The ways of erlotinib resistance overcoming in treatment of patients with eGFr mutated nsClC

Abstract

The aspects of chemotherapy and erlotinib combination to treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) are examined in the article. Mechanisms of ITK resistance acquiring and potential ways to its overcoming are discussed. In the randomized clinical trial FASTACT-II the intercalated combination of chemotherapy and erlotinib was used in the 1st line treatment of NSCLC. The efficacy of new approach was proved to Asian patients with EGFR mutated NSCLC.

Full Text

С тех пор как в 2004 г. были открыты активирующие мутации гена EGFR, в лечении больных немелко- клеточным раком легкого (НМРЛ) отмечен выра- женный прогресс. Выживаемость больных НМРЛ с мута- цией EGFR увеличилась с 10 до 24 мес. Несколько рандо- мизированных клинических исследований показали, что эрлотиниб в качестве 1-й линии терапии для НМРЛ EGFR+ позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания по сравнению со стандартной хи- миотерапией (ХТ) [1, 2]. Вместе с тем, большинство паци- ентов, изначально чувствительных к ингибиторам тиро- зинкиназы (ИТК), в течение 10–12 мес становятся устой- чивы к ним. Причиной развивающейся резистентности становятся, как правило, вторичные мутации (T790M) в экзоне 20 EGFR (50% случаев) или усиление активности MET-гена (20%) [3, 4]. Таблица 1. Ответ на терапию и показатели выживаемости в общей популяции в исследовании FasTaCT-ii ХТ + эрлотиниб (n=226) ХТ + плацебо (n=225) p абс. % абс. % Объективный ответ 97 42,9 41 18,2 <0,0001 Полный ответ 3 1,3 1 0,4 0,4309 Частичный ответ 94 41,6 40 17,8 <0,0001 Объективный ответ* 99 44 35 16 <0,0001 Стабилизация заболевания 85 37,6 138 61,3 <0,0001 Контроль заболевания 182 80,5 179 79,6 0,7781 Медиана ВБП, мес* 10,0 7,4 HR 0,58, p<0,0001 Медиана ОВ, мес* 18,3 15,2 HR 0,79 p=0,0420 *По оценке независимых исследователей. Таким образом, перед клиницистами встала задача пре- одоления развития резистентности к ИТК и разработки новой стратегии лечения НМРЛ с мутациями EGFR. Пер- спективным направлением являются альтернативные ме- тоды лечения, такие как применение ИТК следующего по- коления, новых антител к EGFR, различных ингибиторов МЕТ, белков теплового шока 90 (HSP90), новых иммуноте- рапевтических агентов (анти-PD1, анти-PD-L1 и анти-CT- LA-4 антитела) [5]. Тем не менее эффективность этих ме- тодов лечения должна быть установлена в проходящих в настоящее время клинических исследованиях, после чего в ближайшие 3–5 лет они появятся в нашем арсенале. Одним из направлений, доступным уже сейчас, является комбинированное применение ИТК и ХТ. Следует вспом- нить, что исторически, еще до открытия EGFR-мутации, именно одновременное применение эрлотиниба и гефи- тиниба исследовалось в рандомизированных исследова- ниях TRIBUTE, TALENT и INTACT-1 и INTACT-2 [6–9]. В результате одновременной комбинированной терапии не удалось улучшить ответ опухоли или выживаемость. Было высказано предположение, что причиной этого является не синергичное, а антагоничное действие этих двух про- тивоопухолевых агентов. ИТК, вызывая арест в фазе G1 клеточного цикла, уменьшают пролиферативную актив- ность опухолевых клеток и снижают эффективность ХТ. В связи с этим была предложена методика, которая была подтверждена доклиническими исследованиями, осно- ванная на последовательном или прерывистом примене- нии ХТ и ИТК. При проведении исследования FASTACT-II (Y.Wu и со- авт.) при лечении больных НМРЛ применена именно такая схема сочетания ХТ и ИТК – режим последовательного на- значения ХТ (цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC x 5 в 1-й день и гемцитабин 1250 мг/м2 в 1 и 8-й дни каждые 4 недели, эрлотиниб 150 мг внутрь в 15–28-й день, всего 6 курсов) [10]. Всем пациентам из группы плацебо после прогрессии, во 2-й линии лечения назначался эрлотиниб. Исследование проводилось в странах Азии (Китай, Индо- незия, Южная Корея, Филиппины, Тайвань). Результаты лечения 154 больных в рамках исследования II фазы были опубликованы в 2009 г. Применение последовательного режима ХТ и эрлотиниба привело к достоверному уве- личению частоты ответа опухоли с 24,4 до 35,5% и ВБП – с 5,5 до 7,2 мес. Достоверной разницы в общей выживаемо- сти (ОВ) отмечено не было. Положительные результаты II фазы исследования вдохновили авторов на проведение III фазы, в которую был включен 451 нелеченный пациент НМРЛ IIIb/IV стадии. Исследование проводилось в 2009– 2010 гг. У большинства (76%) больных была аденокарци- нома, 49% не курили. Мутация EGFR была обнаружена у 97 (40%) больных, при этом молекулярно-генетический анализ был выполнен только у половины больных. Рис. 1. ВБП в подгруппе пациентов с наличием мутации eGFr. Рис. 2. ОВ в подгруппе пациентов с наличием мутации eGFr. 1,0 0,8 0,6 0,4 – (n=49) – (n=48) HR=0,25 (0,16–0,39) p<0,0001 1,0 0,8 0,6 0,4 – (n=49) – (n=48) HR=0,48 (0,27–0,84) p=0,0092 0,2 0 6,9 16,8 0,2 0 20,6 31,4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 , 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 , Таблица 2. Показатели ответа на терапию и выживаемости в популяции с наличием мутаций eGFr в исследовании FasTaCT-ii ХТ + эрлотиниб (n=49) ХТ + плацебо (n=48) p абс. % абс. % Объективный ответ 41 84 7 15 <0,0001 Медиана ВБП, мес 16,8 6,9 HR 0,25, p<0,0001 Медиана ОВ, мес 31,4 20,6 HR 0,48, p=0,0092 кЛИнИчЕСкИЕ ПРобЛЕмы В онкоЛоГИИ Токсичность терапии в группе эрлотиниба была не- сколько больше за счет увеличения случаев кожной сыпи и диареи, в остальном показатели нежелательных явле- ний были стандартны и сопоставимы. Результаты лечения общей группы больных в терапии 1-й линии НМРЛ показали достоверное увеличение часто- ты объективного ответа (42,9% vs 18,2%) и ВБП (10,0 мес vs 7,4 мес) и тенденцию к увеличению ОВ (18,3 vs 15,2); табл. 1. Наиболее выдающиеся результаты были получены в подгруппе пациентов с EGFR-мутациями: сочетание ХТ с последовательным назначением эрлотиниба значительно увеличивало выживаемость без прогрессирования забо- левания – 16,8 мес vs 6,9 мес (рис. 1) и медиану общей выживаемости – 31,4 мес vs 20,6 мес (рис. 2). Частота объективного эффекта в подгруппе пациентов с наличием мутаций EGFR составила 84%. Эти впечатляю- щие цифры являются максимальными для 1-й линии те- рапии НМРЛ на сегодняшний день (табл. 2). Идея комбинированной терапии ИТК с химиотерапией основана на понимании того, что неизбежная прогрессия первоначально высокочувствительной к лечению опухо- ли развивается разными путями вследствие ее поликло- нальности. Так, в исследовании Z.Chen при биопсии раз- личных очагов у одного больного было выявлено расхож- дение по статусу EGFR в 13,9% случаев [5]. Наиболее часто (24,4%) гетерогенны были множествен- ные легочные образования, в 14,3% случаев отличались первичная опухоль и отдаленные метастазы, в 10,2% – первичная опухоль и региональные лимфатические узлы. Воздействие на эти различные клоны должно быть муль- тимодальным, включая в себя различные виды лекарст- венной терапии, а также хирургию и лучевую терапию. В связи с этим в настоящее время проводятся несколько многоцентровых исследований, изучающих различные режимы комбинированного применения ИТК, химиоте- рапии и лучевой терапии. Большинство исследований II фазы подтвердили эффективность комбинированной терапии. Так, в американском исследовании S.Goldberg, включавшем 78 больных НМРЛ EGFR+, была показана эф- фективность продолжения приема эрлотиниба после прогрессии заболевания [11]. В этой группе объективный ответ составил 41% по сравнению с 18% в группе химио- терапии. Продолжаются несколько исследований III фазы по со- поставлению различных режимов лекарственной тера- пии после прогрессии у больных НМРЛ. Так, в японском исследовании UNIM000010935 изучается комбинирован- ная терапия пеметрекседом и эрлотинибом у пожилых пациентов, которые показали выживаемость без прогрес- сирования на эрлотинибе в течение 8 мес. Сравнение ре- жимов гефитиниб/плацебо в сочетании с карбоплати- ном/пеметрекседом при НМРЛ EGFR+ продолжается в Японии (UMIN000006340, NEJ009) и в Европе, включая Россию (NCTO 1544179 IMPRESS). Следует отметить, что в большинстве этих исследований в качестве цитостатика применяется пеметрексед как наиболее эффективный хи- миотерапевтический агент. Как показали работы Giovan- netti и соавт., Y.Wu и соавт., его эффективность связана с более низким уровнем экспрессии тимидилатсинтетазы в EGFR+ опухоли по сравнению с «диким» типом аденокар- циномы [12, 13]. Это делает оправданным назначение пе- метрекседа как препарата выбора при прогрессии опухо- ли на фоне приема эрлотиниба. Таким образом, сочетание химиотерапии и ингибито- ров тирозинкиназы в различных режимах и схемах пред- ставляется интересным и перспективным с точки зрения увеличения эффективности лечения НМРЛ. Данные ис- следования FASTACT-II о последовательном комбиниро- ванном применении эрлотиниба и химиотерапии поз- воляют говорить о достоверной эффективности «преры- вистого» подхода в отношении показателей ВБП и объ- ективного ответа на терапию. Это одно из первых иссле- дований, в котором, несмотря на перекрест схем лече- ния между подгруппами, показано значительное досто- верное увеличение общей выживаемости в 1-й линии те- рапии НМРЛ с наличием мутаций EGFR. Хочется наде- яться, что подобный нестандартный подход к терапии ингибиторами тирозинкиназы позволит справиться с возможной резистентностью к препаратам этой группы и продлить период без прогрессии у пациентов с НМРЛ.