The role of topotecan in prolongation of platinum-free interval in patients with recurrent ovarian cancer

Full Text

Ш ироко известно, что рак яичников на ранних стадиях протекает асимптомно. Вследствие это- го и отсутствия эффективных скрининговых программ более чем у 70% больных выявляется распро- страненный процесс (III-IV стадия) [1]. После завершения первичного комбинированного лечения у 80% больных с распространенным процессом развивается рецидив [2]. В то же время даже у больных с ранними стадиями заболе- вания, сопряженными с неблагоприятными факторами прогноза (прорастание опухолью капсулы кисты и ее вскрытие при хирургических манипуляциях, наличие опухолевых клеток в асците или массивных сращений и спаек опухоли с окружающими тканями), неизбежно воз- никают рецидивы. Одним из подходов к лечению рецидива рака яичников является хирургическое вмешательство с последующей полихимиотерапией [3]. Вторичные циторедуктивные операции (циторедукция после первичного лечения и периода ремиссии) показа- ны больным с технически удалимыми рецидивами опухо- ли в брюшной полости, солитарными метастазами в па- ренхиме печени или селезенки, в культе большого или ма- лого сальника, в лимфатических узлах после проведенно- го ранее комбинированного лечения. Целесообразность выполнения хирургического вмешательства основывает- ся на соотношении удаляемых и оставляемых опухолевых очагов. Эффективность противорецидивного лекарственного лечения в значительной мере зависит от объема остаточ- ной опухоли, характера неоадъювантного лечения, сроков констатации рецидива. Согласно современным пред- ставлениям GOG - Gynecologic Oncology Group - «опти- мальной» считается циторедукция, после которой макси- мальный размер каждой остаточной опухоли не превы- шает 1 см. Субоптимальной циторедукции соответствует размер оставшейся опухоли 1-2 см. При размерах остав- шихся опухолевых масс более 2 см объем операции счи- тается неоптимальным. R.Bristow и соавт. в 2002 г. провели метаанализ 81 иссле- дования, включающего 6885 пациенток, и продемонстри- ровали, что увеличение числа пациенток (с оптимальной циторедукцией) на каждые 10% коррелировало с удлине- нием медианы продолжительности жизни на 5,5%. В случае если на I этапе противорецидивного комбини- рованного лечения выполнение оптимальной или суб- оптимальной циторедуктивной операции маловероятно, следует начинать лечение с химиотерапии [4]. В настоящее время стандартом лекарственного лечения является использование комбинации таксанов и платино- вых производных в 1-й линии химиотерапии. Такой под- ход привел к увеличению частоты ответа на лечение (по сравнению со схемами САР - Цисплатин 50 мг/м2 + Доксорубицин 50 мг/м2 + Циклофосфамид 750 мг/м2, а также СР - Циклофосфамид 600 мг/м2 + Цисплатин 75- 100 мг/м2) и в конечном итоге к пролонгации как безре- цидивной, так и общей выживаемости [2]. Однако, несмотря на появление новых химиопрепара- тов и схем, а также существенные разногласия в тактике лечения больных с рецидивами рака яичников, следует констатировать весьма скромные показатели эффектив- Характеристика рецидива в зависимости от времени его выявления [2, 6]. Сроки возникновения рецидивас момента окончания лечения препаратами платины, мес Рецидив ≥12 Платиночувствительные 6-12 Потенциально (частично) платиночувствительные <6 Платинорезистентные Прогрессирование на фоне лечения 1-й линии Платинорефрактерные ности последующей противорецидивной терапии - от 14 до 22%. При этом частота ответа на последующее лечение находится в прямой зависимости от длительности безре- цидивного и бесплатинового интервала [5]. В последние 5 лет в зависимости от времени констатации рецидива различают: платиночувствительные, потенциаль- но (частично) платиночувствительные, платинорезистент- ные и рефрактерные формы заболевания (см. таблицу). Доказательство влияния длительности бесплатинового Алгоритм выбора схемы лечения при рецидиве рака яичников. 1-я линия 1-й рецидив 2-й рецидив 7 мес 5 мес Рак яичников промежутка на общую и безрецидивную выживаемость - мультивариантный анализ результатов лечения рециди- вов у 92 пациенток с предшествующим платиновым режи- мом. Продемонстрировано, что в 10% случаев ответ на лечение был отмечен при безрецидивном промежутке менее 6 мес, у 29% - в интервале от 6 до 12 мес, и 84% со- ставила группа пациенток, у которых время без прогрес- Платиносодержащая химиотерапия Химиотерапия без платины 12 мес Платиносодержащая химиотерапия сирования было более 12 мес [6]. E.Pujade-Lauraine и соавт., изучая результаты терапии 583 больных с распространенными стадиями рака яични- ков, показали, что независимыми предикторными факто- рами при терапии рецидивов являются: длительность без- рецидивного промежутка и эффективность терапии 1-й линии. Уровень ответа у пациенток со стабилизацией за- болевания и безрецидивным интервалом менее 12 мес ко- лебался от 24 до 35%. В случаях с интервалом более 12 мес он составил 52-62% [7]. Влияние длительности бесплатинового интервала на эффективность последующей терапии нашло отражение в ретроспективном анализе 178 историй болезни жен- щин с рецидивами рака яичников. Продемонстрированы высокие цифры ответа на лечение (55-75%) в тех случаях, когда бесплатиновый интервал составлял от 12 до 17 мес, в то же время для промежутка менее 12 мес он не превы- шал 33% [8]. Таким образом, деление рецидивов в зависимости от длительности бесплатинового интервала полностью оправдано и является ориентиром для выбора противоре- цидивной терапии. При развитии рецидива опухоль чаще всего уже рези- стентна к использованным ранее химиопрепаратам, а больная страдает от проявлений разных видов токсично- сти после перенесенной терапии. В связи с этим для до- стижения объективного ответа должны использоваться моноагенты или их комбинации с учетом разных меха- низмов действия, профилей токсичности полученного первичного и предполагаемого противорецидивного лечения, а также соматического статуса пациентки (см. рисунок). Своевременный переход с одной линии терапии на другую вследствие низкой эффективности или неэффек- тивности проводимого лечения из-за приобретенной ре- зистентности является основным из факторов, влияющих на показатели общей выживаемости [5, 9]. При лечении платинорезистентных и рефрактерных форм, а также пациенток с платиночувствительной фор- мой, у которых рецидив констатирован через 6-12 мес после окончания предыдущего лечения, возникают опре- деленные проблемы. Прежде всего это плохой прогноз и ограничение во времени вследствие высокой агрессивно- сти опухоли, и в связи с этим основной задачей является разработка путей пролонгации бесплатинового интерва- ла с целью последующей платиновой реиндукции. При лечении платинорезистентных форм необходимо учитывать многие аспекты: использовать цитостатики, активные в отношении ре- зистентного заболевания; отдавать предпочтение монотерапии; продолжать лечение до прогрессирования или непри- емлемой токсичности. Следует учитывать, что профиль токсичности приме- няемого режима должен отличаться от токсичности пре- дыдущей терапии [10]. Среди большого количества препаратов, применяю- щихся в качестве 2-й линии терапии резистентного рака яичников, в настоящее время активно изучаются: пегили- рованный липосомальный доксорубицин, пероральный этопозид, винорельбин, гемцитабин, доцетаксел, топоте- кан. Один из наиболее перспективных препаратов 2-й ли- нии в лечении рецидивов рака яичников - топотекан. Его механизм заключается в цитотоксическом действии: то- потекан специфически ингибирует энзим-комплекс то- поизомераза I и предотвращает повторное сшивание ни- тей ДНК. Полагают, что цитотоксичность топотекана об- условлена повреждением удвоенной нити ДНК, образую- щейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, уча- ствующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизоме- разой I и ДНК опухолевой клетки [11-13]. Следует отметить, что топотекан позиционируется не только как ингибитор топоизомеразы I, но и как препа- рат, дополнительно обладающий антиангиогенным эф- фектом за счет ингибирования пролиферации эндотели- альных клеток [14, 15]. Широкое применение топотекана при раке яичников берет свое начало с 2001 г., когда впервые было опублико- вано исследование А.Gordon и соавт., оценивающее тера- пию рака яичников пегилированным липосомальным доксорубицином и топотеканом. На большой группе па- циенток была доказана эффективность двух схем моно- химиотерапии при значительной гематологической ток- сичности конвенционального режима введения топоте- кана (ежедневно по 1,5 мг/м2 на протяжении 5 дней). В исследовании было проведено сравнение эффективности и безопасности применения пегилированного липо- сомального доксорубицина и топотекана у пациенток с рецидивирующим раком яичников. В исследование были включены 474 пациентки, из них 239 получали терапию доксорубицином, а у 235 пациенток применялся топоте- кан в стандартном режиме введения (1,5 мг/м2 в день, в течение 5 дней с межкурсовым интервалом 21 день). Частота достижения объективного ответа на терапию соста- вила 19,7% (3,8% - полный и 15,9% - частичный) для док- сорубицина и 17% (4,7% - полный и 12,3% - частичный) для пациенток, получающих топотекан при медиане без прогрессирования 16,1 и 17 мес соответственно. Общая выживаемость для группы, получающей терапию доксо- рубицином, составила 60 нед; для топотекана - 56,7 нед. Для группы платиночувствительного рака яичников пока- затели объективного ответа на терапию были 9 и 19,8% соответственно при длительности времени до прогресси- рования 23,3 мес и общей выживаемости 71,1 мес. У пла- тинорезистентной когорты пациенток стабилизация за- болевания была достигнута в 42,7% случаев, полный и ча- стичный ответы зарегистрированы в 6,5%. Длительность времени до прогрессирования - 13,6 мес, общая выживае- мость - 41,3 мес. Была отмечена значительная гематоло- гическая токсичность при стандартном режиме введения топотекана (нейтропения 3-4-й степени была зафикси- рована у 77% больных, лейкопения 3-4-й степени - в 50% случаев, тромбоцитопения и анемия 3-4-й степени у 34 и 28% больных соответственно). При расчете фармакоэкономической целесообразности применения схемы значительные затраты во время прове- дения лечения были связаны не столько со стоимостью са- мого цитостатика, сколько с поддерживающей терапией, которая включала использование гранулоцитарного коло- ниестимулирующего фактора (Г-КСФ), эритропоэтинов, переливание эритроцитарной и тромбомассы, свежезамо- роженной плазмы, что подчеркивает необходимость ми- нимизации токсических эффектов терапии [9]. На протяжении десятилетия были осуществлены по- пытки использования топотекана с разными цитотокси- ческими агентами, которые не всегда оправдывали не- обходимость добавления в уже эффективную схему лече- ния нового препарата. Одним из последних было опубликовано исследова- ние, посвященное изучению комбинации топотекана с паклитакселом и карбоплатином. G.Bolis включил в ис- следование больных раком яичников III-IV стадии, у ко- торых предшествующая операция была выполнена в суб- оптимальном или неоптимальном объеме. Пациентки были разделены на 2 группы: 170 пациенток получали химиотерапию паклитакселом и карбоплатином в стан- дартном режиме (с межкурсовым интервалом 21 день), 2-я группа из 156 человек получала топотекан ежедневно на протяжении 3 дней, на 3-й день вводили паклитаксел и карбоплатин (межкурсовой интервал составил 21 день). При сравнении результатов исследования в обеих группах была сравнимая безрецидивная и общая выжи- ваемость, при этом в группе, получавшей топотекан, ге- матологическая токсичность была значительно более выражена [16]. Таким образом, несмотря на высокую эффективность применения топотекана в стандартном режиме введения, все исследователи отмечали крайне высокую гематологи- ческую токсичность, что сопряжено с необходимостью использования массивной поддерживающей терапии, без применения которой невозможно было соблюсти меж- курсовые интервалы и адекватные дозы (без их редук- ции). В связи с этим возникла необходимость поиска ме- тодов снижения токсичности при сохранении эффектив- ности лечения. Предпосылками к изучению топотекана в еженедельном режиме послужили данные о том, что уровни внутрикле- точной топоизомеразы I после воздействия топотекана возвращались к исходным показателям через 7 дней [17]. На экспериментальных моделях опухоли толстой киш- ки в преклинических исследованиях фармакокинетика классического и еженедельного режима была равноцен- на, эффективность была дозозависимой, что позволило экстраполировать полученные в исследовании данные в клиническую практику [12]. Опубликованные в 2007 г. T.Safra и соавт. результаты лечения пациентов по еженедельной схеме вызвали боль- шой интерес в связи с уменьшением почти в 10 раз гема- тологической токсичности. В исследование были включе- ны 63 пациентки, которым проводилось лечение по пово- ду рецидива рака яичников. Среднее количество прове- денных курсов химиотерапии - 5 (от 1 до 16). Общий ответ на лечение составил 23,8% (включены платинорези- стентные и платиночувствительные формы), медиана времени до прогрессирования - 6,2 мес и медиана общей выживаемости - 22,3 мес. При этом гематологическая токсичность была значительно снижена (нейтропении 3-4-й степени составили 7,9%, тромбоцитопении 3-й сте- пени - 4,8%, 4-й степени не зафиксировано). Редукция до- зы препарата и применение Г-КСФ или эритропоэтинов потребовалась 10 (15,9%) пациенткам. У 10 (15,9%) паци- енток была отмечена диспепсическая токсичность 2-3-й степени. Таким образом, в исследовании были представлены данные о более низкой токсичности изучаемого метода на фоне сохранения качества лечения и жизни. Медиана времени наблюдения была короткой и составила 13,2 нед (1,5-39), что не позволило объективно оценить как без- рецидивную, так и общую выживаемость, а также предпо- ложить отдаленные результаты [18]. В исследовании не обсуждался вопрос, связанный с применением препарата в качестве 3, 4-й и последующих линий химиотерапии. Топотекан применялся только во 2-й линии терапии, однако значительная ценность препа- рата состоит в возможности его использования и в после- дующем лечении для удлинения бесплатинового интерва- ла. В исследовании не освещался вопрос качества жизни пациенток и не был проведен фармакоэкономический анализ затрат на сопроводительную терапию, что имеет большую социальную значимость не только для россий- ских, но и для зарубежных онкологов, специализирую- щихся в вопросах лечения распространенных форм рака яичников. Вызывают интерес результаты работы T.Herzog и соавт. (II фаза GOG 146Q), отражающие оценку эффективности и безопасности применения топотекана у больных с ре- цидивами рака яичников, первичной карциномой брю- шины и маточных труб. В исследование была включена 81 пациентка. Топотекан в стандартном режиме получали 15 больных (1,25 мг/м2 ежедневно на протяжении 5 дней, с межкурсовым интервалом 21 день), у 65 пациенток топотекан применялся в альтернативном режиме (4 мг/м2 в день в 1, 8, 15-й дни 28-дневного цикла). Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость для группы с альтернативным режимом введения топотекана - 4,8 и 27,8 мес соответственно. В группе пациенток, где топоте- кан вводился в альтернативном режиме, была отмечена значительная гематологическая токсичность (93% - ней- тропения 3-4-й степени). Подтверждена высокая эффек- тивность топотекана независимо от режима введения, от- ражено наличие выраженной гематологической токсич- ности в случае стандартного режима его введения [10]. У всех оцениваемых пациенток рак яичников был плати- ночувствительным, чем можно объяснить достаточно вы- сокие показатели безрецидивной и общей выживаемости. Следует отметить, что среди российских исследовате- лей нет опубликованных работ по изучению альтернатив- ного режима введения топотекана. Всем перечисленным продиктованы необходимость дальнейшего изучения еженедельного режима введения топотекана с оценкой его эффективности и токсичности и поиск необходимых мер по предотвращению серьез- ных затрат на сопроводительную поддерживающую тера- пию. В настоящее время диссеминированный рак яичников относится к хроническим заболеваниям, при лечении ко- торых в случае рецидива требуется замена методов и схем лечения. Выбор цитостатиков достаточно широк, однако в каждом конкретном случае тактика основывается на со- четании множества прогностических и предикторных факторов, также принимаются во внимание шлейф ток- сичности после проведенного лечения и профиль пред- полагаемого. Топотекан неплохо зарекомендовал себя в качестве препарата 2-й и последующих линий в терапии рецидивов рака яичников для осуществления платиновой реиндукции.

About the authors

E U Moskovskaya

Email: Moskovskayaeu@gmail.com

E G Novikova

I A Korneeva

Email: andavakor@gmail.com

References

Supplementary files