Difficulties in treating patients with breast cancer in Russia: the resolution on the results of the Review Board

Full Text

Введение 7 февраля 2014 г. в Москве состоялось совещание экспертов-онкологов по теме «Лечение рака молочной желе- зы в России». Совещание было посвящено проблемам вы- бора терапии у больных местно-распространенным и ме- тастатическим раком молочной железы (мРМЖ) в Рос- сийской Федерации, международным стандартам лечения данной патологии, а также тем перспективам, которые от- крываются перед врачами в связи с регистрацией в нашей стране нового противоопухолевого препарата - эрибули- на (торговое название - Халавен®). В рамках совещания были обсуждены вопросы терапии мРМЖ, трудности, стоящие перед специалистами при подборе терапии, существующие проблемы отечествен- ного здравоохранения в области онкологии. Приглашенный лектор Fatima Cardoso (генеральный секретарь EORTC, координатор Breast Cancer Program Ев- ропейской школы онкологии, руководитель отделения опухолей молочной железы Champalimaud Cancer Center в Лиссабоне, Португалия) представила обновленные ре- комендации по лечению распространенного РМЖ, принятые на 2-й Международной консенсусной конфе- ренции по распространенному РМЖ в Лиссабоне, Порту- галия, в ноябре 2013 г. В своем докладе Ф.Кардозо пред- ставила данные по заболеваемости и смертности от РМЖ в мире и в странах Европы. По представленным данным, каждые 2,5 мин в Европе выявляется новая пациентка с диагнозом РМЖ и от этого заболевания женщины умирают каждые 6,5 мин. При этом существенного улучшения выживаемости пациен- ток с этим диагнозом пока добиться не удалось: медиана общей выживаемости (ОВ) находится в диапазоне от 2 до 3 лет. Существует потребность в появлении новых пер- спективных прапаратов для лечения мРМЖ, которые смо- гут увеличить продолжительность жизни пациенток. По- следняя версия рекомендаций была разработана совмест- но с ESO (European School of Oncology - Европейская школа онкологии), ESMO (European Society for Medical On- cology - Европейское общество химиотерапевтов) и ря- дом других сообществ специалистов в лечении онкологи- ческих заболеваний. Также в работе конференции уча- ствовал ABC Patients Advocacy Committee - комитет по поддержке пациенток с распространенным РМЖ, и были разработаны рекомендации для пациенток. Подробно обсуждался вопрос лечения местно-распро- страненного РМЖ, не освещавшийся во время первой по- добной конференции в 2011 г. Под местно-распростра- ненным РМЖ в настоящее время принято понимать не- операбельную опухоль, которая еще не успела дать отда- ленные метастазы. Частота данной формы РМЖ состав- ляет 10-60% в разных странах (в РФ около 25%). Пациент- кам с местно-распространенным раком до начала любой терапии необходимо выполнить биопсию с последую- щим гистологическим исследованием и определением рецепторного статуса. При местно-распространенной форме РМЖ очень велик риск развития отдаленных метастазов, поэтому крайне важно проводить очень тщательное обследование этой ка- тегории больных вплоть до позитронно-эмиссионной то- мографии с компьютерной томографией для правильного стадирования заболевания. Лечение этих больных должно обязательно начинаться с системной терапии, не следует первым этапом проводить лучевую терапию либо опера- цию. Санационная мастэктомия показана лишь в редких случаях осложненной опухоли - при кровотечении, изъ- язвлении или выраженном болевом синдроме, который не может быть купирован другими методами лечения. В разра- ботке стратегии лечения больных местно-распространен- ным РМЖ необходимо применять мультидисциплинарный подход. Рекомендованная системная терапия зависит от биологического подтипа опухоли. Так, при трижды нега- тивном раке рекомендована химиотерапия (ХТ) с последо- вательным включением антрациклинов и таксанов. Пациенткам с HER2-neu-положительным статусом ре- комендовано одновременное проведение ХТ таксанами и таргетной терапии препаратами, блокирующими данные рецепторы, так как это действительно увеличивает часто- ту полных патоморфологических регрессов. При на- значении антрациклинов этой категории больных тар- гетные препараты должны применяться последовательно, а не в комбинации, так как это не увеличивает частоту полных патоморфологических регрессов, а приводит лишь к усилению токсичности лечения. При варианте длительно развивавшегося местно-распространенного РМЖ возможно применение эндокринотерапии, однако большинству таких пациенток все же потребуется на- значение ХТ с включением антрациклинов и таксанов. В большинстве случаев местно-распространенного РМЖ после проведения системного лечения удается провести оперативное вмешательство и/или лучевую терапию, при этом при достижении хорошего ответа на системную те- рапию возможно выполнение органосохраняющей опе- рации. При воспалительных формах местно-распростра- ненного РМЖ также необходимо проведение системной терапии, однако, учитывая высокую агрессивность опухо- ли, в плане операции рекомендуют выполнять мастэкто- мию с подмышечной лимфодиссекцией и воздерживать- ся от одномоментной реконструктивной операции. При данной форме заболевания лучевая терапия показана всем пациенткам без исключения. В рамках второй консенсусной конференции также бы- ли сформулированы определения некоторых терминов, иногда трактующихся по-разному, например, висцераль- ного криза, первичной и вторичной гормонорезистентно- сти, при этом при первичной гормонорезистентности па- циенткам показано проведение ХТ. Был принят ряд новых и обновлены уже существующие рекомендации для лече- ния мРМЖ. Возраст пациентки не должен быть основным фактором при выборе стратегии лечения. Важно прини- мать во внимание биологические характеристики опухо- ли. При эстроген-положительных опухолях больным в по- стменопаузе возможно применение не только ингибито- ров ароматазы, но и тамоксифена, в зависимости от полу- ченной адъювантной терапии. Также возможно использо- вание фулвестранта и эверолимуса, однако токсичность последнего должна быть принята во внимание. Что касается HER2-neu-положительных опухолей, то появились данные, что для пациенток, ранее не получав- ших таргетную терапию, комбинация ХТ с трастузумабом показала лучшие результаты в отношении ОВ и выживае- мости без прогрессирования (ВБП), чем комбинация ХТ с лапатинибом. Комбинация трастузумаба и пертузумаба, при доступности последнего, не должна применяться после терапии 1-й линии, в то время как препарат TDM-1 (трастузумаб эмтазин) может применяться во 2-й и после- дующих линиях терапии. Для пациенток с HER2 neu-отрицательным мРМЖ, полу- чивших антрациклины и таксаны в адъювантном режиме, рекомендована последовательная монотерапия, за исклю- чением случаев быстрого прогрессирования заболевания. Один из последних опубликованных Кохрановских мета- анализов не выявил преимуществ при применении ком- бинаций цитостактиков по сравнению с монотерапией в отношении ОВ и ВБП, поэтому монотерапия является ме- тодом выбора. Предпочтительными препаратами для мо- нотерапии являются капецитабин, винорельбин или эри- булин, при этом к выбору конкретного препарата следует подходить индивидуально в зависимости от индивидуаль- ных особенностей каждой пациентки. В ходе дискуссии о выборе ХТ для антрациклин- и так- сан-резистентных больных с трижды негативным фено- типом опухоли д-р Cardoso подчеркнула, что практически единственным антитубулиновым препаратом для таких больных является эрибулин, так как механизм его дей- ствия принципиально отличается от других препаратов, воздействующих на микротрубочки; в качестве альтерна- тивы возможно применение капецитабина или комбина- ции циклофосфана и метотрексата. Научный сотрудник лаборатории Eisai в США Bruce Lit- tlefield в рамках видеопрезентации подробно осветил СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 13 механизм действия нового цитостатика - эрибули- на и рассказал о результатах его доклинических ис- пытаний. Он напомнил, что эрибулин одобрен более чем в 50 странах мира в качестве препарата для монотера- пии распространенного РМЖ после антрациклинов и так- санов. Ученый подробно рассказал обо всех изученных аспектах механизма действия препарата, природный ана- лог которого - халихондрин Б - был впервые выделен из морской губки Halihondria okadai. Так, он обратил внима- ние аудитории на то, что мишенью действия эрибулина является тубулин, но при этом в отличие от препаратов таксанового ряда и винкаалкалоидов эрибулин необрати- мо связывается с положительными концами микротрубо- чек, необратимо препятствуя делению опухолевой клетки, что в итоге приводит к ее гибели. B.Littlefield также остано- вился на недавно открытых дополнительных эффектах эрибулина. В ходе лабораторных исследований было по- казано, что даже однократное введение эрибулина вызы- вает ремоделирование сосудистой сети опухоли, упоря- дочивая ее и уменьшая гипоксию в опухоли, что способ- ствует лучшей доставке препарата к опухолевым клеткам и более выраженному противоопухолевому эффекту. Препарат сравнения - капецитабин - оказывает значи- тельно менее выраженный эффект на сосуды опухоли. Кроме того, на клеточных линиях трижды негативного РМЖ было показано, что ремоделирование кровотока в опухоли, вызванное эрибулином, тормозит эпителиаль- но-мезенхимальный переход, который является пуско- вым механизмом метастазирования, и таким образом препятствует прогресии опухоли. В исследованиях на жи- вотных было показано, что благодаря этому аспекту меха- низма действия эрибулин существенно снижает риск раз- вития отдаленных метастазов, так как клетки эпителиаль- ного фенотипа обладают существенно меньшей способ- ностью к миграции и инвазии, чем мезенхимальные. В на- стоящее время эта гипотеза активно изучается в клиниче- ских исследованиях. В ходе дискуссии после доклада B.Littlefield обсуждались вопросы, при каких подтипах опухоли возможно ожидать максимальный эффект данного препарата, а также воз- можности комбинации эрибулина с другими цитостати- ками и таргетными препаратами. На основании результатов доклинических испытаний был проведен ряд клинических исследований, и в иссле- довании III фазы EMBRACE было показано, что эрибулин достоверно увеличивает ОВ больных местно-распростра- ненным и мРМЖ, леченных ранее с применением антра- циклинов и таксанов, по сравнению с терапией по выбору врача. На основании этих данных в 2010 г. эрибулин был одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) для лечения больных местно-рас- пространенным и мРМЖ. С данными о результатах исследования EMBRACE и собственном опыте применения эрибулина в рам- ках клинических исследований выступила заведую- щая отделением амбулаторной химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН доктор медицинских наук, профессор Л.В.Манзюк. Она напомнила, что мРМЖ яв- ляется хроническим заболеванием, в связи с чем основ- ной задачей лечения остается максимальное продление жизни пациенток, а также сохранение качества жизни больных за счет уменьшения симптомов болезни и мак- симально возможное уменьшение токсичности проводи- мой терапии. За последние 30 лет появление новых препаратов поз- волило существенно увеличить продолжительность жиз- ни больных РМЖ. Были кратко представлены данные ис- следований II фазы, продемонстрировавшие эффектив- ность и приемлемый профиль токсичности эрибулина. Подробно был охарактеризован дизайн исследования III фазы EMBRACE. В исследование были включены 762 больных с местно-распространенным и мРМЖ, ранее по- лучавшие антрациклины и таксаны. Пациентки были ран- домизированы в 2 группы в соотношении 2:1, 1-я группа получала эрибулин в дозе 1,4 мг/м2 в 1 и 8-й дни 21-дневного цикла, 2-я группа получала монотерапию по выбору врача. Наиболее частыми препаратами, которые получала 2-я группа пациенток, были винорельбин, гемцитабин, ка- пецитабин, таксаны и антрациклины. Первичной конеч- ной точкой исследования была выбрана ОВ, вторичные конечные точки включали ВБП, частоту объективного от- вета и безопасность терапии. Группы сравнения были сбалансированы по региону проживания, статусу рецеп- тора HER2-neu и предшествующей терапии капецитаби- ном. Медиана предшествующих линий терапии по поводу распространенного заболевания составила 4 линии. По результатам первичного анализа, проведенного после до- стижения 55% событий (смертей больных), было проде- монстрировано достоверное увеличение ОВ больных, по- лучавших эрибулин (13,1 мес vs 10,6 мес в группе терапии по выбору врача; p=0,041). Результаты обновленного ана- лиза, проведенного после достижений 77% событий (смертей больных) по запросу регуляторных органов, подтвердили достоверность полученных результатов (13,2 и 10,5 мес соответственно; p=0,014). Больший эффект эрибулина был продемонстрирован у больных, получавших 3 и менее предшествующих линий ХТ. По данным исследовательского анализа, было также продемонстрировано увеличение ВБП в группе эрибулина по сравнению с группой, получавшей терапию по выбору врача (3,6 и 2,2 мес соответственно; p=0,002), однако при независимом анализе достоверность различий была утра- чена в связи с более высоким процентом цензурирован- ных данных. Основными значимыми неблагоприятными явлениями в группе эрибулина были нейтропения (52%) и периферическая нейропатия (35%), при этом в исследова- ние могли быть включены больные с уже имеющейся ней- ропатией 1-2-й степени, однако лишь у 5% пациенток в группе эрибулина лечение было прекращено вследствие периферической нейропатии. В целом, что касается по- бочных эффектов, было показано, что эрибулин обладает приемлемым и управляемым профилем токсичности. Профессор Л.В.Манзюк обратила внимание аудитории на то, что ОВ редко выбирается в качестве первичной ко- нечной точки в исследованиях, посвященных эффектив- ности новых препаратов, ввиду трудности ее достижения, и напомнила, что эрибулин является единственным пре- паратом, который продемонстрировал достоверное уве- личение ОВ при применении в режиме монотерапии у пациенток, уже получивших антрациклины и таксаны. Профессор Л.В.Манзюк представила данные собствен- ных наблюдений за пациентками, получавшими эрибу- лин в рамках клинических исследований, и наглядно про- демонстрировала эффективность препарата у больных мРМЖ и приемлемый профиль токсичности препарата, в том числе у пожилых больных. Доктор медицинских наук А.Г.Манихас сообщил о дли- тельной клинической ремиссии больной мРМЖ, по- лучающей эрибулин: к моменту сообщения больная полу- чила 85 циклов терапии эрибулином без существенных побочных эффектов в рамках клинического исследования. В ходе обсуждения представленных клинических слу- чаев экспертов интересовали предпочтительный про- филь пациенток для терапии эрибулином и основные побочные эффекты препарата. Подводя итоги, профессор С.А.Тюляндин выделил следующие основные проблемы: Несмотря на принятые клинические рекомендации по лечению РМЖ, далеко не все специалисты придер- живаются в своей ежедневной практике данных реко- мендаций. Высокая стоимость новых перспективных препаратов для таргетной и ХТ. Заключение В результате дискуссии участники совета пришли к следующим выводам: Пациентки с диагнозом РМЖ требуют длительного лечения с применением большого числа препаратов, в том числе новых цитостатиков. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ Не существует единого стандарта ХТ для пациенток с местно-распространенным и мРМЖ, которые уже по- лучили антрациклины и таксаны. Эрибулин показан к применению в виде монотерапии у пациенток с местно-распространенным или мРМЖ, получивших ранее не менее двух различных режимов ХТ по поводу распространенного заболевания. Пред- шествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны, за исключением тех пациенток, которым не могли назначаться данные препараты. Эрибулин включен в рекомендации Российского общества он- кологов-химиотерапевтов и Российского общества онкомаммологов и, следовательно, рекомендуется к применению у больных с местно-распространенным и мРМЖ. С учетом ограниченного опыта применения эрибули- на в РФ, пока сложно выделить точную популяцию больных РМЖ, которые должны получать эрибулин, в связи с этим можно заключить, что эрибулин, при его доступности, показан всем больным мРМЖ согласно его одобренной инструкции по применению. Необходимо Повысить обеспечение больных РМЖ препаратами для проведения терапии. Включить современные препараты, необходимые па- циенткам с РМЖ, в льготные списки препаратов. Применять препараты для ХТ последовательно в моно- режиме в соответствии с последними рекомендациями. Законодательно утвердить имеющие реальную прак- тическую значимость согласованные стандарты лече- ния, построенные на основе клинических рекоменда- ций профессиональных сообществ по диагностике и лечению злокачественных опухолей, в том числе РМЖ. Основой могут служить разработанные между- народные рекомендации.

About the authors

E V Artamonova

V A Gorbunova

N V Zhukov

L V Manzjuk

A G Manihas

P M Paltuev

V F Semiglazov

T Yu Semiglazova

M B Stenina

S A Tjuljandin

V A Chubenko

Supplementary files