Personalized approach to HER2-positive advanced breast cancertherapy

Abstract

Anti-HER2 therapy is a standard component of drug therapy for HER2-positive breast cancer. The advent of new drugs of this group creates additional possibilities for treatment and necessitates for creating an algorithm according to the characteristics of each patient. We analyzed possible therapeutic options concerning international guidelines for treating HER2-positive advanced breast cancer.

Full Text

А нти-HER2 терапия в настоящее время является стан- дартным подходом к лечению больных раком мо- лочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 и обычно дополняет хи- мио- или гормонотерапию. Согласно современным пред- ставлениям блокаду HER2-сигнального пути следует начи- нать как можно раньше и продолжать как можно дольше у всех больных с доказанным HER2-положительным стату- сом за исключением тех случаев, когда имеются абсолют- ные противопоказания для назначения препаратов дан- ной группы. Сегодня в России доступны два представите- ля группы анти-HER препаратов - трастузумаб и лапати- ниб, однако ожидается, что в ближайшее время перечень этих препаратов пополнится пертузумабом и трастузума- бом эмтанзином (T-DM1), которые показали большие те- рапевтические возможности при оценке в соответствую- щих клинических исследованиях. Несмотря на обилие исследований, посвященных из- учению данной проблемы, наиболее клинически значи- мые вопросы остаются по-прежнему нерешенными: в частности, не определены оптимальные препараты и их комбинации для совместного применения с анти-HER2 терапией, особенно для больных, получавших трастузу- маб адъювантно; не ясна оптимальная продолжитель- ность лечения тем или иным анти-HER2 препаратом, а также тактика при прогрессировании болезни. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 21 Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований II и III фаз, оценивающих химиотерапию в сочетании с трастузумабом и без него у больных HER2-положительным РМЖ Автор Лечение Число больных Фаза исследования, ха- рактеристика больных ОЭ, % ВДП (медиа- на), мес ОПЖ (медиана), мес D.Slamon [4] T + паклитаксел/AC против паклитаксел/AC 235234 III; HER2-положительный (игХ 2+ и 3+) 5032 (p<0,001) 7,44,6 (p<0,001) 25,120,3 (p<0,046) M.Marty [5] т + доцетаксел против доцетаксел 9294 II, рандомизированная; HER2-положительный 6134 (p=0,0002) 116 (p=0,0001) 3123 (p=0,035) G.Gasparini [6] т + паклитаксел против паклитаксел 6361 II, рандомизированная; HER2-положительный (игХ 2+ и 3+) 7557 (p=0,037).в подгруппе с игХ 3+ - 85 против 48 (p=0,0005) 129 (p=0,03) не сообщается Примечание. оЭ - объективные эффекты; вДП - время до прогрессирования; оПЖ - общая продолжительность жизни; т - трастузумаб; а - доксорубицин; с - циклофосфамид; игХ - иммуногистохимия. Рис. 1. Структура HER2 рецептора: экстрацеллюлярный домен ERBB2, называемый также HER2 (окрашен в серый цвет), состоит из 4 эпитопов: эпитоп I расположен дистально, а эпитоп IV - про- ксимально по отношению к клеточной мембране. трастузумаб (trastuzumab Fab, окрашен в розовый цвет) взаимодействует с эпи- топом IV, а пертузумаб (pertuzumab Fab, окрашен в голубой цвет) - с эпитопом II. регионы, определяющие комплементарность, обозна- чены желтым цветом. Препаратом выбора для назначения в 1-й линии тера- пии метастатического РМЖ является трастузумаб, кото- рый согласно инструкции показан при метастатическом РМЖ в следующих случаях: 1) в качестве 1-й линии тера- пии в комбинации с таксанами (паклитакселом или доце- такселом); 2) в монорежиме после одной и более линий химиотерапии; 3) в комбинации с ингибиторами арома- тазы при гормонозависимом РМЖ у женщин в менопаузе [1]. Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, воздействующее на экстрацел- люлярный домен HER2. Противоопухолевая активность трастузумаба в монотерапиии при HER2-положительном РМЖ невелика: частота объективных эффектов не превы- шает 15-26% с медианой продолжительности 9 мес; кли- ническое улучшение (объективные эффекты + стабилиза- ция болезни ≥6 мес) наблюдается в 36-48% случаев [2]. Результаты рандомизированных исследований свиде- тельствуют о пользе добавления трастузумаба практиче- ски ко всем использующимся при лечении РМЖ химио- препаратам: паклитакселу (в сочетании и без карбоплати- на), доцетакселу, винорелбину. По данным исследований II фазы эффективность комбинаций трастузумаба с пак- литакселом достигает 36-81%, с доцетакселом - 44-70%, с капецитабином - 44-63%, с винорелбином - 44-84%, с гемцитабином - 27,5-36% [3]. В исследовании III фазы, проведенном D.Slamоn и соавт., добавление трастузумаба к химиотерапии 1-й линии (паклитакселом или антра- циклинами/циклофосфамидом) позволило существенно увеличить частоту объективных эффектов (50% против 32%; p<0,001), медиану времени до прогрессирования (7,4 мес против 4,6 мес; относительный риск - ОР 0,51; 95% доверительный интервал - ДИ 0,41-0,63; p<0,001) и медиану продолжительности жизни (25,1 мес против 20,3 мес; ОР 0,80; 95% ДИ 0,4-1,00; p=0,046) в сравнении с химиотерапией без трастузумаба (табл. 1) [4]. Увеличение частоты противоопухолевого эффекта при комбинации трастузумаба с цитостатиками не приводит к выраженному усугублению токсичности. Исключение со- ставляет кардиотоксичность, присущая трастузумабу и усиливающаяся при его совместном применении с други- ми кардиотоксичными препаратами, в первую очередь антрациклинами (частота случаев сердечной недостаточ- ности при совместном применении трастузумаба и ант- рациклинов достигает 27%). В связи с этим лечение тра- стузумабом требует контроля над сократительной спо- собностью миокарда, особенно если имеется сопутствую- щая сердечно-сосудистая патология или терапия антра- циклинами в анамнезе. Из-за высокого риска кардиоток- сичности одновременное назначение трастузумаба и ант- рациклинов рекомендуется только в рамках клинических исследований. Есть сообщения об эффективности и отно- сительной безопасности совместного применения тра- стузумаба с липосомальным доксорубицином [6]. Определенные сложности возникают при лечении больных, которые уже получали трастузумаб в составе адъювантной терапии. Оптимальный подход к лечению таких больных не разработан - в частности, не понятно, следует ли возобновить (или продолжить) введение тра- стузумаба, сменив химиотерапевтический компонент ле- чебной схемы, или перейти на другой анти-HER2 препа- рат (например, лапатиниб). Данные, полученные в иссле- дованиях при метастатическом РМЖ, свидетельствуют о том, что несмотря на прогрессирование на фоне введе- ния трастузумаба, опухолевые клетки остаются чувстви- тельными к блокаде HER2-сигнального пути. В частности, в исследовании ТВР (Trastuzumab Beyond Progression) продолжение терапии трастузумабом в сочетании с капе- цитабином после прогрессирования на фоне трастузу- мабсодержащей терапии обеспечивало значительно бо- лее высокие показатели времени до прогрессирования (8,2 мес против 5,6 мес; ОР 0,69; 95% ДИ 0,48-0,97; p=0,0338) и частоты объективных эффектов (48,1% про- тив 27,0%; ОР 2,50; p=0,0115) по сравнению с монотерапи- ей капецитабином [7]. Аналогичные данные были получе- ны при продолжении терапии трастузумабом в сочета- нии с гемцитабином в группе больных метастатическим РМЖ, у которых прогрессирование наступило на фоне трастузумабсодержащей терапии [8]. В современных ре- комендациях этот вопрос предлагается решать с учетом особенностей адъювантной терапии, доступности препа- ратов в регионе проживания больных, а также длительно- сти безрецидивного периода [9]. Исторически вторым анти-HER2 препаратом был лапа- тиниб - обратимый низкомолекулярный селективный ингибитор внутриклеточных тирозинкиназ семейства рецептора эпидермального фактора роста HER1 и HER2. С появлением этого препарата, имевшего отличный от трастузумаба механизм действия, связывались надежды на бóльшую активность и возможность эффективной те- рапии при резистентности к трастузумабу. В монотера- пии лапатиниб эффективен у 24% больных [10]. Аналогич- но трастузумабу лапатиниб увеличивал эффективность хи- миотерапии таксанами [11, 12]. Однако прямое сравнение 22 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 2. Димеризация рецепторов семейства HER: HER2-димери- зация является необходимым условием активации HER2-рецепто- ров, обеспечивая запуск внутриклеточных сигнальных каскадов, вовлеченных в регуляцию основных клеточных функций (рост, дифференцировка, пролиферация, апоптоз). Рис. 3. Механизм взаимодействия трастузумаба и пертузумаба с HER2-рецептором: трастузумаб, связываясь с IV доменом HER2- рецептора, блокирует HER2-опосредованные сигнальные пути, активирует антителозависимую клеточную цитотоксичность, предотвращает протеолитическое отщепление экзодомена HER2- рецептора; пертузумаб, связываясь со II доменом рецептора HER2 (доменом димеризации), блокирует гиперактивацию как HER2-опо- средованных сигнальных путей, так и сигнальных путей, активиро- ванных через рецепторы HER1/3/4. комбинация пертузумаба и тра- стузумаба обеспечивает блокаду большего количества HER2-опо- средованных внутриклеточных сигнальных каскадов, чем каждый из препаратов в отдельности. Таблица 2. Основные показатели эффективности анти-HER2 терапии с включением пертузумаба и без него в исследовании CLEOPATRA (по результатам независимой оценки) [18] Эффект Плацебо + трастузумаб + доцетаксел (n=336) Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=343) абс. % абс. % объективные эффекты 233 69,3 275 80,2 Полные эффекты 14 4,2 19 5,5 Частичные эффекты 219 65,2 256 74,6 стабилизация 70 20,8 50 14,6 Прогрессирование 28 8,3 13 3,8 не оцениваемы 2 0,6 2 0,6 не оценены 3 0,9 3 0,9 лапатиниба с трастузумабом в 1-й линии терапии (оба препарата назначались в сочетании с таксанами) показа- ло меньшую эффективность лапатиниба: медиана време- ни до прогрессирования составила 8,8 мес в группе лапа- тиниба и 11,4 мес в группе трастузумаба (ОР 1,33; p=0,01) при отсутствии различий в продолжительности жизни (ОР 1,1; p=0,62). Лечение лапатинибом в этом исследова- нии сопровождалось большей токсичностью за счет га- строинтестинальных осложнений (диареи) [13]. В нео- адъювантном исследовании GeparQuinto частота полных морфологических регрессий при назначении стандарт- ной антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в комбинации с лапатинибом была значительно ниже по сравнению с группой больных, получавших такую же хи- миотерапию в сочетании с трастузумабом (22,7% против 30,3%; p=0,04) [14]. С учетом этих данных лапатиниб оце- нивается сегодня как менее эффективный и более токсич- ный по сравнению с трастузумабом препарат. Вне рамок клинических исследований лапатиниб рекомендуется на- значать только при диссеминированном РМЖ в комбина- ции с капецитабином на поздних этапах лечения (после исчерпания возможностей трастузумаба). В одном из исследований III фазы было проведено сравнение эффективности капецитабина в монотерапии и в комбинации с лапатинибом у больных HER2-положи- тельным РМЖ, получавших ранее химиотерапию (антра- циклины, таксаны) и трастузумаб. Оказалось, что медиана времени до прогрессирования составила 8 мес в группе комбинированной терапии и 4 мес в группе монотерапии капецитабином (ОР 0,49; 95% ДИ 0,34-0,71; p<0,001), а ме- диана продолжительности жизни - 17 и 14 мес соответ- ственно (ОР 0,87; 95% ДИ 0,71-1,08; p=0,210) [15, 16]. Фактически выигрыш в показателях времени до прогресси- рования при добавлении лапатиниба к капецитабину был сопоставим с результатами, полученными von G.Minck- witz и соавт. при продолжении терапии трастузумабом в комбинации с капецитабином в сравнении с монотера- пией капецитабином в аналогичной подгруппе больных: медиана времени до прогрессирования в этом исследова- нии составила 8,2 мес против 5,6 мес (p=0,0338) [7]. Таким образом, в подгруппе больных, получавших антрацикли- ны, таксаны и трастузумаб адъювантно, одним из возмож- ных вариантов терапии при прогрессировании болезни может быть комбинация капецитабина и лапатиниба. Еще один анти-HER2 препарат, к которому прикован научный интерес последних лет, - пертузумаб. Подобно трастузумабу, пертузумаб представляет собой рекомби- нантное гуманизированное моноклональное антитело, действующее на внеклеточный домен HER2 (рис. 1), но в отличие от трастузмаба - на другой эпитоп (домен), пре- пятствуя димеризации HER2 с другими рецепторами се- мейства рецептора эпидермального фактора роста (HER1, HER3, HER4) и подавляя сигналы от HER2:HER1-, HER2:HER3-, HER2:HER4-гетеродимеров, которые играют важную роль в предотвращении гибели опухолевых кле- ток и росте злокачественного новообразования (рис. 2, 3) [17]. На этапе доклинических исследований пертузумаб показал обнадеживающие результаты, связанные с разре- гуляцией сигнальных путей PI3K/Akt и MAPK, играющих ключевую роль в развитии РМЖ, а также продемонстри- ровал синергизм при использовании в комбинации с тра- стузумабом [17]. Комбинация пертузумаба и трастузумаба обеспечивает блокаду бóльшего количества HER2-опосре- дованных внутриклеточных сигнальных каскадов, чем каждый из препаратов в отдельности, что приводит к вы- раженному противоопухолевому эффекту [18, 19]. Наиболее значимыми являются результаты пилотного многоцентрового двойного слепого плацебо-контроли- 1время до прогрессирования определялось как время с момента рандомизации до прогрессирования заболевания в соответствии с критериями RECIST либо смерти (независимо от причины) в течение 18 недель после последней независимой оценки распространенности опухолевого процесса. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 23 Таблица 3. Частота побочных эффектов 3-4-й степени в группах больных, получавших анти-HER2 терапию с включением пертузумаба и без него, в исследовании CLEOPATRA (по оценке исследователей) [18] Вид токсичности Плацебо + трастузумаб + доцетаксел (n=397) Пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (n=407) абс. % абс. % нейтропения 182 45,8 199 48,9 Фебрильная нейтропения 30 7,6 56 13,8 лейкопения 58 14,6 50 12,3 Диарея 20 5,0 32 7,9 Периферическая нейропатия 7 1,8 11 2,7 анемия 14 3,5 10 2,5 астения 6 1,5 10 2,5 слабость 13 3,3 9 2,2 гранулоцитопения 9 2,3 6 1,5 систолическая дисфункция левого желудочка 11 2,8 5 1,2 одышка 8 2,0 4 1,0 Рис. 4. Структура T-DM1. руемого исследования III фазы CLEOPATRA (Clinical Evalu- ation Of Pertuzumab and Trastuzumab), в котором проведе- но рандомизированное сравнение эффективности двой- ной блокады HER2 «пертузумаб + трастузумаб» и моноте- рапии трастузумабом (оба варианта анти-HER2 терапии назначались в сочетании с доцетакселом) при метастати- ческом РМЖ. В исследовании приняли участие 808 боль- ных, в том числе двое мужчин, страдавших метастатиче- ским или местно-распространенным неоперабельным РМЖ. Пертузумаб назначался в дозе 840 мг (нагрузочная доза), далее - 420 мг каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Добавление пертузума- ба позволило существенно (на 6,3 мес) увеличить медиану времени до прогрессирования1 (18,7 мес против 12,4 мес; p=0,0001) и снизить риск смерти на 34% (HR=0,66; p=0,0008). Окончательные результаты были доложены в рамках конгресса ESMO в сентябре 2014 г.: при медиане времени наблюдения 50 мес медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших пертузумаб (в соче- тании с трастузумабом и доцетакселом), составила 56,5 мес (т.е. почти 5 лет!), что на 15,7 мес больше, чем аналогичный показатель в группе сравнения (40,8 мес) (ОР=0,68, 95%; ДИ 0,56-0,84; p=0,0002). Стоит подчеркнуть, что продолжительность жизни, достигнутая в этом исследовании, является на сегодняшний день максималь- ной для данной категории больных [35]. Частота объективных эффектов в группе пертузумаба была также значительно выше (80,2% против 69,3%; p=0,001). Интересно, что в подгруппе больных (n=88), по- лучавших неоадъювантно или адъювантно химиотера- пию в сочетании с трастузумабом, выигрыш в медиане времени до прогрессирования при добавлении пертузу- маба был аналогичным - 6,5 мес (медиана времени без прогрессирования в контрольной группе - 10,4 мес, в группе пертузумаба - 16,9 мес; ОР 0,62; 95% ДИ 0,35-1,07), а в подгруппе больных (n=288), не получавших трастузу- маб в неоадъювантном или адъювантном режиме, этот выигрыш увеличился до 9 мес (медиана времени до про- грессирования составила 21,6 мес в группе пертузумаба, в контрольной группе - 12,6 мес; ОР 0,60; 95% ДИ 0,43- 0,83). Основные показатели эффективности сравнивае- мых режимов представлены в табл. 2 [18, 19]. Комбинация пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела и режим «трастузумаб + доцетаксел» обладали сопостави- мым профилем безопасности: при добавлении пертузума- ба увеличивалась частота лишь некоторых побочных эф- фектов, в частности диареи и фебрильной нейтропении, вместе с тем частота нейтропении и диареи 3-4-й степени в группе пертузумаба была выше не более чем на 2%. После отмены доцетаксела частота нежелательных явлений значительно снижалась; побочные эффекты 3-й и более степени тяжести были редкими [19]. При этом добавление пертузумаба к комбинации «трастузумаб + доцетаксел» не привело к увеличению частоты нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: систолическая дисфункция левого желудочка, наоборот, чаще регистри- ровалась в контрольной группе: все степени - 8,3% против 4,4%, 3-4-й степени - 2,8% против 1,2% в контрольной группе и группе пертузумаба соответственно (табл. 3). Большинство летальных исходов было связано с прогрес- сированием болезни - 34% (136 из 396 больных) в группе плацебо в сравнении с 25% (100 из 408 больных) в группе пертузумаба. Летальность от других причин была сопоста- вимой в сравниваемых группах, в том числе от побочных эффектов лекарственной терапии умерли 12 (3%) боль- ных в контрольной группе и 8 (2%) больных в группе пер- тузумаба. Наиболее частыми среди причин смерти от ток- сичности в обеих группах были инфекции [18, 19]. Таким образом, данные, полученные в рамках исследо- вания CLEOPATRA, свидетельствуют о значительном и кли- нически значимом преимуществе комбинации двух тар- гетных препаратов (пертузумаба и трастузумаба) и доце- таксела в сравнении со стандартным режимом «трастузу- маб + доцетаксел». На основании полученных данных ком- бинация пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела зареги- стрирована в США, Европе и России в качестве режима 1-й линии терапии метастатического или местно-распростра- ненного неоперабельного HER2-положительного РМЖ. Двойная анти-HER2 блокада (пертузумаб + трастузу- маб), оцениваемая в исследовании CLEOPATRА, является предметом научного интереса не только при диссемини- рованном процессе, но и при использовании данной ком- бинации в качестве неоадъювантной терапии. Ранее в ря- де исследований (Neo-ALLTO, CherLob, NSABP-B41) режи- мы с включением трастузумаба и лапатиниба показали бóльшую частоту полных морфологических регрессий 2время до прогрессирования определялось как время с момента рандомизации до прогрессирования заболевания в соответствии с критериями RECIST либо смерти (независимо от причины) в течение 18 недель после последней независимой оценки распространенности опухолевого процесса. 24 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 4. Результаты гормонотерапии ингибиторами ароматазы в сочетании с анти-HER2 препаратами и без них в 1-й линии терапии Исследование, число больных Схема лечения Время до прогрессирования (медиана), мес Объективные эффекты, % Клиническое улучшение, % г/т г/т + анти-HER2 ОР (95% ДИ) г/т г/т + анти-HER2 г/т г/т + анти-HER2 TanDEM, n=207 [31] анастрозол ± трастузумаб 2,4 4,8 0,63 (0,47-0,84) 7 20 28 43 EGF3008, n=219 [32] летрозол ± лапатиниб 3,0 8,2 0,71 (0,53-0,96) 15 28 29 48 eLEcTRA, n=92 [33] летрозол ± трастузумаб 3,3 14,1 0,67 (0,35-1,29) 13 27 39 65 Примечание: г/т - гормонотерапия. при совместном назначении этих препаратов в сочета- нии с химиотерапией [20-22]. Пертузумаб также изучался в составе двойной комбинации с трастузумабом в нео- адъювантной терапии HER2-положительного РМЖ. В исследовании II фазы NeoSphere 417 больных HER2-по- ложительным РМЖ с размером опухолевого узла от 2 см и более были рандомизированы в 4 группы: 1) доцетаксел + трастузумаб; 2) доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб; 3) трастузумаб + пертузумаб (без химиотерапии); 4) доце- таксел + пертузумаб. Наибольшая частота полных морфо- логических регрессий была отмечена в группе двойной анти-HER2 блокады (доцетаксел + пертузумаб + трастузу- маб) и составила 46%, что было значительно выше, чем в других группах сравнения - в группе 1 этот показатель составил 29% (p=0,0141), а в группе 4 - 24% (p=0,003). Стоит отметить, что в группе двойной анти-HER2 блокады без химиотерапии (группа 3) частота полных морфоло- гических регрессий составила 17% [23]. Еще одно исследование II фазы TRYPHAENA (Trastuzum- ab plus Pertuzumab in Neoadjuvant HER2-Positive Breast Cancer) было посвящено сравнению разных химиотера- певтических режимов в сочетании с двойной анти-HER2 блокадой трастузумабом и пертузумабом: 1) [3 курса FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофсофмид) → 3 курса доцетаксела] + трастузумаб + пертузумаб одновременно с химиотерапией; 2) 3 курса FEC → (3 курса доцетаксела + трастузумаб + пертузумаб), анти-HER2 терапия назначалась одновременно с доцетакселом; 3) 6 курсов доцетак- села и карбоплатина + трастузумаб + пертузумаб. Все три варианта лечения показали высокие результаты с часто- той полных морфологических регрессий около 60% [24]. На основании полученных данных режим «пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел» был зарегистрирован в США (Управление по контролю за качеством пищевых продук- тов и лекарственных средств - Food and Drug Administra- tion, FDA) для неоадъювантной терапии HER2-положи- тельного РМЖ. Перспективы анти-HER2 терапии связаны с еще одним новым препаратом - трастузумабом эмтанзином (T-DM1), который представляет собой конъюгат антитела (трастузу- маба) и цитотоксического агента DM1 (мейтанзиноида - микротрубочкового яда). Препарат является ингибитором HER2-сигнального пути, обеспечивающим адресную до- ставку цитостатика мейтензина непосредственно в экс- прессирующие HER2-опухолевые клетки, и пока не имеет аналогов ни с точки зрения структуры, ни механизма дей- ствия (рис. 4) [25]. Трастузумаб эмтанзин связывается с HER2 и поглощается клеткой; цитотоксический компонент DM1 высвобождается внутри клетки и обеспечивает за- держку клетки в митозе и апоптоз. Системная токсичность минимальна из-за низкой экспрессии HER2 в нормальных тканях. Первые клинические исследования с участием многократно леченных больных (медиана количества ли- ний терапии составляла 4) продемонстрировали значи- мую эффективность препарата с частотой объективных эффектов 44% [26]. В исследовании III фазы EMILIA при рандомизированном сравнении трастузумаба эмтанзина с комбинацией капецитабина и лапатиниба у больных, по- лучавших ранее таксаны и трастузумаб, были выявлены различия во времени до прогрессирования2 в пользу трастузумаба эмтанзина (9,6 мес против 6,4 мес; p<0,0001). Снижение риска смерти в группе больных, получавших трастузумаб эмтанзин, составило 32% (ОР=0,68; p=0,0006), что в абсолютных цифрах соответствовало увеличению продолжительности жизни в среднем на 5,8 мес (медиана продолжительности жизни составила 30,9 мес против 25,1 мес). В ходе исследования не было выявлено каких-ли- бо проявлений токсичности, отличавшихся от описанных ранее. Частота побочных эффектов 3-4-й степени выра- женности была выше в группе больных, получавших ком- бинацию лапатиниба и капецитабина (40,8% против 57,0%) [27, 28]. Сегодня имеются сообщения об использова- нии T-DM1 в 1-й линии терапии. В исследовании II фазы больные распространенным HER2-положительным РМЖ получали трастузумаб в комбинации с доцетакселом (контрольная группа, n=70) или T-DM1 (n=67) в качестве 1-й линии терапии. Лечение проводилось до прогрессиро- вания или неприемлемой токсичности. Основными оце- ниваемыми показателями были время до прогрессирова- ния и безопасность; кроме того, оценивались общая выжи- ваемость, частота объективных эффектов и частота клини- ческой пользы, а также качество жизни. На момент анализа результатов медиана времени наблюдения за больными в обеих группах составила около 14 мес. Медианы времени до прогрессирования равнялись 9,2 мес в контрольной группе и 14,2 мес - в группе T-DM1 (ОР 0,59; 95% ДИ 0,36- 0,97). Частота объективных эффектов равнялась 58,0% (95% ДИ 45,5-69,2) в контрольной группе и 64,2% - в груп- пе T-DM1 (95% ДИ 51,8-74,8%). Лечение T-DM1 сопровож- далось меньшим количеством побочных реакций, в том числе 3-4-й степени выраженности (46,4% против 90,9%) и серьезных (20,3% против 25,7%). В группе T-DM1 симпто- мы токсичности реже были причиной прекращения лече- ния (7,2% против 34,8%) [29]. Таким образом, имеющиеся результаты изучения T-DM1 характеризуют его как крайне перспективный препарат. В настоящее время Т-DM1 одобрен FDA США для лече- ния метастатического HER2-положительного РМЖ у больных, получавших ранее трастузумаб и таксаны (доце- таксел или паклитаксел) по поводу метастатической бо- лезни, а также у больных, у которых прогрессирование болезни произошло в течение ближайших 6 мес после за- вершения адъювантной терапии [30]. Анти-HER2 терапия при гормонозависимом РМЖ У части больных HER2-положительным РМЖ опухоль характеризуется наличием гиперэкспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. В современной классифика- ции эти опухоли соответствуют люминальному В-подти- пу. Наличие гиперэкспрессии (амплификации) HER2 само по себе не является противопоказанием для назначения гормонотерапии, хотя такие опухоли характеризуются более агрессивным фенотипом и в целом менее чувстви- тельны к гормонотерапии, чем отрицательные по HER2- статусу. Целесообразность одновременной гормонотера- пии и блокады HER2 была оценена в соответствующих клинических исследованиях, показавших более высокие результаты лечения ингибиторами ароматазы при добав- лении анти-HER2 препаратов и хорошую переносимость таких режимов (табл. 4) [31-33]. Как следует из представ- ленных данных, монотерапия одним из ингибиторов аро- матазы обладает минимальной активностью при HER2-по- ложительном гормонозависимом РМЖ, в то время как до- бавление одного из анти-HER2 препаратов (трастузумаба или лапатиниба) позволяет улучшить результаты лечения. Подобные варианты лечения могут рассматриваться в ка- честве 1-й линии терапии у ослабленных больных, при противопоказаниях к назначению химиотерапии, при ми- нимальных проявлениях болезни, а также во всех остальсовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 25 ных случаях, когда по каким-либо причинам лечащим вра- чом сделан выбор в пользу гормонотерапии. Заключение Представленный в данном обзоре материал показывает, что сегодня возможности анти-HER2 терапии РМЖ стали более многообразными и не ограничиваются назначением одной линии терапии. Появление новых лекарственных анти-HER2 препаратов - пертузумаба и T-DM1, с одной сто- роны, открывает дополнительные перспективы лечения этого агрессивного варианта РМЖ, а с другой стороны - де- лает необходимым создание единого алгоритма лечебной тактики. В 2014 г. Американская ассоциация клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) впервые опубликовала рекомендации по лечению распространенного HER2-положительного РМЖ [34]. Со- гласно этим рекомендациям в качестве 1-й линии реко- мендуется комбинация трастузумаба, пертузумаба и такса- нов (доцетаксела). Этот режим особенно эффективен у больных, не получавших ранее трастузумаб. В качестве 2-й линии терапии (у больных, получавших ранее трастузумаб и таксаны) рекомендуется T-DM1, который показал хорошие результаты, в том числе у больных с прогрессировани- ем болезни на фоне адъювантной терапии трастузумабом и таксанами или в ближайшие 6 мес после ее завершения. В качестве 3-й линии терапии в зависимости от клиниче- ской ситуации могут быть использованы T-DM1 (у боль- ных, не получавших ранее этот препарат), пертузумаб (у больных, не получавших ранее этот препарат), а также комбинация лапатиниба и капецитабина, разные режимы химиотерапии в комбинации с трастузумабом, комбина- ция лапатиниба с трастузумабом (у больных, получавших ранее пертузумаб и T-DM1). Для больных с гормонозависи- мыми HER2-положительными опухолями рекомендуется либо стандартная терапия 1-й линии (трастузумаб, перту- зумаб и таксаны), либо (в отдельных случаях) гормоноте- рапия в сочетании с анти-HER2 терапией или без таковой. Таким образом, появление новых доступных анти-HER2 препаратов значительно расширяет возможности лече- ния пациентов с распространенным HER2-положитель- ным РМЖ, а внедрение результатов исследований в кли- ническую практику будет способствовать значительному улучшению стандартов терапии для данной категории больных.