) – одна из наиболее частых злокачественных опухолей у женщин. Еже- годно в мире регистрируется более 204 тыс. новых случаев РЯ, и более 124 тыс. пациенток умирают от дан- ной патологии [1]. В структуре онкологической заболе- ваемости России удельный вес РЯ составляет 4,6% и зани- мает 8-е место [2]. Вследствие малосимптомного течения заболевания на ранних этапах у 70% больных РЯ диагно- стируется на III–IV стадии, что сокращает перспективы долгосрочного выживания. Однако за последнее десятилетие отмечается увеличе- ние 5-летней выживаемости данной категории больных в Европе до 35%, в США – до 39%. Улучшение показателей выживаемости объясняется не столько улучшением диаг- ностики и программ скрининга, сколько проведением бо- лее агрессивных оперативных вмешательств и эффектив- ным применением химиотерапии (ХТ) с включением препаратов платины [3]. Но, несмотря на активную хирур- гическую и лекарственную тактику, у 62% больных возни- кает рецидив заболевания. Высокий процент рецидивов и сомнительный прогноз заболевания диктует необходи- мость совершенствования терапевтического подхода к его лечению и поиску новых лекарственных препаратов и комбинаций. Среди широкого спектра препаратов в практике онко- лога-химиотерапевта определенный интерес представ- ляет алкалоид природного (морского) происхождения – трабектедин («Йонделис», ET-743, эктеинасцидин). Тра- бектедин впервые выделен из Карибского оболочечника (Ecteinascidia turbinate) и в настоящее время получаем пу- тем химического синтеза. Уникальный механизм дей- ствия препарата направлен на подавление транскрипции генов и взаимодействие с системой репарации нуклеоти- дов, связанных с транскрипцией, что приводит к наруше- нию клеточного цикла. Молекула трабектедина связыва- ется с малой бороздкой ДНК и алкилирует гуанин в поло- жении N2, в то время как большинство алкилирующих агентов связывают гуанин в положении N7 или N6 боль- шой бороздки. Это изгибает ДНК в направлении большой бороздки, нарушая связывание с ней различных белков репарации [4, 5]. Антипролиферативное действие препа- рата показано in vivo и in vitro в ряде клеточных культур опухолей человека, таких как саркома, меланома, немел- коклеточный рак легкого, рак молочной железы и РЯ [6, 7]. Исследования I фазы, изучающие эффективность моно- терапии трабектедином в лечении РЯ, представили 3 раз- личных режима его применения: 3-часовая инфузия и 24- часовая инфузия, проводимая каждые 3 нед, и 3-часовая еженедельная инфузия препарата. Дозолимитирующей токсичностью во всех исследованиях были зарегистриро- ваны нейтропения, транзиторное повышение трансами- наз и астения [8–10]. Обнадеживающие результаты эф- фективности трабектедина у пациенток с рецидивами РЯ и приемлемый профиль токсичности индуцировали далькЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Таблица 1. исследования ii фазы по изучению препарата трабектедин в монорежиме исследователь Период исследования число пациентов (n) Доза, мг/м2 Режим введения C.Sessa и соавт. [7] 06.2000–09.2003 41 1,3 3 ч в 1-й день 21-дневного цикла C.Krasner и соавт. [8] 10.2002–09.2004 147 0,58 3 ч в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла J.Campo и соавт. [9] 10.2003–11.2005 Подгруппа А: 53 1,3 3 ч в 1-й день 21-дневного цикла Подгруппа В: 54 1,5 24 ч в 1-й день 21-дневного цикла Таблица 2. Характеристика пациентов Критерии распределения Режим введения препарата трабектедин 24 ч в 1-й день 21-дневного цикла 3 ч в 1-й день 21-дневного цикла 3 ч в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла Всего… число больных (%) Бесплатиновый интервал Более 6 мес 49 (91) 72 (77) 68 (46) 189 (64) Менее 6 мес 5 (9) 22 (23) 7 (54) 106 (36) Длительность лечения, нед Медиана (диапазон) 17,07 (3,0–63,3) 18,0 (30–91,0) 12,0 (4,0–98,0) 16,0 (3,0–98,0) Количество циклов Медиана (диапазон) 5 (1–19) 5,5 (1–29) 3 (1–22) 4 (1–29) Более 7 циклов 15 (28) 26 (28) 26 (18) 67 (23) интенсивность дозы, мг/м2/нед Медиана (диапазон) 0,41 (0,3–0,5) 0,37 (0,2–0,5) 0,37 (0,1–0,5) 0,38 (0,1–0,5) нейшие исследования по его изучению. В 3 исследова- ниях II фазы, проведенных с 2000 по 2005 г., проанализи- ровано лечение 295 больных с рецидивом РЯ. Пациентки (41 больная) получали трабектедин в дозе 1,3 мг/м2 путем 3-часовой инфузии, проводимой в 1-й день 21-дневного цикла; 147 больных – в дозе 0,58 мг/м2, вводимой в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла; 107 пациенток были распре- делены на 2 группы исследования и получали препарат в дозе 1,3 мг/м2 (3-часовая инфузия 21-дневного цикла) и 1,5 мг/м2 (24-часовая инфузия 21-дневного цикла) соот- ветственно рандомизации (табл. 1). Во всех исследованиях проводилась стратификация больных на 2 принципиально разные группы в зависимо- сти от бесплатинового интервала: менее 6 мес от оконча- ния платиносодержащей ХТ (платинорезистентные ре- цидивы РЯ) и более 6 мес (платиночувствительные реци- дивы). Пациентки – 189 (64%) имели платиночувстви- тельный рецидив заболевания и преимущественно сероз- ный гистотип опухоли (191 больная). Несмотря на разли- чие дозовых режимов трабектедина, интенсивность дозы была сходной во всех 3 исследованиях с медианой 0,38 мг/м2/нед. Во всех исследованиях лечение продолжа- ли до прогрессирования заболевания или развития непе- реносимой токсичности. Медиана продолжительности лечения составила 16 нед (табл. 2). Объективные эффекты (ОЭ) лечения для всей популя- ции пациентов составили 26% с медианой длительности ответа – 5,5 мес (95% доверительный интервал – ДИ 5,2– 6,4). Контроль роста опухоли (КРО), включающий в себя полную и частичную регрессию, а также стабилизацию болезни сроком более 3 мес, составил 56%. В зависимости от гистологического подтипа опухоли наибольшая эф- фективность была получена для эндометриоидного и се- розного гистотипов, ОЭ лечения зарегистрированы в 46 и 26% случаев соответственно. В исследованиях с режимом введения трабектедина в 1- й день 21-дневного цикла были отмечены статистически значимые преимущества по сравнению с еженедельным введением препарата как по частоте ОЭ (36% против 16%; р=0,0001), так и по частоте КРО (66% против 46%; р=0,0007). Причем значимых различий между 3-часовой и 24-часовой инфузией трабектедина зарегистрировано не было (ОЭ 39 и 34% соответственно, КРО 63 и 67% соответ- ственно). Показатели выживаемости без прогрессирова- ния (ВБП) также продемонстрировали преимущество 21- дневного цикла лечения по сравнению с еженедельным введением и составили 5,6 и 2,8 мес соответственно, с некоторой тенденцией в пользу суточной инфузии препа- рата по сравнению с 3-часовой (6,0 и 5,5 мес соответ- ственно). Общая выживаемость (ОВ) в группах 24-часо- вой и 3-часовой инфузии 21-дневного цикла составила 20,4 и 17,1 мес соответственно, в группе еженедельного введения – 13,7 мес. Отдельно следует отметить результаты лечения в груп- пах стратификации больных в зависимости от бесплати- нового интервала. Так, пациентки с платиночувствитель- ным рецидивом РЯ имели преимущество по всем парамет- рам оценки эффективности. В группе больных с бесплати- новым интервалом более 6 мес ОЭ и КРО составили 37 и 68% соответственно по сравнению с 7 и 34% – в группе с платинорезистентными рецидивами. Общая ВБП в группе с платиночувствительными рецидивами РЯ составила 6,0 мес (95% ДИ 5,3–6,6), также с преимуществом 21-дневного цикла лечения по сравнению с еженедельным (6,7 и 5,1 мес соответственно); ВБП при платинорезистентных рециди- вах составила всего 2,0 мес (95% ДИ 1,7–2,8) без значимых различий между режимами введения трабектедина. ОВ так- же была наибольшей у пациенток с платиночувствитель- ным рецидивом заболевания, медиана ОВ составила 20,4 мес (95% ДИ 16,9–24,2) против 11,1 мес (95% ДИ 8,9–13,0) в группе с платинорезистентными рецидивами (табл. 3). В спектре токсичности терапии преобладали характер- ные для трабектедина нежелательные явления (НЯ), такие как нейтропения и транзиторное повышение трансами- наз. Нейтропения 3–4-й степени наиболее часто встреча- лась при 24-часовой инфузии препарата (54% больных) по сравнению с 3-часовой инфузией (39% пациенток). Причем частота развития фебрильной нейтропении со- ставила всего 2%. Повышения уровня трансаминаз 3–4-й степени в тех же группах лечения составило 57 и 67% со- ответственно. Также наблюдались тошнота и рвота всех степеней у 69 и 49% больных соответственно, общая сла- бость – у 51% больных. В целом показатели токсичности были выше при использовании трабектедина в 1-й день 21-дневного цикла по сравнению с его еженедельным введением [11]. Исследователи G.Ferrandina и соавт. также проанализи- ровали результаты лечения 98 больных с рецидивами РЯ трабектедином в монорежиме. Определенный интерес представляет тот факт, что медиана линий предшествую- щих режимов ХТ была равна 4 (в диапазоне 1–6), т.е. тера- пия трабектедином осуществлялась в среднем в 5-й линии лечения. Для всей популяции больных частота ОЭ соста- вила 27,5% при 33,6% стабилизаций заболевания. СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 15 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Таблица 4. OVa-301. Дизайн исследования Рандомизация n=335 n=337 ПЛД 50 мг/м2 1,5-часовая инфузия х 28 дней ПЛД 30 мг/м2 1,5-часовая инфузия + трабек- тедин 1,1 мг/м2 3-часовая инфузия х 21 день В исследовании показано преимущество в эффективно- сти лечения в группе с платиночувствительными и ча- стично платиночувствительными рецидивами РЯ (ОЭ со- ставила 38,6 и 26,1% соответственно) по сравнению с 12,9% в группе с платинорезистентными рецидивами. В целом медиана ВБП и ОВ составила 5 и 13 мес соответ- ственно. Причем пациентки, у которых был зарегистри- рован объективный ответ на терапию трабектедином, имели лучшие отдаленные результаты (медиана ВБП со- ставила 9 мес по сравнению с 6 мес при стабилизации бо- лезни и 2 мес при прогрессировании; медиана ОВ соста- вила 18, 14 и 9 мес соответственно). Основные НЯ были представлены нейтропенией 3–4-й степени у 17,3% боль- ных и транзиторным повышением аспартатаминотран- сферазы и аланинаминотрансферазы (АЛТ) 3–4-й степе- ни у 7,1 и 13,3% больных соответственно [12]. В литературе описаны единичные клинические случаи эффективности трабектедина при платинорезистент- ном/рефрактерном РЯ. E.Petru и соавт. представили кли- нический случай успешного применения трабектедина у пациентки с карциносаркомой яичника, резистентной к стандартной ХТ паклитакселом и карбоплатином. Во 2-й линии терапии применяли трабектедин в дозе 1,5 мг/м2 путем 24-часовой инфузии, проводимой каждый 21-й день. После 4-го цикла лечения была зарегистрирована частичная регрессия, сохранявшаяся на протяжении 13 мес при приемлемом профиле токсичности (отмечались нейтропения 2-й степени, анемия 1-й степени; явлений гепатотоксичности отмечено не было) [13]. Учитывая эффективность трабектедина в терапии ре- цидивов РЯ и относительно благоприятный токсический профиль, дальнейшие исследования были направлены на изучение данного препарата в составе комбинированной ХТ. В 2008 г. B.Monk и соавт. опубликовали результаты наиболее известного рандомизированного исследования III фазы OVA-301, посвященного изучению комбинации трабектедина с пегилированным липосомальным доксо- рубицином (ПЛД) у больных с рецидивами РЯ. В исследо- вании, проведенном с включением 672 больных, пациент- Таблица 3. Эффективность лечения в зависимости от бесплатинового интервала Показатели Режим введения препарата трабектедин Эффективности лечения 24 ч в 1-й день 21-дневного цикла 3 ч в 1-й день 21-дневного цикла 3 ч в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла Всего… число больных (%) Все пациенты n 54 (18) 94 (32) 147 (50) 295 (100) ОЭ 21 (39) 32 (34) 23 (16) 76 (26) КРО 34 (63) 63 (67) 67 (46) 164 (56) Медиана ВБП, мес (95% ДИ) 6,0 (4,6–8,6) 5,5 (4,6–6,9) 2,8 (2,0–3,8) 4,6 (3,6–5,3) Медиана ОВ, мес (95% ДИ) 20,4 17,1 13,7 17,1 Бесплатиновый интервал более 6 мес n 49 (26) 72 (38) 68 (36) 189 (100) ОЭ 20 (41) 30 (42) 19 (28) 69 (37) КРО 32 (66) 56 (78) 40 (59) 128 (68) Медиана ВБП, мес (95% ДИ) 6,2 (5,3–9,5) 6,8 (5,3–7,4) 5,1 (3,1–6,2) 6,0 (5,3–6,6) Медиана ОВ, мес (95% ДИ) 20,4 (16,1–34,3) 18,1 (15,5–23,6) (14,8; -) 20,4 (16,9–24,2) Бесплатиновый интервал менее 6 мес n 5 (5) 22 (21) 79 (74) 106 (100) ОЭ 1 (20) 2 (9) 4 (5) 7 (7) КРО 2 (40) 7 (32) 27 (34) 36 (34) Медиана ВБП, мес (95% ДИ) 4,1 (0,1–4,6) 1,6 (1,4–4,6) 2,0 (1,7–2,8) 2,0 (1,7–2,8) Медиана ОВ, мес (95% ДИ) 9,8 (0,1–17,6) 14,8 (8,9–14,8) 10,7 (7,2–13,0) 11,1 (8,9–13,0) ки были рандомизированы на 2 группы терапии. Одна группа получала ПЛД в дозе 50 мг/м2 каждые 28 дней, дру- гая – комбинацию ПЛД в дозе 30 мг/м2 с трабектедином 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии, проводимой каждый 21-й день (табл. 4). Комбинация трабектедина с ПЛД продемонстрировала снижение уровня смертности на 21% по сравнению с мо- нотерапией ПЛД (отношение рисков – ОР 0,79; 95% ДИ 0,65–0,96). Медиана ВБП составила 7,3 мес против 5,8 мес соответственно. Следует отметить, что для больных с пла- тинорезистентными рецидивами РЯ эффективность мо- нотерапии ПЛД и комбинированного режима не имела статистически значимых различий. Так, частота объ- ективных ответов составила 12,2 и 13,4% соответственно (р=0,8484). Лучшие результаты лечения получены в группе больных с продолжительностью бесплатинового интервала более 6 мес. Объективный ответ в группе комбинированного лечения составил 35,3% по сравнению с 22,6% при моно- терапии ПЛД (р=0,0042), медиана ВБП – 9,2 мес против 7,5 мес соответственно. Однако не было получено значи- мых различий в отношении ОВ больных, которая соста- вила 20,5 и 19,4 мес соответственно (ОР 0,85; 95% ДИ 0,67–1,06; р=0,1506). В ходе дальнейшего анализа данных была выделена подгруппа больных, имеющих наибольшую пользу от применения комбинированного режима трабектедина и ПЛД. Больные с частично платиночувствительным реци- дивом РЯ (рецидивом, возникшем в диапазоне 6–12 мес от завершения платиносодержащей ХТ) составили 1/3 от общего числа пациенток, включенных в исследование. В этой подгруппе применение комбинированного режима трабектедина с ПЛД показало значительное снижение риска смерти (на 41%; р=0,0015), медиана ВБП составила 7,4 мес по сравнению с 5,5 мес в группе монотерапии ПЛД. Медиана общей продолжительности жизни больных составила 23,0 мес против 17,1 мес соответственно. В спектре токсичности для всей популяции больных в груп- пе комбинированного режима ХТ преобладали нейтропе- ния 3–4-й степени у 72% больных по сравнению с 30% – в группе монотерапии ПЛД, повышение уровня трансами- наз 3–4-й степени (преимущественно АЛТ) у 51% боль- ных по сравнению с 2%, а также рвота 3–4-й степени у 11% пациенток по сравнению с 2% больных, получавших только ПЛД. Однако следует отметить характерные для ПЛД НЯ, такие как мукозиты и ладонно-подошвенный 16 СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 | тОМ 15 | 2013 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ синдром, наблюдаемые чаще в группе монотерапии этим препаратом (токсичность 3–4-й степени у 6 и 19% боль- ных соответственно) [14–17]. Исследуя различные варианты комбинаций трабекте- дина с другими цитостатиками, Mabuchi и соавт. показали эффективность in vitro на клеточных линиях светлокле- точного РЯ, резистентного к препаратом платины и так- санов, комбинацию трабектедина и эверолимуса. В иссле- довании показана значительная противоопухолевая ак- тивность трабектедина как к химиочувствительным, так и химиорезистентным клеткам опухоли. Наблюдалась большая активность ингибитора m-TOR в клетках, устой- чивых к трабектедину. По мнению авторов, непрерывное ингибирование m-TOR может существенно повысить ак- тивность трабектедина и предотвратить развитие рези- стентности к нему, что, безусловно, будет иметь перспек- тивы дальнейшего клинического исследования данной комбинации [18]. Японскими коллегами M.Takano и соавт. представлен клинический случай успешного применения трабектеди- на в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом в терапии платинорезистентного рецидива светлоклеточ- ного РЯ. В описанном случае данная комбинация препа- ратов применялась в качестве 6-й линии лечения (до это- го без эффекта проводилась ХТ паклитакселом, карбопла- тином, иринотеканом, доцетакселом, митомицином С, ПЛД, бевацизумабом и эверолимусом). В еженедельном режиме больная получала бевацизумаб в дозе 2 мг/кг + трабектедин 0,15 мг/м2 + оксалиплатин 30 мг/м2 в 1, 8, 15й дни 28-дневного цикла. У больной была зарегистрирована полная регрессия заболевания продолжительностью 30 мес от момента начала терапии; пациентке продолже- но лечение в прежнем режиме. Токсический спектр вклю- чал в себя общую слабость, запор и носовые кровотече- ния; их тяжесть не превышала 2-й степени [19]. В настоящее время продолжен набор пациентов в мно- гоцентровое рандомизированное исследование II фазы по изучению комбинации трабектедина с бевацизумабом ± карбоплатин у больных с частично платиночувстви- тельными рецидивами РЯ. В исследовании предполагает- ся рандомизация больных на 2 «рукава»: в первом лечение проводится бевацизумабом в дозе 15 мг/кг и трабектеди- ном 1,1 мг/м2 каждый 21-й день; во втором – трабектедином в дозе 0,8 мг/м2 и карбоплатином AUC-4 каждый 28-й день и бевацизумабом 10 мг/кг в 1 и 15-й дни. В обеих группах планируется продолжать лечение до прогресси- рования заболевания или развития непереносимой ток- сичности. Предварительные результаты исследования по- ка не опубликованы [20]. B.Monk и соавт. изучали комбинированный режим тра- бектедина 1,1 мг/м2 с доцетакселом 60 мг/м2 с профилактическим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Исследование II фазы было проведено с включением 71 пациентки с рецидивирующим РЯ или первичным перитонеальным раком с бесплатиновым ин- тервалом менее 12 мес. ОЭ лечения зарегистрирован у 30% больных (90% ДИ 21–40%). Медиана ВБП и ОВ соста- вили 4,4 и 12,5 мес соответственно, с медианой продол- жительности ответа – 8,4 мес. Максимальная токсичность отмечена преимущественно 3-й степени и была представ- лена нейтропенией и тошнотой/рвотой [21]. Пилотные исследования I фазы по изучению комбина- ции трабектедина с препаратами платины представлены несколькими авторами. В исследовании C.Sessa и соавт. изучали эффективность и токсичность комбинации цис- платина 40 мг/м2 и трабектедина в начальной дозе 0,1 мг/м2, вводимых в 1, 8-й дни 21-дневного цикла с эскала- цией дозы трабектедина до 0,6 мг/м2. У 4 из 13 больных с рецидивами РЯ была зарегистрирована частичная регрес- сия. Дозолимитирующей токсичностью были зарегистри- рованы тошнота/рвота, астения и транзиторное повыше- ние трансаминаз [22, 23]. В исследовании I фазы L.Vidal, выполненном с включением 44 больных рецидивами РЯ и саркомами мягких тканей, изучалась комбинация трабек- тедина 0,5–1,2 мг/м2 с карбоплатином АUС-4–5. Несмотря на выраженную гематологическую токсичность данного режима, были получены обнадеживающие результаты лечения, особенно для больных РЯ [24]. Ранее нами были представлены предварительные ре- зультаты исследования по изучению эффективности и токсичности комбинированных режимов трабектедина с доксорубицином и трабектедина с цисплатином у боль- ных с платиночувствительными рецидивами РЯ [25]. Па- циентки были рандомизированы на 2 группы исследова- ния: в 1-й проводилась ХТ трабектедином в начальной до- зе 1,1 мг/м2 в сочетании с доксорубицином 30 мг/м2; во 2- й – терапия трабектедином 1,1 мг/м2 в комбинации с цис- платином 75 мг/м2. Учитывая выраженную токсичность, в обеих группах доза трабектедина была ступенчато редуцирована до 0,7 мг/м2. В 1-й группе оценена эффективность лечения у 28 больных: частота ОЭ составила 57,1%, и еще 17,9% паци- енток имели стабилизацию заболевания, медиана ВБП составила 5,5 мес. Токсичность режима была представле- на преимущественно астенией, тошнотой и транзитор- ным повышением трансаминаз, не выходящих за преде- лы 2-й степени; НЯ 3–4-й степени в основном были представлены нейтропенией. В группе цисплатина оце- нены 29 больных: ОЭ зарегистрированы у 72,4% боль- ных, и 17,2% имели стабилизацию процесса. Медиана ВБП в данной группе больных не достигнута. Однако комбинация трабектедина и цисплатина обладала боль- шей гематологической токсичностью и эметогенным потенциалом. Заключение Трабектедин представляет собой перспективный препарат для лечения больных с рецидивами эпителиаль- ного РЯ. Препарат показал высокую эффективность как в монотерапии, так и в комбинированных режимах с различными цитостатиками при приемлемом токсиче- ском профиле. Наибольшая польза от применения тра- бектедина показана в комбинации с ПЛД для подгруппы больных с частично платиночувствительным рециди- вом РЯ и с низкодифференцированным серозным ги- стотипом опухоли. Перспективным направлением яв- ляется сочетание трабектедина с препаратами платины, а также с ингибиторами ангиогенеза и ингибиторами m-TOR. Однако необходимы рандомизированные ис- следования на большем числе больных для возможно- сти успешного внедрения указанных комбинаций в кли- ническую практику.

About the authors

M V Cherkasova

Email: m_cherkasova@mail.ru

S V Khokhlova

S V Limareva

I Y Bazaeva

N F Orel

V A Gorbunova

I V Poddubnaya

References

Supplementary files