New chemotherapy options for triple-negative breast cancer (review of literature)

Abstract

In this article the authors on the basis of the analysis of the medical literature describe the purpose, chemotherapy options and future de-velopment in chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer.

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) - наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у жен- щин в Российской Федерации. В 1992 г. стандартизованный показатель заболеваемости женского населе- ния составлял 32,1 на 100 тыс. населения; в 2001 г. - 38,5, а в 2011 г. - 40,4 соответственно, т.е. прирост показателя заболеваемости составил 25,8% [1, 2]. На основании современных молекулярно-биологиче- ских характеристик выделяют следующие фенотипы РМЖ: люминальный А - рецепторы эстрогена - РЭ(+) и/или ре- цепторы прогестерона - РП(+), HER2(-), низкий уровень Ki-67 (<20%), который диагностируется в 56-61% случаев; люминальный В (HER2-негативный) - РЭ(+) и/или РП(+), HER2(-), высокий уровень Ki-67 (>20%); люминальный В (HER2-позитивный) - РЭ(+) и/или РП(+), HER2(+), любой уровень Ki-67, встречается в 9-16%; HER2-позитивный не- люминальный - РЭ(-), РП(-), HER2(+), составляет 8-16%; трижды негативный (TH) - РЭ(-), РП(-), HER2(-), выявляет- ся в 8-20% [3-5]. ТН РМЖ представляет собой подтип опухолей с высо- ким риском прогрессирования заболевания, а также осо- бым характером метастазирования, что приводит к ран- нему поражению внутренних органов и центральной нервной системы. Результаты крупнейшего исследования, в которое были включены 12 858 больных ТН РМЖ, пока- зали, что наиболее частая локализация гематогенных ме- тастазов - головной мозг и легкие (соотношение веро- ятностей составило 5,32 и 2,27 соответственно), а мета- статическое поражение костей оказалось в конце списка с отношением вероятностей 0,23 [6-8]. В пределах данного фенотипа существует значительная молекулярная гетерогенность. Кластерный анализ экс- прессии генов ТН РМЖ позволил выделить 6 его подти- пов: базальноподобный-1 (BL1), базальноподобный-2 (BL2), иммуномодулирующий (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальный стволовоподобный (MSL), подтип с лю- минальными андрогеновыми рецепторами (LAR) [9]. Дан- ная классификация отображает геномные, молекулярные и биологические характеристики ТН РМЖ, которые не- обходимы для определения молекулярных мишеней тера- пии, а также для выбора наиболее эффективных схем лечения. Противоопухолевая лекарственная терапия РМЖ яв- ляется одним из этапов комплексного лечения. Химиоте- рапия (ХТ) при РМЖ может использоваться с неоадъю- вантной, адъювантной или лечебной целью [10-12]. При использовании неоадъювантной (предоперацион- ной) ХТ цитостатические препараты способствуют уменьшению опухоли, что позволяет выполнить органо- сохраняющую операцию и максимально сохранить здо- ровые ткани молочной железы. Адъювантная (послеопе- рационная) ХТ приводит к снижению частоты метастази- рования в отдаленные органы и ткани, а также к увеличе- нию сроков до прогрессирования заболевания. У 22-24% этих опухолей выявлена высокая чувствитель- ность к существующим видам ХТ, что позволяет достичь высоких показателей выживаемости при адекватном лечении. Однако до сих пор оптимальная схема терапии ТН РМЖ не разработана [13-15]. Химиотерапия местно-распространенного ТН РМЖ В исследовании L.Carey и соавт., в которое были включены 107 пациенток с РМЖ II-III стадии, в качестве нео- адъювантной ХТ применялась схема АС (доксорубицин, циклофосфан), полный морфологический регресс (ПМР) опухоли достигнут у 36% больных с HER2-позитивным нелюминальным подтипом, 27% пациенток - с ТН РМЖ и у 7% больных - с люминальным фенотипом опухоли. Не- смотря на высокую эффективность предоперационной ХТ у больных ТН РМЖ, 4-летняя общая выживаемость (ОВ) была значительно меньше, чем при люминальных опухолях, и составила 84 и 91% соответственно, а 4-лет- няя безрецидивная выживаемость (БРВ) - 71 и 82% [16]. Аналогичные данные были получены в исследовании С.Liedtke и соавт., включавшем 1118 больных с операбельным РМЖ (I-III стадии), у которых применяли неоадъю- вантную ХТ. В группе пациенток с ТН-фенотипом ПМР опухоли наблюдался в 22% случаев, при других подтипах РМЖ данный показатель составил 11%. Наиболее эффек- тивной схемой неоадъювантной ХТ оказалась комбина- ция двух препаратов: антрациклинов и таксанов [17]. Ав- торами [18] были опубликованы результаты исследова- ния, в котором в качестве предоперационной ХТ прово- дили 4 курса по схеме FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид) с последующим введением паклитаксе- ла 80 мг/м2 еженедельно в течение 12 нед. В итоге ПМР при ТН и HER2-позитивном нелюминальном фенотипах был достигнут у 45% пациентов в каждой группе, а при люминальном РМЖ этот показатель составил лишь 6%. В другом исследовании в схему предоперационной ХТ были включены антрациклины и таксаны. При местно- распространенном РМЖ наибольшая частота полных па- томорфологических регрессов также отмечалась у боль- ных с ТН-опухолями в сравнении с HER2-neu-позитивны- ми и гормонозависимыми (58,3, 32 и 5,4% соответствен- но). Важно отметить, что 5-летняя БРВ и ОВ между этими тремя группами достоверно не различалась и составила 67-70% и 78-80% соответственно [19]. Для изучения роли неоадъювантной ХТ у больных РМЖ I и II стадии было проведено рандомизированное иссле- дование NSABP B-18. После проведения 4 курсов нео- адъювантной ХТ по схеме АС (доксорубицин + циклофос- фан) у 50% пациенток была отмечена частичная патомор- фологическая регрессия опухоли, а у 36% - ее полная ре- зорбция. В результате полученного эффекта возросло ко- личество органосохраняющих операций (с 60 до 68% при предоперационной ХТ). Первоначально запланирован- ная мастэктомия была заменена на органосохраняющие операции у 27% больных, получивших неоадъювантную ХТ. Вместе с тем проведение предоперационной ХТ не улучшило результатов 5-летней ОВ по сравнению с после- операционной ХТ и составила 73,6% [20]. На ASCO (American Society of Clinical Oncology - Амери- канское общество клинической онкологии) в 2011 г. были сообщены результаты ретроспективного анализа ОВ и БРВ пациенток с РМЖ (в том числе и с ТН-фенотипом опухоли), которые в качестве адъювантной ХТ получали режим CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторура- цил) в сравнении с последовательным применением ре- жима CMF и эпирубицина 50 мг/м2. Установлено, что результаты лечения пациентов, получавших CMF, значительно хуже, чем у тех, кому проводилась ХТ по схеме CMF в сочетании с эпирубицином, особенно у больных ТН РМЖ с уровнем Ki-67≥40%. Пятилетняя БРВ пациенток, полу- чавших ХТ по схеме CMF, составила 59% в результате при- менения режима CMF и эпирубицина - 83% соответствен- но (p=0,041), в подгруппе больных ТН РМЖ этот показа- тель составил 38 и 90% соответственно (p=0,044). Авторы подчеркивают преимущество применения антрацикли- нов в адъювантном режиме для больных ТН РМЖ с высо- ким уровнем Ki-67 [21]. С помощью метаанализа 11 рандомизированных иссле- дований, включавших около 7 тыс. пациентов с опера- бельным РМЖ, была проведена сравнительная оценка эф- фективности двух схем ХТ - СМF и антрациклинсодержа- щих комбинаций (CAF, AC). По данным авторов, в под- группе с антрациклинами отмечено снижение риска про- грессирования на 12% и риска смерти - на 11%, при уве- личении 5-летней БРВ на 3,2% (54,1 и 57,3% при использо- вании СМF и антрациклинов соответственно) и 5-летней ОВ на 2,7% (68,8 и 71,5% соответственно). Применение ХТ по схеме CAF позволило достичь лечебного эффекта: ме- диана времени до прогрессирования заболевания соста- вила 9-12 мес, а медиана выживаемости - 18-26 мес; при использовании CMF эти показатели достигли 6-8 и 16-20 мес соответственно. Таким образом, использование ант- рациклинсодержащих схем ХТ позволяет добиться высо- кой эффективности и продлить жизнь пациентам [22]. В другое исследование включены 716 пациенток (94 из которых с ТН РМЖ) с операбельным РМЖ с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах. При сравнении двух схем ХТ (CEF - циклофосфан, эпирубицин, 5-фторурацил и CMF) противоопухолевый эффект у больных ТН РМЖ был достигнут у 44% (ХТ СEF) и 41% (ХТ CMF). Пятилетняя БРВ и ОВ пациентов обеих подгрупп достоверно не от- личалась и составила 55-60% и 56-64% соответственно. Частота побочных эффектов (тошнота и рвота, миелосу- прессия и алопеция) была выше у больных, получавших ХТ с включением доксорубицина, при этом эффектив- ность и токсичность разных комбинаций антрациклин- содержащей ХТ (AC, CAF, FAC) примерно одинакова [23]. Таким образом, учитывая результаты двух метаанализов, вопрос о роли антрациклинов в лечении ТН РМЖ остает- ся открытым. В работе G.Ellis и соавт. проведена сравнительная оцен- ка двух режимов неоадъювантной ХТ у больных местно- распространенным РМЖ: 5 курсов ХТ по схеме АС с последующим еженедельным введением паклитаксела 80 мг/м2 в течение 12 нед (стандартный режим), применением доксорубицина 24 мг/м2 еженедельно и циклофосфана 60 мг/м2 перорально ежедневно в течение 15 нед, в последующем еженедельное введение паклитаксела 80 мг/м2 в течение 12 нед (дозоинтенсивный режим). Полной патоморфологической регрессии опухоли при использовании стандартного режима ХТ удалось добить- ся лишь у 26% больных, у пациентов, получавших ХТ в до- зоинтенсивном режиме, аналогичный эффект был вы- явлен у 43% [24]. В исследовании R.Torrisi у больных местно-распростра- ненным РМЖ с ТН-фенотипом при проведении предопе- рационной ХТ по схеме 4 курса ECF (эпирубицин 25 мг/м2, цисплатин 60 мг/м2 и 5-фторурацил 200 мг/м2 1 раз в 3 недели) с последующими тремя курсами паклитаксела (90 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, повторный курс - через 28 дней), частота общих ответов составила 86%, а ПМР - 40% [25]. Исследования последних лет не позволяют сделать од- нозначный вывод о высокой эффективности препаратов платины у больных ТН РМЖ. По данным разных авторов, частота ПМР при проведении неоадъювантной ХТ с включением в схему цисплатина колеблется от 22 до 85%. В то же время выявлен синергизм цисплатина с паклитак- селом в отношении антрациклинустойчивых опухолей. На ASCO в 2011 г. были представлены данные о частоте ПМР опухоли у больных ТН РМЖ при последовательном применении 4 курсов ХТ в неоадъювантном режиме док- сорубицин 50 мг/м2 и цисплатин 500 мг/м2 (1 раз в 3 недели) с последующим еженедельным введением паклитаксела 90 мг/м2 и цисплатина 30 мг/м2 (в течение 12 нед); про- изведен также анализ профиля безопасности лечения и БРВ. Установлено, что добавление цисплатина к доксору- бицину и паклитакселу хорошо переносится (без значи- тельного повышения токсичности), однако число ПМР сходно с таковым при использовании ХТ-режимов, не включающих цисплатин, и составляет 34% [26]. Представлены результаты исследования активности карбоплатина в неоадъювантном режиме у больных ТН РМЖ. В данном анализе всем пациентам на первом этапе проводилось 4 курса ХТ по схеме EC (эпирубицин 95 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2), в последующем 4 курса доцетаксел 100 мг/м2 или 4 курса доцетаксел 75 мг/м2 и карбоплатин 300 мг/м2. Согласно полученным данным эффективность этих сочетаний противоопухоле- вых препаратов достоверно не различается [27]. Эпотилоны представляют новый класс агентов, связы- вающихся с β-тубулином, что приводит к стабилизации микротрубочек и аресту клеточного цикла в G2/M-фазе. К этой группе препаратов относится иксабепилон, кото- рый является полусинтетическим аналогом эпотилона В. В настоящее время он рекомендован в качестве ХТ рези- стентных к антрациклинам, таксанам и капецитабину РМЖ в монорежиме, а в комбинации с капецитабином применяется при антрациклин- и таксанрезистентных опухолях. При назначении трех курсов иксабепилона 40 мг/м2 в качестве неоадъювантной ХТ у 26% больных с ТН фенотипом был достигнут ПМР опухоли [28]. В исследовании R.Greil и соавт. в качестве предопера- ционной ХТ у больных местно-распространенным HER2- негативным РМЖ (РЭ и РП любые) применялась комбина- ции трех препаратов: бевацизумаб 15 мг/кг в 1 день, доце- таксел 75 мг/м2 в 1 день и капецитабин 950 мг/м2 2 раза в день с 1 по 14-й дни (повторный курс через 3 нед, всего 6 курсов). Частота ПМР опухоли составила 22% во всей группе и 67% - у больных ТН РМЖ [29]. В настоящее время изучается эффективность бевацизумаба в сочетании с разными цитостатиками, такими как паклитаксел и кар- боплатин, у больных ранним и распространенным ТН РМЖ. При сравнении эффективности сочетания антрацик- лин- и таксансодержащей ХТ (эпирубицин 90 мг/м2, ци- клофосфан 600 мг/м2 и доцетаксел 100 мг/м2) с бевацизу- мабом 15 мг/кг и без него в неоадъювантном режиме у 1948 больных операбельным ТН РМЖ отмечены следую- щие результаты: ПМР опухоли в группе с включением бе- вацизумаба составил 39,3%, а без него - 27,9%. Отмечено, что степень регрессии опухоли выше у пациенток в груп- пе с включением бевацизумаба, органосохраняющее лечение удалось выполнить в 75,2% случаев, наблюдение больных продолжается [30]. В исследовании A.Gonzalez-Angulo и соавт. проведено сравнение двух режимов неоадъювантной ХТ у опера- бельных больных ТН РМЖ: в 1-й группе (23 пациента) проведена ХТ паклитаксел 80 мг/м2 и эверолимус 30 мг еженедельно в течение 12 нед, 2-й (27 пациентов) - пак- литаксел 80 мг/м2 еженедельно в течение 12 нед в моно- режиме. В последующем всем больным было проведено 4 курса ХТ по схеме FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпиру- бицин 100 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2), повторный курс - через 3 нед. В результате исследования продемон- стрировано увеличение частоты общего ответа на лече- ние больных ТН РМЖ при использовании сочетания эве- ролимуса и паклитаксела в сравнении с применением паклитаксела в монорежиме (47,8 и 29,6% соответствен- но). Однако достоверных различий в степени патомор- фологического эффекта получено не было: в 1-й группе частичная регрессия опухоли выявлена у 11 больных, ста- билизация процесса - 11 пациенток; во 2-й группе полная патоморфологическая регрессия опухоли - у 3, частич- ная - 5, стабилизация - 16. Авторы увеличили продолжи- тельность ХТ до 24 нед, но и это не привело к достовер- ным различиям в группах: в 1-й - полная регрессия у 2 больных, частичная регрессия - 11, стабилизация про- цесса - 7; во 2-й группе полная регрессия - у 4, частич- ная - 16, стабилизация - 7. Эта работа также продемон- стрировала низкий уровень токсичности данной комби- нации препаратов [31]. Интенсифицированная химиотерапия ТН РМЖ В связи с высокой пролиферативной активностью ТН- опухолей считается целесообразным изучение эффектив- ности интенсифицированных комбинаций ХТ. Основной их особенностью является сокращение интервалов между курсами, т.е. «уплотнения дозы». В качестве одного из ва- риантов адъювантной дозоинтенсивной ХТ используется следующий режим: 4 курса по схеме AC, в последующем - еженедельное введение паклитаксела 80 мг/м2, позволив- шее на 40% снизить вероятность развития рецидива у больных с РЭ/РП-отрицательными опухолями в течение 5 лет наблюдения; аналогичный показатель для пациентов с гормонозависимым фенотипом РМЖ составил всего 20% [32]. В другом исследовании оценивалась эффективность 4 курсов адъювантной ХТ по схеме: доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 в стандартном (каждые 3 нед) и дозоинтенсивном (каждые 2 нед) режимах у больных с отрицательными РЭ/РП, вклю- чая ТН-фенотип. Пятилетняя БРВ и ОВ больных, получав- ших ХТ в дозоинтенсивном режиме, составила 70 и 75% со- ответственно, а аналогичные показатели при использова- нии стандартного режима равнялись 63 и 68% [33]. Молекулярно-биологическое сходство ТН и BRCA1-ас- социированного (BReast CAncer) РМЖ позволило выска- зать гипотетическую идею о возможности применения аналогичных схем ХТ, в том числе направленных на по- ломку пути гена BRCA1. По результатам многих исследова- ний доказано, что при дефектах репарации ДНК, харак- терных для BRCA1-ассоциированного РМЖ, наиболее эф- фективной группой препаратов являются производные платины, нарушающие синтез ДНК путем образования межнитевых сшивок. При использовании цисплатина 75 мг/м2 (4 курса, повторный курс - через 3 нед) в моно- режиме в качестве неоадъювантной ХТ привело к ПМР у 23% больных с тройными негативными опухолями [34]. По данным T.Byrski и соавт., при лечении больных с мута- цией BRCA1 по аналогичной схеме ПМР был получен у 9 из 10 больных. У всех пациенток, кроме одной, опухоли имели ТН-фенотип [35]. Проведен анализ эффективности дозоинтенсивной ХТ при ТН РМЖ у пациенток - носителей мутации в генах BRCA и без нее. В зависимости от режима ХТ 396 больных были разделены на 4 группы: группа А - 4 курса доксору- бицина 60 мг/м2 и циклофосфана 600 мг/м2 1 раз в 3 неде- ли, в последующем 4 курса паклитаксела 175 мг/м2 в мо- норежиме с интервалом 3 нед; группа В - аналогичный группе А режим ХТ, однако интервал между курсами был меньше - 2 нед; группа С - последовательное введение в монорежиме доксорубицина 60 мг/м2, затем циклофос- фана 600 мг/м2 и в последующем паклитаксела 175 мг/м2 по 4 курса с интервалом в 3 нед; группа D - такая же ХТ, как и в группе С, но интервал между курсами сокращен до 2 нед. Установлено, что выживаемость пациенток не зави- села от наличия или отсутствия мутации генов BRCA. Ре- зультаты лечения в подгруппе дозоинтенсивной терапии превзошли таковые у пациенток, получавших стандарт- ную ХТ, независимо от статуса мутации генов BRCA. Пяти- летняя БРВ больных, получавших дозоинтенсивную ХТ (группа В и D), составила 82%, при стандартной ХТ (груп- па А и С) - 75% [36]. В работе O.Gluz и соавт. был проведен сравнительный анализ 2 групп больных неоперабельным местнораспро- страненным РМЖ с метастазами в 9 и более подмышеч- ных и подключичных лимфоузлов. Первой группе (116 пациенток) проводилась адъювантная высокодозная ХТ по схеме: этопозид 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 2 курса с интервалом 2 нед; в последующем 2 курса ХТ по схеме: этопозид 90 мг/м2, циклофосфан 3000 мг/м2 и тио- тепа 400 мг, повторный курс - через 3 нед. Второй группе (120 пациенток) проводилась адъювантная дозоинтен- сивная ХТ по схеме: этопозид 90 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 4 курса с интервалом в 2 нед; в последующем 3 курса ХТ по схеме: циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторура- цил 600 мг/м2 и метотрексат 40 мг/м2, перерыв между кур- сами - 2 нед. С целью профилактики осложнений всем пациенткам с 5 по 12-й день каждого курса ХТ был назна- чен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Оценка эффективности высокодозной и дозоинтенсив- ной ХТ проводилась по двум параметрам: БРВ и 5-летняя ОВ в зависимости от фенотипа опухоли молочной желе- зы. В подгруппе с ТН РМЖ (66 пациенток) были получены следующие результаты: при высокодозной ХТ медиана БРВ не была достигнута (для всей группы она составила 67,9 мес), а 5-летняя БРВ составила 71% (для всей группы - 62%); при плотнодозной ХТ медиана БРВ составила 32,3 мес (для всей группы - 56,3 мес), 5-летняя БРВ составила 26% (для всей группы - 41%). К сожалению, по итогам дан- ной работы не было получено достоверных прогностиче- ски значимых результатов, учитывая малую исследуемую популяцию пациенток с ТН-фенотипом [37]. Химиотерапия метастатического ТН РМЖ Во многих современных исследованиях проводят сравнительную оценку эффективности стандартных схем ХТ, а также ее сочетания с таргетными препаратами у больных метастатическим ТН РМЖ. В одной из таких ра- бот опубликованы данные об эффективности цисплатина у больных метастатическим РМЖ (с ТН-фенотипом - 34%). Включение платины в ХТ (схемы АС и FAC) позволи- ло в 39% случаев получить объективный эффект, а конт- роль болезни был достигнут у 67% больных [38]. В исследовании III фазы оценивалась эффективность капецитабина 2000 мг/м2 и иксабепилона 40 мг/м2 в сравнении с капецитабином 2500 мг/м2 в монорежиме у больных метастатическим РМЖ. В подгруппе пациентов с ТН-фенотипом комбинированный режим продемонстри- ровал более высокую частоту объективных эффектов (31 и 15%) и медиану БРВ (4,2 и 1,7 мес) [39, 40]. У 187 больных ТН РМЖ применение указанного сочетания пре- паратов повысило частоту объективных ответов с 9 до 27%; выживаемость без прогрессирования заболевания - с 2,1 до 4,1 мес. Улучшение показателей сопоставимо с та- ковым в когорте больных в целом, несмотря на трудности лечения пациенток с ТН-фенотипом опухоли [41]. Ингибиторы PARP - поли-(АDP-рибоза)-полимеразы - представляют собой новые препараты, которые про- являют свою активность при дефектах репарации ДНК, опосредованных дисфункцией BRCA1. Действие основано на том, что PARP участвует в активации восстановления разрывов цепочки ДНК, предупреждая повреждение ДНК в злокачественных клетках, что является целью ХТ при BRCA-ассоциированном РМЖ. Ингибиторы PARP пред- отвращают активацию ферментов репарации ДНК и вос- становление повреждений ДНК. При накоплении данных повреждений происходит арест репликации ДНК и обра- зуются повреждения двухцепочечной ДНК, что и ведет к генетической нестабильности и гибели злокачественной клетки [42]. Обнадеживающие результаты были получены в первых клинических работах. Так, в исследовании II фазы оцени- валась эффективность одного из ингибиторов PARP - инипариба (BSI-201) в комбинации с гемцитабином и карбоплатином у больных метастатическим ТН РМЖ. По предварительным данным, добавление BSI-201 к ХТ при- вело к значительному улучшению контроля над болезнью: частота ответа составила 52% вместо 12% (без включения в схему терапии ингибиторов PARP), срок БРВ увеличился c 87 дней до 211, и общая продолжительность жизни вы- росла со 169 дней до 254 [43]. На ASCO в 2011 г. были представлены первые результа- ты исследования и других ингибиторов PARP. Так, автора- ми [44] была изучена экспрессия PARP1 в опухолевом ма- териале ТН РМЖ и произведена оценка влияния ее инги- битора - олапариба на пролиферативную активность in vitro. Результаты исследования показали, что PARP1 экс- прессируется в большинстве случаев РМЖ (как ТН, так и иных подтипов), а ее высокий уровень связан с неблаго- приятным прогнозом заболевания. Результаты исследова- ний in vitro показывают, что олапариб может быть более эффективным для больных ТН РМЖ, нежели для пациен- тов других подгрупп. Изучают сочетание олапариба с це- диранибом (многоцелевым ингибитором киназы VEGFR- 1, 2, 3). Предварительные результаты позволяют предпо- ложить потенциальную эффективность и достаточно вы- сокий уровень безопасности такого сочетания препара- тов для больных ТН РМЖ [45]. Более 60% опухолей с ТН-фенотипом характеризуются экспрессией EGFR, а в некоторых случаях имеет место ам- плификация гена EGFR. In vitro ТН-клеточные линии РМЖ оказались высокочувствительны к ингибиторам EGFR [46]. У больных метастатическим РМЖ с ТН-фенотипом, ранее получавших специальное лечение, эффектив- ность цетуксимаба в монорежиме составила 6%, а ком- бинация цетуксимаба с карбоплатином - 18% [47]. В дру- гом исследовании II фазы сочетание трех химиотера- певтических препаратов: цетуксимаб, иринотекан и кар- боплатин увеличило частоту объективных эффектов у больных ТН РМЖ с 30 до 49%. Однако БРВ и ОВ не от- личалась от общей группы [48]. В исследованиях с кле- точными линиями ТН РМЖ добавление гефитиниба уси- ливало противоопухолевую активность карбоплатина и доцетаксела [49]. У незначительного числа больных ТН РМЖ наблюдает- ся высокий уровень EGFR и течение болезни зависит от EGFR-сигнального пути. Его активация осуществляется посредством ряда лигандов (TGF-α, EGF, HB-EGF), продук- ция которых катализируется протеазами ADAM10 и ADAM17. Целью одного из исследований явилась провер- ка гипотезы о том, что ингибирование ADAM10/17 может дать новый подход к лечению больных ТН РМЖ. Возмож- ность угнетения пролиферативной активности опухоле- вых клеток двойного ингибитора ADAM10/ 17-GW280264X изучалась на образцах ТН и других имму- нофенотипах РМЖ. Активная форма ADAM17 в первом случае выявлена в 98% образцов, во втором - в 95%. Более высокие уровни данной протеазы определялись в клетках ТН опухоли молочной железы, что связывают с неблаго- приятным прогнозом у пациенток ТН РМЖ. Использова- ние ADAM10/17 ингибитора GW280264X in vitro угнетало клеточную пролиферацию, миграцию и инвазию с 36 до 89%. Авторы считают целесообразным дальнейшее иссле- дование ингибиторов ADAM10 и ADAM17 для последую- щего внедрения в клиническую практику [50]. Потенциальной мишенью воздействия для цитостати- ческих препаратов при ТН РМЖ является мембраносвя- занный цитокин TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing lig- and; другие названия - Аро-2L, TL2) - член семейства TNF (факторов некроза опухоли), вызывающий апоптоз. Для TRAIL определены 5 видов рецепторов: DR4 и DR5 - трансмембранные белки, содержащие «домены смерти», к которым после связывания рецептора с лигандом привле- каются адаптерные белки, активирующие через домен DED каспазный каскад; DcR1 и DcR2 - белки, функция ко- торых заключается в закреплении TRAIL при его связыва- нии с рецепторами, «домен смерти» у них отсутствует. TRAIL может связывать также остеопротегерин - раство- римый рецептор, участвующий в процессах остеокласто- генеза. Некоторые исследователи полагают, что главной физиологической функцией TRAIL является поддержание иммунных механизмов, нормального клеточного разви- тия. Имеются данные о том, что опухолевые клетки экс- прессируют гораздо больше рецепторов DR4 и DR5, чем нормальные. Однако степень противоопухолевого эф- фекта TRAIL и его влияние на цитостатический эффекты клеток, которые могут активироваться с его помощью, окончательно не установлены. Тем не менее TRAIL или его агонисты достаточно привлекательны для ученых в каче- стве противоопухолевых агентов, поскольку преклиниче- ские испытания рекомбинантного TRAIL не выявили у не- го никакой системной токсичности. Изучали ряд метастатических ТН-клеточных линий РМЖ человека, подвергая их воздействию агонистиче- ских моноклональных антител к DR4 (TRAIL-R1) или DR5 (TRAIL-R2): мапатумумаб или лексатумумаб соответствен- но. Определено их влияние на жизнеспособность клеток, апоптоз и активацию каспазы-8. Лексатумумаб был более эффективен, чем мапатумумаб, в активации каспазы-8, вызывая апоптоз и ингибируя долгосрочное выживание метастатических клеток, которые экспрессируют как TRAIL-R1, так и TRAIL-R2. Эпителиальные клетки молоч- ной железы человека, трансформированые in vitro онко- геном Ras, были более чувствительны к лексатумумабу, чем клетки, не подвергшиеся трансформации. В ортото- пической модели ТН РМЖ оба препарата ингибируют рост опухоли, но лексатумумаб был несколько более акти- вен в отношении метастатической ткани в лимфатиче- ских узлах и легких, чем мапатумумаб. Кроме того, лекса- тумумаб был более эффективен и менее токсичен, чем доксорубицин, в подавлении роста метастатических кле- ток, но доксорубицин был более активен по отношению к клеткам первичной опухоли. Таким образом, TRAIL-R2 мо- гут быть эффективными мишенями терапии метастатиче- ского РМЖ, в первую очередь с ТН-фенотипом [51]. Трансмембранный тирозинкиназный рецептор факто- ра стволовых клеток III типа - c-Kit - еще один рецептор фактора роста, который экспрессируется в 30% ТН-опухо- лей молочной железы. По данным разных исследований, c-Kit успешно блокируется иматинибом [52] и дазатини- бом наряду с Src- и Abl-киназами. В доклинических исследованиях дазатиниб (двойной ингибитор, блокирующий c-Kit и Src/Abl-киназы) оказал- ся высокоэффективным в отношении клеточных линий ТН РМЖ [53]. Опубликованы результаты исследования II фазы по оценке активности дазатиниба у больных мета- статическим ТН РМЖ, которая весьма скромна (менее 5% ответов) при применении в режиме монотерапии у ранее леченных больных [54]. Исследования дазатиниба и дру- гих двойных ингибиторов (бозутиниб и саракатиниб) в монорежиме или в комбинации с ХТ продолжаются, но, кроме одного испытания дазатиниба в режиме монотера- пии (NCT00817531), они не являются специфичными для больных ТН РМЖ [55]. Использование антиангиогенных механизмов - еще одно направление таргетной терапии метастатического ТН РМЖ. В исследовании Е2100 проводилось сравнение эффективности паклитаксела 260 мг/м2 в монотерапии и комбинации паклитаксела 260 мг/м2 с бевацизумабом 15 мг/кг в качестве ХТ метастатического РМЖ 1-й линии. В этой работе была подтверждена высокая эффектив- ность комбинированного режима ХТ с бевацизумабом по сравнению с монотерапией. При оценке влияния соче- танного лечения на разные фенотипы опухолей было до- казано, что снижение риска прогрессирования было наи- более выражено в группах ТН и люминального А РМЖ, при лечении комбинацией паклитаксела и бевацизумаба медиана БРВ в этой когорте больных составила 10,6 мес, при назначении паклитаксела в монорежиме этот показа- тель составил 5,3 мес [56]. Трансляционный анализ результатов исследования RIBBON-2 показал, что применение бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 нед) в ком- бинации с ХТ (таксан, капецитабин, гемцитабин и вино- рельбин) у больных метастатическим РМЖ с ТН-феноти- пом позволяет во 2-й линии противоопухолевой терапии достичь значительно лучших показателей общего ответа (в группе больных с включением в схему ХТ бевацизума- ба - 41%, без него - 18%) и БРВ (6 и 2,7 мес соответствен- но). Отмечена также тенденция к росту продолжительно- сти ОВ в этой подгруппе пациенток (17,9 и 12,6 мес соот- ветственно) [57]. На ASCO в 2011 г. освещены результаты I фазы исследо- вания применения у больных метастатическим ТН РМЖ паклитаксела (90 мг/м2 1, 8 и 15-й дни, повторный курс - через 28 дней) в сочетании с тивозанибом 0,5, 1 или 1,5 мг ежедневно с 1 по 21-й дни, повторный курс - че- рез 28 дней (T; AV-951), который относится к классу ма- лых молекул - ингибиторов тирозинкиназ в VEGFR-1, 2, 3, обладает высокой активностью и селективным дей- ствием. У 30,8% пациентов отмечена частичная регрес- сия метастазов, а 30,8% - стабилизация процесса в тече- ние 6 мес. Предварительные данные по оценке эффек- тивности тивозаниба позволяют надеяться на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных ТН РМЖ [58]. Интересным направлением в развитии лекарственной терапии ТН РМЖ является изучение ингибитора mTOR (mammalian target of rapamycin - мишень рапомицина у млекопитающих) - эверолимуса (RAD001), это серин- триониновая протеинкиназа, которая относится к ключе- вым белкам, контролирующим скорость трансляции мно- гих белков, в том числе тех, которые связаны с ростом и размножением клетки. Торможение mTOR синергически повышает таксаниндуцированную цитотоксичность в клетках РМЖ, в том числе ТН, in vitro и in vivo. В исследовании, посвященном ингибитору mTOR - эве- ролимусу, участвовали 16 больных метастатическим ТН РМЖ. Пациентам проводили ХТ по схеме: цисплатин 25 мг/м2 и паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни, повторный курс - через 28 дней, эверолимус 30 мг еженедельно. Медиана до прогрессирования заболевания составила 5 мес, полная регрессия была выявлена у 1 больного, ча- стичная регрессия - 2 и стабилизация - 7 [59]. Подводя итог, можно констатировать, что ТН-фенотип объединяет случаи РМЖ, лишенные традиционных ми- шеней противоопухолевого воздействия в связи с отсут- ствием экспрессии РЭ, РП и HER2-neu и, как правило, име- ет более агрессивное течение и неблагоприятный про- гноз. Разнообразие молекулярно-биологических особен- ностей обусловливает множество возможных подходов к медикаментозному лечению, ни один из которых, к сожа- лению, не обеспечивает стабильного положительного от- вета. Однако в последнее десятилетие активно разрабаты- ваются новые лекарственные препараты, основанные на выявлении потенциальных молекулярных мишеней для цитотоксического таргетного воздействия, позволяющие индивидуализировать терапевтические алгоритмы и с на- деждой смотреть в будущее.