Algorithm of treatment of patients with castrate-resistant prostate cancer: modern concept and perspectives

Full Text

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоуроло- гии. Это связано прежде всего с высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии в ми- ре. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ от- мечаются в США, Канаде и в ряде стран Европы, где он вы- ходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. В Российской Федерации заболеваемость РПЖ продол- жает неуклонно возрастать. Так, в 2012 г. зарегистрирова- но 27 046 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 40,2 на 100 тыс. мужчин. Среднегодовой при- рост заболеваемости - 9,83%, что соответствует 1-му ме- сту по темпам прироста данного показателя. Локализо- ванный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно- распространенный - у 34,9%. Лимфогенно-диссеминиро- ванный и метастатический РПЖ (мРПЖ), при котором уже невозможно проведение радикального лечения, вери- фицирован у 18,5% больных. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56% [1]. В настоящее время в лечении больных диссеминиро- ванным РПЖ основным методом является гормональная терапия (ГТ). Применение андрогендепривационной те- рапии является эффективным методом лекарственного воздействия более чем у 90% пациентов, однако среднее время до прогрессирования заболевания после проведен- ной ГТ у больных мРПЖ составляет около 2 лет [2]. Паци- енты, у которых наблюдается прогрессирование опухоле- вого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемо- го кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Кроме того, у некоторых больных опухоль изначально является резистентной к гормональному воздействию. Средняя продолжительность жизни пациентов данной группы со- ставляет около 6-12 мес. Распространенный КРРПЖ яв- ляется не только прогностически неблагоприятным забо- леванием, но также существенно ухудшает качество жиз- ни больных [3]. Согласно современным концепциям критериями КРРПЖ являются [4]: Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (менее 50 нг/дл либо менее 1,7 нмоль/л). Три последовательных повышения уровня простати- ческого специфического антигена (ПСА) с интерва- лом более 1 нед при росте маркера более 50% от ми- нимального значения, достигнутого в процессе тера- пии (надира ПСА), и уровне ПСА>2 нг/мл. Рост ПСА, клиническое или радиологическое прогрес- сирование заболевания, несмотря на проводимую ГТ. Отсутствует эффект отмены антиандрогенов на про- тяжении 4 нед и более при терапии флутамидом и 6 нед и более при терапии бикалутамидом в случае проведения ГТ в режиме максимальной андрогеновой блокады (МАБ). Однако в Рекомендациях Европейской ассоциации он- коурологов 2014 г. последний пункт не является обяза- тельным для регистрации кастрационной рефрактерно- сти. Таким образом, по современным представлениям, более нет смысла при прогрессировании заболевания на фоне кастрационной терапии дополнительно назначать пациенту антиандрогены и оценивать эффект их отме- ны, поэтому при прогрессировании РПЖ (биохимиче- ском или радиологическом) на фоне зарегистрирован- ного кастрационного уровня тестостерона заболевание целесообразно трактовать как кастрационно-рефрак- терное [14]. Радиологическая оценка производится с ис- пользованием критериев RECIST и PCWG2, согласно ко- торым прогрессированием заболевания считается по- явление 2 и более новых неизмеряемых очагов в костях, по данным сканирования костей, или увеличение разме- ров суммы диаметров измеряемых опухолевых очагов 20% и более от исходных размеров, либо появление но- вых очагов [15]. После проведения ГТ немногие схемы лечения оказы- ваются активными при прогрессировании процесса. Стан- дартным методом терапии больных КРРПЖ сегодня оста- ется применение цитостатических препаратов [5]. В то же время успехи молекулярной биологии привели к детально- му пониманию механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности. Потеря зависимости опу- холевых клеток от концентрации тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных ре- цепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в ре- зультате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеинкиназы. В связи с этим для лечения КРРПЖ возможно применение разных вариантов терапии, направленных на патогенетические механизмы развития гормональной резистентности: отмену или замену антиандрогенов; назначение препаратов, блокирующих синтез андро- генов надпочечников; применение больших доз антиандрогенов; терапию ингибиторами факторов роста и протеинки- назами; вакцинотерапию; системную радиофармтерапию. С учетом наличия метастатического процесса и пора- жения костной ткани у большинства больных КРРПЖ, на- личия болевого синдрома и риска развития костных осложнений возможно применение сопутствующей тера- пии бисфосфонатами, ингибиторами лиганда RANKL, симптоматической лучевой терапии [6]. Продолжение кастрационной терапии Несмотря на развитие кастрационной резистентности и прогрессию заболевания на фоне проводимой ГТ, всем больным КРРПЖ необходимо продолжать проведение кастрационной терапии посредством выполнения хирур- гической или медикаментозной кастрации. Целесообраз- ность поддержания кастрационного уровня тестостерона у больных КРРПЖ на протяжении всего периода дальней- шей терапии обоснована результатом ряда крупных ран- домизированных исследований. Так, в исследовании, включавшем 87 больных КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне выполненной ранее хирургической кастрации, оценили эффектив- ность проводимой химиотерапии (ХТ) с использованием ингибитора синтеза надпочечниковых антиандрогенов аминоглютетимида в комбинации с преднизолоном [7]. Больных рандомизировали на группу пациентов, кото- рым дополнительно назначали стимуляцию андрогена- ми, и группу контроля. Результаты исследования показали, что в подгруппе па- циентов, которым назначали дополнительную стимуля- цию андрогенами, общая выживаемость (ОВ) была суще- ственно ниже, чем в контрольной группе, и составила 10 и 15 мес соответственно (p=0,0047). В другом ретро- спективном исследовании, включавшем 341 больного КРРПЖ, также продемонстрирована важность продолже- ния кастрационной терапии у данного контингента па- циентов. Длительность проводимой андрогенной депри- вации явилась независимым прогностическим фактором, влияющим на показатели ОВ, безрецидивной (БРВ) и опу- холевоспецифической выживаемости больных [8]. В крупном ретроспективном анализе, проведенном Юго-западной онкологической группой (SWOG), вклю- чавшем 205 больных мКРРПЖ, также продемонстрирова- на важность поддержания кастрационного уровня тесто- стерона на протяжении всего периода проводимой про- тивоопухолевой терапии. Всем больным КРРПЖ, вклю- ченным в исследование, проводили разные режимы ХТ. Хирургическая кастрация выполнена 85% пациентам. В контрольной подгруппе кастрационную терапию про- водили с использованием аналогов лютеинезин-гормон- рилизинг гормона (ЛГРГ). При прогрессии заболевания и развитии кастрационной рефрактерности терапию ана- логами ЛГРГ в контрольной группе больных отменяли и проводили только химиотерапевтическое лечение. Результаты исследования продемонстрировали лучшие по- казатели лечения в подгруппе больных, которым была вы- полнена хирургическая кастрация и у которых сохранял- ся кастрационный уровень тестостерона на протяжении последующей терапии. Длительность проводимой кастра- ционной терапии также явилась независимым прогно- стическим фактором выживаемости больных [9]. Таким образом, даже при неэффективности кастрационной те- рапии в самостоятельном режиме у больных КРРПЖ сле- дует продолжать ее проведение в комплексе с другими ме- тодами лекарственного воздействия. Назначение антиандрогенов Несмотря на современную концепцию об отсутствии необходимости назначения антиандрогенов при прогресси- ровании заболевания на фоне самостоятельной кастра- ционной терапии, данная опция может быть эффектив- ным методом гормонального воздействия у больных с на- чальными признаками кастрационной рефрактерности. Одним из первых исследований, оценивших эффектив- ность последовательного назначения антиандрогенов на фоне проводимой кастрационной терапии при прогрес- сировании заболевания, стала работа, проведенная еще в 1995 г. Fowler и соавт. [11]. В исследование включены 90 больных с начальными признаками кастрационной реф- рактерности: мКРРПЖ верифицирован у 44% больных, местно-распространенный с отсутствием отдаленных ме- тастазов - у 56%. Всем больным проводили кастрационную терапию с использованием аналогов ЛГРГ, которую про- должали несмотря на выявление признаков кастрацион- ной рефрактерности. Результаты исследования продемон- стрировали объективный ответ на терапию в виде стаби- лизации или частичной регрессии измеряемых очагов у значительного числа больных, включенных в исследова- ние. Снижение ПСА на 50% и более от исходного уровня отмечено у 80% больных с отсутствием отдаленных мета- стазов и у 54% пациентов с метастатическим заболеванием. Другой возможной опцией у больных КРРПЖ является назначение антиандрогенов в высоких дозах. Так, в иссле- довании SWOG 9235 оценена эффективность терапии би- калутамидом в 3-кратной суточной дозе, т.е. 150 мг/сут [12]. В исследование включены 52 больных КРРПЖ с про- грессией заболевания на фоне проводимой кастрацион- ной терапии или терапии в режиме МАБ. Всем больным продолжали проведение кастрационной андрогендепри- вационной терапии и назначали бикалутамид в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Оценку объективного ответа прово- дили каждые 12 нед, субъективный ответ оценивали с ис- пользованием стандартных вопросников по костной бо- ли ежемесячно на протяжении 6 мес от начала терапии бикалутамидом в дозе 150 мг. Снижение ПСА на 50% и бо- лее от исходного уровня отмечено у 20% больных. У дан- ного контингента больных отмечен также выраженный паллиативный эффект в виде снижения костных болей. Медиана ОВ составила 15 мес. Наиболее частыми побоч- ными эффектами явились приливы и тошнота, которые отмечены у 23 и 21% больных соответственно. Замена антиандрогенов При прогрессировании заболевания на фоне проводимой терапии в режиме МАБ одним из эффективных мето- дов гормонального воздействия может быть замена одно- го антиандрогена на другой при продолжении проведе- ния кастрационной терапии. Так, в исследовании, вклю- чавшем 232 больных мКРРПЖ, получавших терапию в ре- жиме МАБ, эффект на замену антиандрогенов отмечен у 61% больных. При этом снижение уровня ПСА отмечено как в подгруппе больных, перешедших с приема флутами- да на бикалутамид, так и в подгруппе пациентов, ранее по- лучавших флутамид и перешедших на прием бикалутами- да. Снижение уровня ПСА на 50% и более наблюдалось у 35,8% пациентов, получавших альтернативную ГТ анти- андрогенами. В подгруппе больных, у которых отмечен эффект замены антиандрогенов, медиана продолжитель- ности ответа на проводимую терапию составила 6 мес [13]. Отмена антиандрогенов Эффект отмены антиандрогенов может приводить к стабилизации заболевания, проявляющейся отсутствием роста ПСА, а в ряде случаев даже снижением опухолевого маркера у 20-30% больных с медианой продолжительно- сти ответа до 6 мес. С учетом результатов эксперименталь- ных и клинических данных, вероятно, в основе данного эффекта лежит мутация гена андрогенового рецептора, в результате чего синтезируется дефектный рецептор, спо- собный активироваться антиандрогенами. Таким обра- зом, антиандрогены могут выступать не в качестве блоки- рующего рецептор агента, а в качестве его активатора, что способствует стимуляции опухолевой промоции и про- грессированию заболевания [17]. На сегодняшний день описано более 200 разных мутаций, которые могут затра- гивать всевозможные локусы гена андрогенового рецеп- тора. Наиболее часто отмечаются генетические измене- ния последовательности нуклеотидов в экзонах 4-8 гена, кодирующих домен, участвующий в связывании андроге- на. Мутации в данной зоне могут сопровождаться синте- зом измененного рецептора с нарушенной лигандной специфичностью. Так, мутации в кодонах 701-730 гена сопровождаются экспрессией патологического андрогенового рецептора, способного активироваться андрогенами надпочечников, глюкокортикостероидами и другими стероидными гор- монами, т.е. наблюдается нарушение специфичности взаимодействия с андрогенами. Помимо стероидных гор- монов измененный андрогеновый рецептор может при- соединять и активироваться эстрогенами, прогестинами и другими веществами [16]. Мутации, затрагивающие ко- доны 874-910, сопровождаются продукцией андрогено- вого рецептора, способного активироваться антиандро- генами. Подобного рода мутации описаны и при проведе- нии ГТ бикалутамидом [17]. Таким образом, в основе эф- фекта отмены антиандрогенов лежит устранение стиму- лирующего действия агента, способного активировать синтезированный в процессе мутации гена дефектный андрогеновый рецептор. Одной из первых работ, продемонстрировавших эф- фективность концепции отмены антиандрогенов у боль- ных КРРПЖ, прогрессирующих на фоне ГТ в режиме МАБ, стало исследование, проведенное еще в 1994 г. и включав- шее 35 больных. Снижение ПСА на 50% и более от исход- ного было отмечено у 29% пациентов при медиане про- должительности ответа 3,7 мес [18]. В другом исследова- нии, включавшем 82 пациента, получавших флутамид в комбинации с кастрационной терапией, и 17 больных, получавших в качестве антиандрогена бикалутамид, сни- жение уровня ПСА от исходного на 50% и более отмечено у 15% участников эксперимента при медиане ответа 3,5 мес в подгруппе флутамида и у 29% больных при медиане ответа на терапию 5 мес в подгруппе бикалутамида [19]. N.Dawson и соавт. наблюдали эффект от отмены анти- андрогенов у 33% больных при медиане ответа на тера- пию 4 мес [20]. Таким образом, концепция назначения антиандрогенов с их последующей заменой и отменой может быть эффек- тивным методом гормонального воздействия, позволяю- щим отсрочить назначение других, более токсичных ме- тодов терапии у ряда пациентов. Гормональная терапия 2-й линии Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P-450. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холестерина в надпочечнике, яичках и дру- гих органах и тканях. Препарат абиратерона ацетат отно- сится к новому классу лекарственных препаратов, в осно- ве механизма действия которых лежит подавление синте- за тестостерона в организме больного РПЖ путем селек- тивного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе и опухолевой ткани. Максимально возможное подавление продукции тестостерона является патогенетически оправданной лечебной тактикой, так как в основе развития КРРПЖ по современным представ- лениям лежит существенное увеличение чувствительно- сти андрогенных рецепторов в клетках опухоли предста- тельной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона [21-26]. Не- сколько крупных рандомизированных исследований продемонстрировали эффективность, безопасность и хо- рошую переносимость абиратерона у больных КРРПЖ как до, так и после проведения цитотоксической ХТ. Так, одно из первых крупных рандомизированных ис- следований III фазы включало 1195 больных КРРПЖ, ра- нее получавших ХТ доцетакселом. Пациентов рандомизи- ровали в соотношении 2:1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизо- лоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Результаты исследования показали, что терапия абирате- роном приводила к достоверному увеличению показате- лей ОВ больных. Так, ОВ в группе абиратерона составила 14,8 мес, а в группе плацебо - только 10,9 мес (относи- тельный риск - ОР 0,65; 95% доверительный интервал - ДИ 0,54-0,77; p<0,001). Кроме того, исследование показа- ло, что время до ПСА-прогрессии (10,2 мес vs 6,6 мес; p<0,001), БРВ (5,6 мес vs 3,6 мес; p<0,001), частота ответов по ПСА (29% vs 6%; p<0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абиратероном [26]. Среди побочных эффектов терапии превалировали связанные с минералокортикоидной активностью препа- рата задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия, которые были легкой или средней степени выраженно- сти и наиболее часто наблюдались в группе больных, по- лучавших терапию абиратероном [26, 27]. Результаты дан- ного исследования позволили Управлению по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) рекомендо- вать терапию препаратом абиратерона ацетат в качестве стандартной у больных КРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом. Не так давно были опубликованы результаты еще одно- го рандомизированного исследования III фазы, включав- шего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших химио- терапевтического лечения. Результаты исследования так- же убедительно продемонстрировали, что при медиане периода наблюдения 22,2 мес терапия абиратероном приводила к достоверному снижению выраженности бо- левого синдрома и улучшению качества жизни больных по сравнению с терапией плацебо [28]. В настоящее время продолжается исследование III фазы по изучению эффективности абиратерона у больных КРРПЖ, ранее не получавших цитотоксического лечения, основной целью которого является оценка показателей ОВ и БРВ. Предварительный анализ результатов исследо- вания продемонстрировал достоверные преимущества терапии абиратероном у данного контингента больных КРРПЖ. Так, БРВ в подгруппе абиратерона и преднизоло- на составила 16,5 мес, а в подгруппе плацебо и преднизо- лона - только 8,3 мес (p<0,0001). ОВ больных составила 35,3 и 30,1 мес соответственно (p=0,0151) [27, 28]. Цитотоксическая ХТ Одним из основных видов терапии у больных КРРПЖ является ХТ с применением таксанов. Таксаны представ- ляют собой цитотоксические препараты, эффект кото- рых заключается в полимеризации тубулина в стабиль- ные микротрубочки, что ведет к нарушению нормального процесса митоза [10]. ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном явилась одним из первых методов ле- карственного воздействия, позволяющим увеличить про- должительность жизни больных КРРПЖ [29]. По данным клинических исследований, таксаны яв- ляются наиболее эффективным классом химиопрепара- тов. ХТ с использованием таксанов в настоящее время яв- ляется стандартным методом цитотоксической лекарст- венной терапии, рекомендованной в качестве 1 или 2-й линии у больных КРРПЖ. Крупное рандомизированное исследование III фазы, включавшее 1006 больных распро- страненным КРРПЖ, впервые продемонстрировало пре- имущество терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед по сравнению с митоксантроном в виде увеличения показателей ОВ и БРВ. Медиана ОВ при терапии доцетак- селом составила 19,2 мес, а в группе митоксантрона - 16,3 мес (ОР 0,79; p=0,004). Среди побочных явлений с наи- большей частотой были отмечены нейтропения, алопе- ция, гастроинтестинальная токсичность, синдром кумуля- тивной задержки жидкости и реакции гиперчувствитель- ности [29]. После прогрессирования заболевания на фоне прово- димой ХТ доцетакселом не многие схемы могут быть эф- фективны и применимы у данного тяжелого контингента больных. С целью повышения эффективности цитотокси- ческой ХТ у больных КРРПЖ в качестве 2-й линии ле- карственного воздействия в подгруппе пациентов с про- грессией заболевания после терапии доцетакселом разра- ботан и внедрен в клиническую практику таксан нового поколения - кабазитаксел. Результаты крупного рандоми- зированного исследования TROPIC, продемонстрировав- шего неоспоримую эффективность ХТ 2-й линии с при- менением препарата кабазитаксел, позволили FDA реко- мендовать данный препарат у больных КРРПЖ. Не так давно данный препарат был зарегистрирован в РФ. В ис- следование TROPIC были включены 755 больных мКРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболе- вания на фоне ХТ доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достовер- но лучшие показатели выживаемости в подгруппе боль- ных, получавших терапию кабазитакселом. Так, ОВ больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном, составила 15,1 мес, а в группе миток- сантрона и преднизолона - только 12,7 мес (p<0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 и 1,4 мес соответственно (p<0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитаксела был на 30% ниже, чем при терапии митоксантроном (p<0,0001). Основным побочным эффектом проводимого лечения стала нейтро- пения, которая несколько чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабазитакселом [30]. С уче- том риска развития нейтропении у больных при проведе- нии ХТ кабазитакселом EORTC и ASCO разработали реко- мендации, согласно которым риск развития нейтропени- ческих осложнений следует оценивать у каждого больно- го, которому планируется проведение цитотоксической ХТ. Кроме того, рекомендовано проводить профилакти- ческое назначение колониестимулирующих факторов роста у всех больных с наличием высокого риска разви- тия нейтропенических осложнений. Среди наиболее важ- ных факторов риска развития данных осложнений выде- ляют: возраст больных (старше 65 лет), наличие эпизодов нейтропении в анамнезе, предшествующая лучевая тера- пия, а также статус по шкале ECOG>2. Таким образом, у больных с наличием 1 и более факторов риска рекомен- дуется назначение профилактической стимуляции кост- ного мозга лейкоцитарными колониестимулирующими факторами [31, 32]. Альтернативные методы терапии Исследования, направленные на поиск инновационных лекарственных препаратов у больных КРРПЖ, в настоя- щее время продолжаются. Не так давно в США и Европе зарегистрирован ряд препаратов, продемонстрировав- ших свою эффективность у данного контингента боль- ных. Так, вакцинотерапия сипулеуцелом-Т продемон- стрировала свою эффективность и безопасность в рандо- мизированном исследовании III фазы, включавшем 127 больных мКРРПЖ с отсутствием клинических симптомов заболевания. ОВ больных при терапии сипулеуцелом-Т составила 25,8 мес, в контрольной группе - 21,7 мес (p=0,032). БРВ составила 4 и 3,3 мес соответственно (p=0,052). Переносимость терапии была удовлетвори- тельной, с минимальной частотой развития побочных Возможные методы терапии до начала ХТ у больных КРРПЖ. СнижениеПСА>50% Ответ, мес 80-100% 36 60-80% 4-6 25-40% 4-6 30-40% 5-6 40-60% 4-8 мРПЖ Аналоги ЛГРГ Орхэктомия МАБ Назначение антиандрогенов Отмена антиандрогенов Замена антиандрогенов Отмена антиандрогенов ГТ 2-й линии эффектов, среди которых наиболее часто наблюдались озноб и незначительная гипертермия [34]. Другое крупное рандомизированное исследование III фазы, включавшее 1199 больных мКРРПЖ, у которых отмечена прогрессия заболевания после ХТ доцетаксе- лом, оценило эффективность и безопасность нового су- перселективного антиандрогена энзалутамида, обладаю- щего максимальной аффинностью к андрогеновым ре- цепторам. Результаты исследования показали, что медиа- на ОВ в группе энзалутамида составила 18,4 мес, а в груп- пе плацебо - только 13,6 мес (p<0,001). Такие показатели, как частота ответа по ПСА (54% vs 2%), частота радиологи- ческого ответа (29% vs 4%), улучшение качества жизни (43% vs 18%), время до ПСА-прогрессирования (8,3 мес vs 3 мес), выживаемость без признаков радиологический прогрессии (8,3 мес vs 2,9 мес), а также время до развития костных осложнений (16,7 мес vs 13,3 мес) были досто- верно (p<0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом [35]. У больных с наличием костных метастазов эффектив- ность в клинических исследованиях продемонстрирова- ли несколько препаратов. Так, в крупном исследовании III фазы, включавшем 921 больного КРРПЖ, пациентов рандомизировали на терапию радиофармпрепаратом альфарадином (радий223 дихлорид в дозе 50 000 Бк/кг) или плацебо. Результаты исследования продемонстрировали достоверное увеличение показателей ОВ в группе больных, получавших альфарадин, которая составила 14,9 мес, в то время как в группе плацебо - только 11,3 мес (p<0,001). Медиана времени до развития кост- ных осложнений составила 15,6 и 9,8 мес соответственно (p<0,001), медиана БРВ - 4,1 и 3 мес соответственно (p<0,001). Токсичность проводимой терапии была низ- кой с небольшой частотой развития побочных эффектов, среди которых с наибольшей частотой определялась миелосупрессия [36]. Отдельный интерес представляют исследования, на- правленные на оценку эффективности таргетных препа- ратов у больных КРРПЖ. Недавно были опубликованы ре- зультаты рандомизированного исследования, включавше- го 171 больного КРРПЖ и оценившего эффективность применения перорального таргетного ингибитора тиро- зинкиназ с аффинностью к рецепторам VEGF-2 и MET препарата кабозантиниб. Исследование продемонстри- ровало крайне интригующие результаты. Так, частота объ- ективных ответов на терапию в виде резорбции костных очагов при терапии кабозантинибом достигала 68%, пол- ная регрессия костных метастазов наблюдалась у 12% больных. Медиана БРВ составила 23,9 нед в группе кабо- зантиниба и только 5,9 нед - в группе плацебо [37]. Другое исследование с ингибитором тирозинкиназ препаратом тасквинимод также продемонстрировало статистически достоверное увеличение показателей БРВ, которое соста- вило в группе терапии исследуемым препаратом 7,6 мес, а в группе плацебо - только 3,3 мес (p=0,0042) [38]. Факторы прогноза эффективности терапии С учетом крайней гетерогенности популяции больных КРРПЖ терапия должна быть индивидуализирована у каждого пациента с учетом риска прогрессирования за- болевания, его распространенности, выраженности боле- вого синдрома и дифференцировки опухоли. У больных с минимальными симптомами заболевания и отсутствием висцеральных метастазов возможно применение одного из методов ГТ, в том числе с применением методов заме- ны или отмены антиандрогенов, в то время как у пациен- тов с выраженным болевым синдромом, висцеральными метастазами и низкодифференцированной опухолью бо- лее предпочтительным методом может стать ХТ [4, 14]. Возможный алгоритм терапии у больных КРРПЖ до нача- ла проведения цитотоксической ХТ представлен на ри- сунке. Алгоритм выбора терапии 1-й линии у больных КРРПЖ в настоящее время не разработан. На сегодняшний день нет четких рекомендаций в отношении последовательно- сти применения цитотоксической ХТ или ГТ 2-й линии. Проведен ряд исследований, направленных на определе- ние факторов прогноза эффективности того или иного вида терапии, а также изучение возможности разработки алгоритма последовательного лечения с использованием различных препаратов или их комбинации у больных КРРПЖ. Ретроспективный анализ результатов лечения 108 больных, получавших терапию в рамках 5 клиниче- ских исследований, продемонстрировал, что продолжи- тельность ответа на инициальную ГТ, которую пациент получал до развития кастрационной резистентности, мо- жет иметь важное предикторное значение. Так, в подгруп- пе больных, у которых время до развития рефрактерного заболевания составило менее 16 мес, ответ на терапию абиратероном был хуже, чем у пациентов с более длитель- ным периодом эффективной ГТ. В данной когорте боль- ных ХТ с применением кабазитаксела имела более высо- кую эффективность [39]. Другие исследования продемон- стрировали, что ХТ может быть более эффективной также в подгруппе больных с наличием низкодифференциро- ванной опухоли или висцеральных метастазов [40, 41]. Тем не менее не все исследования подтвердили важность прогностического значения дифференцировки опухоли при выборе лекарственного препарата [42]. Таким образом, возможности терапии больных КРРПЖ в настоящее время существенно расширились за счет бо- лее глубокого понимания механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности и внедрения в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов. Тем не менее всегда следует принимать во внимание гетерогенность популяции больных с наличи- ем кастрационно-рефрактерного заболевания и индиви- дуализировать терапевтический подход у каждого паци- ента.

About the authors

B Ya Alekseev

K M Nyushko

A S Kalpinskiy

A D Kaprin

References

Supplementary files