Modern possibilities of HER2 positive breast cancer treatment (based on clinical trials)

Full Text

С ложно представить, что история изучения биоло- гии HER2-экспрессирующих опухолей, прогности- ческого и предсказывающего значения HER2-статуса при раке молочной железы (РМЖ) насчитывает уже 30 лет. Еще в 1984 г. R.Weinberg и соавт. сообщили о выявле- нии онкогена, ответственного за индукцию нейроглиобла- стомы у крыс, - онкоген NEU. Годом позже, в 1985 г., L.Coussens и соавт. выделили гомолог рецептора эпидер- мального фактора роста (EGFR), или Human Epidermal Re- ceptor (HER). Наличие экспрессии HER2 в образцах опухо- ли молочной железы впервые описал в 1987 г. D.Slamon; изучив образцы карцином, автор выявил, что до 30% опу- холей молочной железы гиперэкспрессируют рецепторы эпидермального факторов роста HER2/neu, и именно дан- ная экспрессия коррелирует с неблагоприятным течением и прогнозом заболевания. Дальнейшие молекулярно-генетические исследования позволили установить, что рецептор человеческого эпи- дермального фактора роста 2-го типа (HER2) - трансмем- бранный белок и член семейства белков HER (HER1- HER4), играет ключевую роль в жизнедеятельности любой нормальной клетки, в процессах пролиферации и диффе- ренцировки клетки. После димеризации рецептора внут- риклеточная передача сигнала происходит посредством реакции трансфосфорилирования тирозинкиназы цито- плазматического домена рецептора HER2 [1-3]. Гипер- экспрессия HER2 является следствием амплификации (удвоения копий) гена HER2, приводит к злокачественной трансформации клетки и обнаруживается в 10-30% слу- чаев РМЖ. Особенностью HER2-положительного статуса является не только наличие увеличенного числа копий ге- на (более 6), наличие мембранной экспрессии рецепто- ров HER2, которая приводит к стимуляции сигнального каскада и неконтролируемой пролиферации опухолевой клетки, но и увеличение HER2-РНК, которые обеспечи- вают транспорт протеинов для внутренних потребностей опухоли (синтеза клетки) [3-4]. Дальнейшие исследования показали, что HER2-положи- тельные раки чаще встречаются у молодых женщин, с рас- пространенными стадиями болезни, характеризуются вы- сокой агрессией и быстрой диссеминацией опухолевого процесса [1, 5]. При накоплении данных стало очевидным, что биология HER2-положительных опухолей является агрессивной и не зависит от размеров опухоли, даже при минимальных размерах карцином и при отсутствии пора- жения регионарных лимфоузлов гиперэкспрессия HER2 ассоциирована с неблагоприятным течением заболева- ния. Так, в крупном исследовании R.Theriault и соавт. (2011 г.) доля HER2-положительных опухолей среди 1012 женщин с РМЖ I стадии (T1a-bN0M0) составила всего 9,7%; авторы отмечают существенное увеличение риска развития рецидива болезни при наличии гиперэкспрес- сии HER2 [6]. Аналогичные данные представлены в Милан- ском европейском институте онкологии, где выполнен ретроспективный анализ течения болезни у 2130 пациенток с РМЖ I стадии (T1a-bN0M0), получивших лечение с 1999 по 2006 г. HER2-положительный рак выявлен всего у 7% больных, однако характеризовался неудовлетвори- тельными показателями отдаленной выживаемости [7]. Сегодня определение HER2-статуса при РМЖ является обязательным для всех стадий заболевания и необходи- мо для оценки прогноза и выработки оптимального ле- чебного алгоритма. Определение HER2-статуса в опухо- ли стандартизировано и выполняется на парафиновых блоках опухоли с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ) и при неопределенном результате анали- за (HER2-2+) дополняется определением амплификации гена методом гибридизации in situ (ISH) [8-10]. ИГХ оце- нивается стандартно по шкале от 0 до 3+ в зависимости от интенсивности и выраженности мембранного окра- шивания. Согласно обновленным в 2013 г. Рекоменда- циям коллегии патологов, для оценки результатов HER2- тестирования используются следующие критерии: от- сутствие окрашивания или неполное и едва заметное окрашивание мембран менее 10% клеток инвазивного рака оценивается как негативный результат (HER2-0); неполное слабое окрашивание более 10% клеток тракту- ется как негативный результат HER2-1+ (рис. 1); окраши- вание всей мембраны более чем в 10% клеток инвазив- ного рака неполное, слабое или умеренное или интен- сивное и плотное окрашивание мембран, но менее 10% опухолевых клеток оценивается как неопределенный результат HER2-2+ (см. рис. 1); полное интенсивное окрашивание целиком всей мембраны более чем в 10% клеток инвазивного рака трактуется как HER2-3+ (см. рис. 1) [8-10]. Неопределенный результат HER2-тестирования (HER2- 2+) является показанием к определению амплификации гена ISH (fluorescence in situ hybridization - FISH или silver- enhanced in situ hybridization - SISH), позволяющей опре- делить количество копий гена. Результаты ИГХ- и ISH-ис- следований согласуются в 95% случаев; это означает, что положительный результат ИГХ-анализа (HER2-3+) будет соответствовать наличию амплификации гена HER2/neu в 95% случаев, а отрицательный результат (HER2-0 или HER2-1+) в 95% случаев будет соответствовать отсутствию амплификации гена при ISH [8-10]. Коллегией патологов разработаны стандарты оценки ре- зультатов ISH-исследования, согласно которым результат анализа трактуется «положительным» (наличие амплифи- кации) при количестве копий гена HER2>6,0 или соотно- шении HER2/CEP17>2,2 и «отрицательным» (отсутствие амплификации) при количестве копий гена HER2<6 или соотношении HER2/CEP17≤2,2. Соотношение HER2/CEP17 определяется средним числом копий гена HER2 к среднему числу хромосомы 17 [11]. Метод SISH является полностью автоматическим и позволяет оценить HER2-статус (CEP17 и HER2-специфические сигналы) с помощью обычной све- товой микроскопии. Кроме того, метод SISH позволяет со- хранять стабильные архивные слайды, доступные для последующего анализа [12]. Первым таргетным препаратом, разработанным в 1992 г. для лечения HER2-положительного РМЖ, стал тра- стузумаб (Герцептин). Герцептин - гуманизированное мо- ноклональное антитело, которое высокоизбирательно связывается с внеклеточным доменом рецептора HER2 [13-14]. Существует несколько механизмов реализации противоопухолевого эффекта трастузумаба (Герцептина): в результате введения препарата блокируется путь HER-за- висимого сигнального каскада, приводящего к инициа- ции клеточного деления, поддержанию жизнеспособно- сти клеток, инвазии, метастазированию и клеточному де- лению. Герцептин блокирует активацию сигнальных кас- кадов PI3K и MAPK, что приводит к аресту клеточного цикла и подавлению опухолевой пролиферации [13-14]. Препарат активирует антителозависимую клеточно-опо- средованную цитотоксичность; соединяясь с внеклеточ- ным доменом HER2-рецептора, Герцептин позволяет опу- холевой клетке стать «видимой» мишенью для иммуно- компетентных клеток. Герцептин предотвращает отщеп- ление внеклеточного домена HER2 и образование очень активной укороченной изоформы HER2-рецептора p95HER2 [15]. Кроме того, препарат обладает антиангиогенной активностью, ингибирует синтез TGF-β, ангиопоэтина-1, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и, воз- можно, VEGF. Также описана индукция Герцептином син- теза тромбоспондина-1 (ингибитор ангиогенеза). Препа- рат ингибирует репарации повреждений ДНК в опухоле- вых клетках, вызванных противоопухолевым лечением [13-14]. Герцептин был последовательно зарегистриро- ван для терапии HER2-положительных опухолей молоч- ной железы вначале при метастатическом раке (1998 г.), затем для адъювантного лечения (2006 г.) и неоадъювант- ной терапии (2012 г.). Таким образом, препарат стал обя- зательным компонентом противоопухолевого лечения всех стадий HER2-положительного РМЖ. В основу ре- гистраций легли убедительные данные о преимуществе терапии с Герцептином, представленные в крупных меж- дународных рандомизированных исследованиях. Прогностическое значение трастузумаба (Герцептина) в адъювантной терапии HER2-положительного РМЖ В основу регистрации препарата для адъювантной те- рапии при HER2-положительном РМЖ легли результаты крупнейших исследований HERA, NSABP B-31, NCCTG 9831 и BCIRG 006 [16-19]. Исследование HERA является одним из крупнейших и значимых международных рандомизированных исследо- ваний с включением 5102 больных с ранними стадиями HER2-положительного РМЖ. Пациентки до начала исследо- вания полностью завершили стандартное лечение: опера- ция ± лучевая терапия; как минимум 4 курса химиотерапии (ХТ): антрациклины и/или таксаны; или CMF; при наличии положительного рецепторного статуса больным назначали эндокринотерапию в течение 5 лет. Больные были рандо- мизированы на 3 группы: 1703 пациентки получали Герцеп- тин в течение 1 года, 1701 - Герцептин в течение 2 лет, и 1698 пациенток включены в контрольную группу наблюде- ния без использования Герцептина. Важно отметить, что в исследование HERA были включены пациентки с прогно- стически неблагоприятными клиническими и морфологи- ческими характеристиками: молодым возрастом (средний возраст 49 лет), с наличием поражения аксиллярных лим- фоузлов (2/3 больных) и негативным статусом рецепторов стероидных гормонов (48% женщин). При анализе показа- телей выживаемости к 8-летнему периоду наблюдения бы- ло показано снижение риска рецидива на 24% и риска смерти от прогрессирования - на 24% при 1-годичной те- рапии Герцептином (p<0,0001); рис. 2. При сравнении показателей безрецидивной (БРВ) и об- щей выживаемости (ОВ) у пациенток, получивших 1- и 2-годичную терапию Герцептином, не было выявлено ста- тистически значимых различий, показатели выживаемо- сти были аналогичны (отношение рисков - ОР 0,99; 95% доверительный интервал - ДИ 0,85-1,14; p=0,86). Однако доля кардиальных нежелательных явлений (НЯ) была значимо выше в группе 2-годичной терапии Герцептином (8,2% vs 4,9%), при этом большинство НЯ проходило после отмены Герцептина [19, 20]. Аналогичные данные о преимуществе ХТ с Герцепти- ном при HER2-положительном РМЖ были представлены в исследованиях N9831 под руководством Североамери- канской центральной группы по лечению рака (NCCTG) и National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-31) [16, 17]. Дизайны исследований N9831 и NSABP B-31 схожи: 1944 пациентки в исследовании N9831 и 2102 па- циентки в исследовании NSABP B-31 с HER2-положитель- ным операбельным РМЖ были рандомизированы в 2 группы (исследовательскую или контрольную). Паци- ентки из исследовательской группы получали ХТ по схеме 4 АС (доксорубицин/циклофосфан) с последующим пере- ключением на монотерапию паклитакселом (80 мг/м2 еженедельно, 12 введений, или 175 мг/м2 1 раз в 3 недели, всего 4 цикла); одновременно с паклитакселом вводился трастузумаб (Герцептин) - 4 мг/кг нагрузочная доза, далее 2 мг/кг еженедельно, 52 введения. Контрольную группу составили пациентки, получившие только аналогичную ХТ, без включения в терапию Трастузумаба. После 4-лет- него периода наблюдения был показан выигрыш в сниже- нии риска развития рецидива болезни на 48% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,45-0,60; p<0,001) и риска смерти на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,5-0,75; p<0,001) при добавлении трастузу- маба к адъювантной ХТ; показатели 5-летней выживаемо- сти без признаков прогрессирования (ВБП) при добавле- нии трастузумаба превысили 85% (рис. 3, 4) [17]. Обновленные результаты 10-летнего анализа были представлены на SABCS в 2012 г. [21]; показатели 10-лет- ней БРВ в группах больных с трастузумабом составили 73,7% (без трастузумаба - 62,2%); p<0,0001. Добавление трастузумаба к ХТ позволило сократить долю отдаленных метастазов заболевания с 19,4 до 11,2% (p<0,0001); при- чем эффект трастузумаба был отмечен как в группе гор- мононегативных опухолей (доля отдаленных метастазов с трастузумабом - 11,9%; без трастузумаба - 21,5%), так и для гормонопозитивных опухолей (с трастузумабом - 12,7%; без трастузумаба - 22,3%). Аналогичное преимуще- ство в добавлении трастузумаба к ХТ было показано при анализе 10-летней ОВ (в группе с трастузумабом - 84%, без трастузумаба - 75,2%); p<0,0001. Важно, что отмечено преимущество трастузумаба не только в улучшении показателей ОВ (доли всех смертей без трастузумаба - 20,7%; с трастузумабом - 14,1%), но и в сокращении доли смертей от прогрессирования заболе- вания (16,8% - без трастузумаба; 10,3% - с трастузума- бом); p<0,0001. Таким образом, при медиане наблюдения в 8,4 года было продемонстрировано значимое преиму- щество ХТ с трастузумабом в снижении доли отдаленного метастазирования на 9,6% вне зависимости от статуса сте- роидных рецепторов опухоли. Добавление трастузумаба к ХТ позволило существенно улучшить показатели БРВ и ОВ; снижение риска смерти достигло 37% для всех боль- ных, а риска дальнейшего прогрессирования для пациен- ток неблагоприятных прогностических групп достигло 40% (p<0,0001) [16, 21]. Таким образом, в серии крупных международных ис- следований показана важная роль адъювантной терапии Герцептином в течение года в снижении риска развития рецидива (до 50%) и смерти (до 30%) у пациенток с HER2- положительным РМЖ [16-20]. Дальнейшие исследования были направлены на поиск оптимальных режимов с Гер- цептином. Так, в исследование BCIRG 006 [18] включены 3222 пациентки с операбельным HER2-положительным РМЖ, перенесшие радикальное хирургическое лечение с 2001 по 2004 г. и рандомизированные на 3 группы: только ХТ АС-Т (доксорубицин, циклофосфамид 60/600 мг/м2, 4 цикла с последующей терапией доцетакселом в дозе 100 мг/м2, 4 цикла); аналогичный режим ХТ, но с адъювантной терапией трастузумабом в течение года - АС-ТН; ТСН - адъювантная терапия доцетакселом (75 мг/м2) с карбоплатином (AUC6) в течение 6 циклов и трастузу- мабом в течение года. Предварительные данные о прогностическом значе- нии совместной амплификации гена топоизомеразы 2-го типа (TOP2A) и HER2 послужили основанием для изуче- ния эффективности 3 указанных режимов ХТ как в об- щей группе женщин, так и в подгруппах в зависимости от наличия или отсутствия амплификации гена TOP2A. При медиане наблюдения в 65 мес показатели 5-летней БРВ были существенно выше при добавлении трастузумаба: 75% (АС-Т) vs 84% (АС-ТН) и 81% (ТСН); p<0,001. Причем позитивный эффект трастузумаба для улучшения БРВ был аналогичен как для пациенток с интактными регио- нарными лимфоузлами, так и при наличии метастазов в лимфоузлах. Даже для женщин с микрокарциномами (опухоли менее 1 см) эффективность комбинированных режимов с трастузумабом была существенно выше тако- вой при использовании только ХТ: 5-летняя БРВ состави- ла 86% (АС-ТН), 86% (ТСН) и 72% (АС-Т); p<0,05. Доля отдаленных рецидивов болезни была минимальна у жен- щин, получивших лечение по схеме АС-ТН (всего 124 случая), в группе ТСН - 144 случая, в группе АС-Т - 188 слу- чаев; p<0,05. Среди пациенток с отсутствием амплифика- ции гена TOP2A было подтверждено преимущество ре- жимов с трастузумабом (p<0,05). В противоположность этому при наличии амплифика- ции гена TOP2A не было отмечено преимущества комби- нированных режимов с трастузумабом по сравнению с группой АС-Т (p>0,05). Таким образом, в исследовании BCIRG 006 показано, что оба режима с включением тра- стузумаба (АС-ТН и ТСН) имели равную эффективность для пациенток с HER2-положительным РМЖ, значительно превышающую таковую при использовании только адъ- ювантной ХТ без трастузумаба; максимальное снижение доли отдаленных рецидивов отмечено при использова- нии режима АС-ТН. Однако частота возникновения кар- диотоксичности была существенно выше (p<0,001) при использовании антрациклинсодержащих режимов. Кро- ме того, у 7 женщин, получивших лечение с включением антрациклинов, возникла лейкемия (всего у 1 больной - в группе ТСН), что требует тщательной оценки возможного риска при использовании данных комбинаций в адъ- ювантном режиме [18]. В большинство рандомизированных исследований по изучению прогностической роли режимов с трастузума- бом (Герцептином) включены пациентки с РМЖ I-III ста- дии и не выделены подгруппы пациенток с минимальны- ми размерами опухолей (T1a-b) и отсутствием поражения регионарных лимфоузлов (N0), хотя доля РМЖ I стадии увеличивается с каждым годом ввиду внедрения программ активного маммографического скрининга. Вопрос целе- сообразности назначения трастузумаба (Герцептина) при микрокарциномах (T1a и T1b) без поражения регионар- ных лимфоузлов изучался всего в нескольких исследова- ниях последних лет [22-25]. Так, во французское исследо- вание M.Rodrigues и соавт. (2010 г.) включены ретроспек- тивные данные о 97 пациентках с HER2-положительными микрокарциномами (T1a-bN0M0), получивших лечение в трех крупных центрах (Centre Rene´ Huguenin, Institut Marie Curie и and Institut Gustave Roussy) с 2002 по 2008 г. [22]. Большинство (77%) женщин имели размер инвазив- ной карциномы 5-10 мм (T1b) и 23% - 0-5 мм (T1a). Адъ- ювантная терапия трастузумабом была проведена в 42% случаев. При медиане наблюдения в 29 мес в группе жен- щин, получивших адъювантную терапию трастузумабом, не было отмечено ни одного рецидива болезни, а в группе пациенток без трастузумаба отмечено системное про- грессирование заболевания у 9% больных. БРВ у пациен- ток, получивших трастузумаб, составила 100%, а у женщин без адъювантной терапии трастузумабом - 93,6%, причем время до прогрессирования было минимально (14-20 мес) [22]. Неблагоприятное значение HER2-положительного ста- туса при раннем РМЖ показано P.Rouanet и соавт. (2014 г.), которые проанализировали показатели 10-летней ОВ и БРВ у 714 пациенток с РМЖ I стадии (T1a-bN0M0). HER2- положительный статус (ИГХ 3+ или наличие амплифика- ции при SISH) был отмечен всего у 6,1% пациенток, однако ассоциировался с худшими показателями отдаленной вы- живаемости. Так, 10-летняя ОВ у пациенток с HER2-поло- жительным РМЖ составила 84% (при HER2-отрицатель- ном статусе опухолей - 94%; p=0,001), а 10-летняя БРВ - 73% (при HER2-отрицательных опухолях - 89%; p<0,0001). Авторы подчеркивают, что и в многофакторном регрес- сионном анализе показано существенное значение HER2- статуса для отдаленного прогноза при РМЖ T1a-bN0M0- стадий [26]. Аналогичные данные представлены в другом исследова- нии японских авторов (A.Horio, 2012) с включением 267 па- циенток с микрокарциномами (T1a-bN0M0), получивших лечение с 2003 по 2007 г.; доля HER2-положительных опу- холей составила 15,7% (42 случая). Авторы отмечают более низкие показатели 5-летней БРВ у женщин с HER2-положи- тельными опухолями по сравнению с HER2-отрицательны- ми микрокарциномами (90,5% vs 97,7%), причем рецидивы болезни при размерах опухолей T1a (до 5 мм) отсутствова- ли (5-летняя БРВ - 100%) и отмечены в 4 случаях при раз- мерах опухоли 5-10 мм (5-летняя БРВ - 79,0%). Все рециди- вы при HER2-положительном РМЖ были отмечены вне терапии трастузумабом (3 пациентки не получали лече- ние трастузумабом, и 1 пациентка лечение закончила) [23]. Конечно, небольшое число наблюдений и минималь- ное время прослеженности за пациентками не позволяют делать какие-либо статистически значимые выводы, одна- ко очевидно, что биология HER2-положительных опухо- лей является неблагоприятной вне зависимости от разме- ра карцином [27-29]. Ведущие онкологические сообще- ства (консенсус экспертов St. Gallen, NCCN, RUSSCO) в 2013 г. рекомендовали проведение адъювантной терапии трастузумабом у больных с HER2-положительным РМЖ, начиная с размеров опухоли более 6 мм (T1b) при N0 и N+ статусе лимфоузлов [30-33]. Прогностическая роль Трастузумаба (Герцептина) в неоадъювантной терапии РМЖ Эффективность неоадъювантной ХТ с трастузумабом была изучена в серии крупных рандомизированных ис- следований (NOAH, GeparQuattro, GeparQuinto), в которых было показано преимущество в достижении полного мор- фологического регресса опухоли и существенном улучше- нии показателей долгосрочного прогноза при включении Герцептина в неоадъювантные режимы [34-37]. В крупное рандомизированное исследование III фазы NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) включены 235 пациенток с местно-распространенным HER2-положительным РМЖ с 2002 по 2005 г. [34]. Пациентки были рандомизированы в исследовательскую группу ХТ с трастузумабом (после- довательное проведение 3 циклов доксорубицина с пак- литакселом, с последующими 4 циклами паклитаксела и 4 циклами CMF; трастузумаб вводился на протяжении все- го периода ХТ). Контрольную группу составили пациентки, которые получили аналогичные последовательные ре- жимы ХТ, но без введения Герцептина. Кроме того, в исследовании NOAH включены 99 паци- енток с HER2-отрицательным РМЖ, которые получили аналогичные режимы ХТ. После завершения неоадъю- вантного лечения пациенткам выполнялась радикальная операция (± лучевое лечение); в адъювантном режиме больные из исследовательской группы получали адъ- ювантную терапию Герцептином до 1 года. При анализе ответа опухоли на проводимое лечение в исследовании NOAH было показано, что добавление трастузумаба к ХТ при HER2-положительном РМЖ позволило увеличить число объективных ответов с 77 до 89% (p=0,019); доля полных морфологических регрессий в первичной опухо- ли увеличилась с 22 до 43% при добавлении трастузумаба к ХТ (p=0,0007). Причем полный морфологический эф- фект был отмечен и в первичной опухоли, и лимфатиче- ских узлах у 38% больных, получивших неоадъювантную ХТ с трастузумабом, и всего у 19% пациенток из группы только ХТ (p=0,001). Для сравнения представлены данные ответа опухоли на ХТ при HER2-отрицательном РМЖ: ча- стота полных морфологических регрессий в первичной опухоли составила 17%, а в первичной опухоли и лимфо- узлах - всего 16% [34] (рис. 4, а). При медиане наблюдения 5,4 года показано значимое преимущество ХТ с трастузумабом в увеличении бессобы- тийной выживаемости: 5-летняя бессобытийная выживае- мость у пациенток без трастузумаба составила 43,3%, а в группе с трастузумабом - 57,5% (95% ДИ 0,44-0,93; p=0,016). Максимальный выигрыш в добавлении к ХТ тра- стузумаба был показан в подгруппе пациенток, у которых удалось достичь полного морфологического регресса опухоли, показатели 5-летней бессобытийной выживае- мости составили 86,5% (и всего 54,8% - у больных, полу- чивших только ХТ); р=0,008. Показатели 5-летней ОВ при добавлении трастузумаба увеличились с 62,9 до 73,5% (р=0,055) [34]. Следует отметить, что добавление трастузумаба к ХТ не привело к существенному увеличению НЯ [34]. Получен- ные убедительные данные исследования NOAH послужи- ли основанием для регистрации Герцептина в 2012 г. для неоадъювантного лечения HER2-положительного мест- но-распространенного РМЖ [31-33]. Поиск оптимального неоадъювантного режима для те- рапии HER2-положительного РМЖ был продолжен в ряде последующих крупных рандомизированных исследова- ний [35-37]. Целью рандомизированного исследования III фазы Z1041 была оценка эффективности и безопасности со- вместного применения антрациклинов и трастузумаба в неоадъювантных режимах терапии РМЖ [35]. Исследова- ние проведено в 36 центрах США и Пуэрто-Рико с 2007 по 2011 г. с включением 282 пациенток с операбельными ста- диями РМЖ, которые были рандомизированы 1:1 для про- ведения предоперационной ХТ с трастузумабом в группы: последовательной терапии: 4 цикла FEC-75 с после- дующими еженедельными введениями паклитаксела 80 мг/м2 и трастузумаба (4 мг/кг - нагрузочная доза, далее 2 мг/кг) в течение 12 нед; одновременной терапии: паклитаксел 80 мг/м2 и тра- стузумаб (4 мг/кг - нагрузочная доза, далее 2 мг/кг) 12 еженедельных введений с последующими 4 цикла- ми FEC-75 и продолженным еженедельным введени- ем трастузумаба. После окончания предоперационного лечения паци- ентки перенесли радикальное хирургическое лечение; по данным планового морфологического исследования, уровень полных морфологических регрессий был иден- тичен в группах (56,5% - при последовательном режиме; 54,2% - в группе одновременного назначения антрацик- линов и трастузумаба). Частота НЯ была выше у пациен- ток с одновременным назначением антрациклинов и Герцептина: так, нейтропения отмечена у 25,3% больных при последовательном режиме и у 31,7% - в группе од- новременного назначения. Снижение фракции выброса левого желудочка отмечено у 0,8% больных из группы последовательного лечения и у 2,9% пациенток из груп- пы одновременного введения антрациклинов и трасту- зумаба. Таким образом, одновременное применение антрациклинов с трастузумабом в исследовании Z1041 не привело к улучшению результатов лечения, но усили- ло профиль токсичности [35]. Поиск оптимального неоадъювантного режима при HER2-положительном РМЖ был продолжен в исследова- нии III фазы GeparQuattro [36]. В исследование включены 1509 пациенток с крупными и местно-распространенны- ми опухолями молочной железы (T3-T4N0-N+); пациентки были рандомизированы в 3 группы неоадъювантной ХТ: 4ЕС-4Т (4 цикла эпирубицина 90 мг/м2 + циклофос- фамида 600 мг/м2 с последующим введением доцетаксела 100 мг/м2); группу 4ЕС-4ТХ (после окончания EC 4 цикла доце- таксела 75 мг/м2 с одновременным приемом капеци- табина 1800 мг/м2); группу 4ЕС-4Т-4Х: после окончания EC последова- тельное введение доцетаксела (4 цикла), затем 4 цик- ла капецитабина. Пациентки с HER2-положительным статусом получали Герцептин с момента переключения на таксаны во всех 3 группах. После завершения неоадъювантного лечения пациентки перенесли радикальное хирургическое лече- ние, причем доля органосохраняющих операций была идентична во всех 3 группах (70,1, 68,4 и 65,3%), как и ча- стота полных морфологических регрессий (22,3, 19,5 и 22,3%); p>0,05. Добавление капецитабина к стандартной терапии антрациклинами и таксанами не привело к уве- личению частоты морфологических регрессий и доли органосохраняющего лечения, но увеличило частоту раз- вития диареи, изменения ногтей и ладонно-подошвенно- го синдрома [36]. В крупное рандомизированное исследование III фазы GeparQuinto GBG с 2007 по 2010 г. были включены 620 больных с HER2-положительным РМЖ (T1-2N+ и Т3-4N0- N+ стадии) [37]. Пациентки были рандомизированы в со- отношении 1:1 в группы неоадъювантного лечения: группу ХТ с трастузумабом: 4 цикла ЕС (эпирубицин 90 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2), далее 4 цикла доцетаксела 100 мг/м2 и трастузумаба 8 мг/кг - нагрузочная доза, далее 6 мг/кг; группу ХТ с лапатинибом: 4ЕС с последующими 4 циклами доцетаксела и лапатиниба 1000-1250 мг в день внутрь. После окончания неоадъювантной системной терапии пациентки были радикально оперированы; по данным морфологического исследования, полный морфологиче- ский регресс в первичной опухоли выявлен у 30,3% паци- енток из группы с трастузумабом и у 22,7% - из группы с лапатинибом (р=0,04). Профиль безопасности был разли- чен в группах: в группе с трастузумабом преобладали отеки (39,1%; в группе с лапатинибом - 28,7%) и одышка (29,6%; в группе с лапатинибом - 21,4% пациенток), в то время как в группе с лапатинибом наиболее часто отмече- ны диарея (75%; в группе с трастузумабом - 47,4%) и кож- ная сыпь (54,9%; в группе с трастузумабом - 31,9% боль- ных). В итоге лечение было прервано у 14% пациенток из группы с трастузумабом и у 33,1% больных из группы с ла- патинибом. Результаты исследования GeparQuinto GBG свидетельствуют о том, что ХТ с трастузумабом является более эффективной по уровню достижения морфологи- ческих регрессий и имеет более благоприятный и пред- сказуемый профиль безопасности по сравнению с ХТ с лапатинибом; трастузумаб является наиболее эффектив- ным и безопасным препаратом для противоопухолевой неоадъювантной терапии РМЖ [37]. Прогностическая роль Трастузумаба (Герцептина) в лечении метастатического РМЖ (мРМЖ) Метастатический HER2-положительный РМЖ является наиболее изученным с точки зрения эффективности разных анти-HER2-агентов, комбинаций различных цитоста- тиков и эндокринотерапии с трастузумабом. Несмотря на то что Герцептин при мРМЖ был зарегистрирован в США и Европе еще в 1998 г., поиск новых эффективных схем тера- пии распространенного РМЖ активно продолжается и в наше время. Первые рандомизированные исследования при HER2-положительном РМЖ (М7701 и HO648g) показа- ли преимущество добавления Герцептина к ХТ таксанами [38, 39]. Так, в исследовании М7701 показано преимущество добавления трастузумаба к ХТ доцетакселом у больных HER2-положительным РМЖ в увеличении частоты общего ответа (с 34 до 61%; p=0,002), увеличении длительности от- вета (с 5,1 до 11,4 мес; p=0,001), времени до прогрессирова- ния (с 5,7 до 10,6 мес; p=0,0001) и улучшения ОВ больных (с 22,1 до 30,5 мес; p=0,006) [38]. Аналогичные данные о пре- имуществе комбинированной терапии паклитакселом с трастузумабом по сравнению с монотерапией таксанами представлены в исследовании HO648g; добавление трасту- зумаба к паклитакселу привело к увеличению частоты отве- та (с 17 до 41%), медианы до прогрессирования (с 2,7 до 6,9 мес), медианы продолжительности ответа (с 4,5 до 10,5 мес) и ОВ (с 18,4 до 22,1 мес); p<0,05 [39]. Дальнейшие рандоми- зированные исследования были направлены на поиск оп- тимальных (как в отношении эффективности, так и безо- пасности) режимов ХТ с трастузумабом [40, 41]. Так, в рандомизированном многоцентровом исследова- нии III фазы BCIRG 007 изучена эффективность и безо- пасность комбинированного режима ТСН (доцетаксела с карбоплатином и Герцептином) по сравнению с терапией только доцетакселом с Герцептином (схема ТН) у 263 больных HER2-положительным мРМЖ [40]. При анализе результатов исследования выявлены идентичные показа- тели отдаленной выживаемости в обеих группах: медиана до прогрессирования - 11,1 vs 10,4 мес; ОР 0,914; 95% ДИ 0,694-1,203 (p=0,57), уровень ответа в обеих группах со- ставил 72%, показатели ОВ также аналогичны (37,1 и 37,4 мес); p=0,99. При анализе НЯ отмечено, что нейтропения и появление отеков чаще отмечены в группе больных, по- лучивших лечение по схеме TH (нейтропения - у 29% в группе ТН и у 23% - в группе ТСН; отеки - в 3,8% случаев при терапии ТН и в 1,5% - при терапии TCH). Однако тромбоцитопения, анемия и диарея чаще отмечены при терапии с карбоплатином. Так, тромбоцитопения чаще отмечена при режиме TCH в 15% случаев (и всего в 2% - при терапии по схеме ТН); анемия отмечена у 5% больных в группе ТН и у 11% - при терапии ТСН; диарея возникла у 2% больных из группы ТН и у 10% - из группы ТСН. Таким образом, добавление карбоплатина к доцетакселу и тра- стузумабу при HER2-положительном мРМЖ не приводит к увеличению эффективности терапии, но усиливает ча- стоту цитопении и диареи [40]. Возможности терапии винорелбином с трастузумабом при HER2-положительном мРМЖ были изучены в рандо- мизированном исследовании III фазы HERNATA с включе- нием 284 пациенток (рандомизация 1:1; группа доцетак- села - 100 мг/м2 с 3-недельным введением трастузумаба или группа винорелбина - 30-35 мг/м2 в 1 и 8-й дни с 3-недельным введением трастузумаба). При анализе были выявлены идентичные показатели времени до прогресси- рования в обеих группах (12,4 мес vs 15,3 мес), медианы ОВ (35,7 мес vs 38,8 мес), 1-летней выживаемости пациен- ток (88% в обеих группах) и уровня общей эффективно- сти терапии (59,3% в обеих группах); p>0,05. Однако уро- вень НЯ был достоверно выше при терапии доцетакселом (p<0,001): нейтропения 3-4-й степени отмечена у 36% в группе доцетаксела и у 10,1% - при терапии винорелби- ном, частота развития нейропатии составила 30,9% vs 3,6%, отеков - 6,5% vs 0% [41]. Новые пути таргетного воздействия на HER2-положительный РМЖ Ингибиторы димеризации рецепторов HER2: пертузумаб Молекулярно-генетические исследования привели к поиску и открытию новых мишеней для таргетной тера- Рандомизированные исследования при HER2-положительном мРМЖ [40-53] Исследование n БРВ ОВ Уровень ответа Другие результаты эффективности CLEOPATRA* 2012 Пертузумаб + доцетаксел + Герцептин 402 18,5 мес 56,5 мес 80,2% Медиана ВБП в группе у больных без предшествующей терапии Герцептином: 12,6 мес без пертузумаба21,6 мес с пертузумабом; p<0,05 Медиана ВБП у больных 65 лет и старше:10,4 мес без пертузумаба21,6 мес с пертузумабом; p=0,0098 Медиана ВБП при метастазах в головной мозг:11,9 мес без пертузумаба15 мес с пертузумабом, p=0,0049 Медиана ОВ при метастазах в головной мозг:26,3 мес без пертузумаба34,4 мес с пертузумабом; p=0,011 Трастузумаб + доцетаксел 406 12,4 мес 40,8 мес 69,3% Достоверность, р p<0,0001 p=0,0002 р=0,001 EMILIA** 2012 2-летняя выживаемость T-DM1 495 Медиана 9,6 мес 30,9 мес 43,6% 64,7% Лапатиниб + капецитабин 496 Медиана 6,4 мес 25,1 мес 30,8% 51,8% Достоверность, р р<0,001 р<0,001 p<0,001 BCIRG 007* 2011 Продолжительность ответа, медиана Доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб 131 10,35 мес 37,4 мес 72% 9,43 мес Доцетаксел + трастузумаб 132 11,07 мес 37,1 мес 72% 10,74 мес Достоверность, р p>0,05 p>0,05 р=0,99 p>0,05 TAnDEM*; 2009 Время до прогрессирования Трастузумаб + анастрозол 103 4,8 мес 28,5 мес 20,3% 5,6 мес Анастрозол 104 2,4 мес 23,9 мес 6,8% 3,9 мес Достоверность, р p<0,05 p<0,05 p<0,05 p<0,05 HERNATA*; 2011 1-летняя ОВ, % Трастузумаб + доцетаксел 143 12,4 мес 35,7 мес 59,3% 88% Трастузумаб + винорелбин 141 15,3 мес 38,8 мес 59,3% 88% Достоверность, р p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 MA.31/GSK EGF108919*; 2012 БРВ по центральной оценке Лапатиниб + таксаны→лапатиниб 318 8,8 мес НД НД 9 мес Трастузумаб + таксаны→трастузумаб 318 11,4 мес 13,7 мес Достоверность, р р=0,01 р=0,003 EGF104900**; 2010, 2012 БРВ до 6 мес (% больных) Только лапатиниб 145 8,1 нед 39 нед 6,9% 13% Лапатиниб + трастузумаб 146 12 нед 51,6 нед 10,3% 28% Достоверность, р р=0,008 р=0,106 р=0,46 p=0,027 *Терапия 1-й линии мРМЖ.**Терапия 2-й линии мРМЖ. пии HER2-положительного РМЖ и созданию нового на- правления терапии (двойной блокады рецепторов HER2). Для активизации EGFR-зависимого сигнального каскада необходима димеризация рецепторов семейства HER; причем HER2-рецептор является преимущественным партнером для димеризации с HER1, HER3 и HER4, а ди- мер HER2:HER3 обладает наибольшей активностью и он- когенным потенциалом из всех димеров семейства HER. Именно HER-димеры активируют сигнальные каскады, что приводит к нарушению процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза и, как следствие, к опухоле- вому росту [42-43]. Идея о двойной блокаде рецепторов семейства HER, приводящая к невозможности образования димеров и ак- тивации HER-опосредованных сигнальных путей, приве- ла к появлению нового таргетного противоопухолевого агента - пертузумаба. Пертузумаб (Перьета™), связываясь с рецептором HER2, ингибирует процесс димеризации между HER2 и другими рецепторами семейства HER, в том числе образование димера HER2:HER3, и блокирует ли- гандиндуцированные сигнальные пути, ассоциированные с опухолевым ростом (MAPK, PI3K). Наибольшая эф- фективность пертузумаба была продемонстрирована в сочетании с трастузумабом, что объясняется связыванием препаратов с разными доменами рецептора HER2 и взаи- модополняющими механизмами действия. В результате комбинация пертузумаба и трастузумаба обеспечивает блокаду большего количества HER2-опосредованных внутриклеточных сигнальных каскадов, чем каждый из препаратов в отдельности, что ведет к более выраженно- му противоопухолевому эффекту [42-44]. Для оценки эффективности и безопасности комбини- рованной терапии пертузумаба и трастузумаба с доцетак- селом проведено крупное международное рандомизиро- ванное исследование III фазы CLEOPATRA [44-45]. В ис- следование включены 808 больных с HER2-положитель- ным мРМЖ (без предшествующей терапии по поводу ме- тастатической болезни) из 25 стран мира. Необходимо отметить, что допускалось включение пациентов, ранее получавших неоадъювантную и/или адъювантную ХТ с использованием трастузумаба или без него, если интер- вал между окончанием лечения и установлением диагноза метастатического рака составлял не менее 12 мес. Боль- ные были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу с пертузумабом (лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом - 406 больных) и группу без пертузумаба пертузумаб-плацебо, трастузумаб и доцетаксел - 402 больных); лечение проводилось до прогрессирования за- болевания или развития неприемлемой токсичности. Препараты вводились внутривенно, через 3 нед. Пертузу- маб или плацебо назначались каждый 1-й день цикла (1-я нагрузочная доза - 840 мг, последующие дозы - 420 мг). Трастузумаб вводился в стандартном режиме: нагрузочная доза 8 мг/кг, последующие дозы 6 мг/кг. Доцетаксел назна- чался в дозе 75 мг/м2, а при хорошей переносимости до- зировка могла быть увеличена до 100 мг/м2. При развитии НЯ допускалось снижение дозы доцетаксела на 25%. В 1-й цикл трастузумаб и доцетаксел вводились на 2-й день, а в последующих циклах - в 1-й день, последовательно с пер- тузумабом. Терапия пертузумабом и трастузумабом про- должалась до прогрессирования, рекомендовалось прове- дение не менее 6 циклов терапии доцетакселом, однако допускалось уменьшение их количества при возникнове- нии непереносимой токсичности. Первичной конечной точкой исследования CLEOPATRA являлся показатель ВБП, оцениваемый независимым экс- пертным комитетом. Вторичные конечные точки включа- ли в себя ОВ, ВБП (по оценке исследователя), частоту объ- ективного ответа (ЧОО) и безопасность терапии. При до- стижении первичной конечной точки предопределенно- го 381 числа случаев ВБП, по независимой оценке, достиг- ла 18,5 мес в группе больных с пертузумабом по сравне- нию с 12,4 мес в группе с плацебо. Разница между под- группами была достоверно значима и составила 6,1 мес (ОР 0,62; 95% ДИ 0,51-0,75; p<0,001) [53]. При анализе ВБП, по оценке исследователей, результаты были под- тверждены: было показано существенное увеличение ме- дианы БРВ в группе больных с пертузумабом (18,7 мес vs 12,4 мес; ОР 0,69; 95% ДИ 0,58-0,81). Важно, что эффек- тивность пертузумаба была подтверждена при подгруп- повом анализе вне зависимости от возраста, расы, пред- шествующей терапии, статуса рецепторов стероидных гормонов в опухоли и локализации метастазов (рис. 5). Промежуточные анализы вторичной конечной точки - ОВ показывали преимущество в группе пациенток на тера- пии пертузумабом. Однолетняя выживаемость в группе пер- тузумаба составила 94,4% vs 89% в группе плацебо, 2-летняя выживаемость достигла 80,7% vs 69,4%, а 3-летняя - 65,8% vs 50,4% соответственно. Окончательный анализ ОВ был за- планирован при достижении этой конечной точки пред- определенного числа (385) случаев. Данные финального анализа ОВ и анализов в подгруппах были представлены на ESMO в 2014 г. [45]. При медиане наблюдения 50 мес показа- но увеличение медианы ОВ до 56,5 мес при терапии перту- зумабом в сравнении с 40,8 мес в группе плацебо (ОР 0,68; 95% ДИ 0,56-0,84; р=0,0002), рис. 6. Полученные результаты в выигрыше использования пертузумаба в терапии 1-й ли- нии (медиана ОВ достигла 56,5 мес, разница между выжи- ваемостью в исследуемых группах - 15,7 мес) являются бес- прецедентными в лечении рецидивирующего и мРМЖ [45]. Преимущество в увеличении ОВ также было отмечено вне зависимости от возраста, расы, полученного ранее лечения, статуса рецепторов стероидных гормонов и ло- кализации метастазов. Ответ на терапию пертузумабом отмечался в 95% случаев, при этом объективного ответа в группе пертузумаба достигли 80,2% больных vs 69,3% в группе плацебо [53]. Наилучший эффект на терапию пертузумабом был от- мечен для пациенток без предшествующей терапии тра- стузумабом: увеличение времени без прогрессирования с 12,6 до 21,6 мес (ОР 0,60; 95% ДИ 0,43-0,83). Получены убедительные данные преимущества терапии пертузума- бом при терапии пожилых пациенток 65 лет и старше - увеличении медианы времени без прогрессирования с 10,4 до 21,6 мес (ОР 0,52; 031-0,86; p=0,0098); при этом ЧОО терапии с трастузумабом составила 84% (без трасту- зумаба - 76%); р=0,001. Добавление пертузумаба к ХТ привело к существенному увеличению показателей долго- срочного прогноза у пациенток с метастазами в головной мозг: медиана времени без прогрессирования при тера- пии с пертузумабом составила 15 мес: без пертузумаба - 11,9 мес, ОР 0,58 (0,39-0,85), р=0,0049; медиана ОВ увеличилась с 26,3 (без пертузумаба) до 34,4 мес (с пертузу- мабом, ОР 0,66; 0,39-1,11); р=0,1139. При анализе профиля безопасности в исследовании CLEOPATRA было показано, что большинство НЯ (80%) от- носилось к 1-2-й степени тяжести и возникало во время 1-го цикла лечения. После прекращения терапии доцетак- селом не было зафиксировано ни одного эпизода феб- рильной нейтропении. Снижение фракции выброса лево- го желудочка было отмечено всего у 2,8% больных в груп- пе без пертузумаба и у 1,2% - при терапии пертузумабом. Таким образом, исследование CLEOPATRA показало значи- мое преимущество комбинированной терапии пертузу- маба, трастузумаба и доцетаксела в 1-й линии терапии HER2-положительного мРМЖ при хорошей переносимо- сти лечения [44, 45]. В 2013 г. в США и в 2014 г. в Европе схема лечения «пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел» была рекомендована в качестве приоритетного режима анти-HER2-терапии рецидивирующего и мРМЖ. Важным является применение препарата как можно раньше (в ка- честве терапии 1-й линии; в случае если в 1-й линии лече- ния пертузумаб не применялся, он является также прио- ритетным в качестве 2-й линии лечения) [46, 47]. Конъюгаты моноклонального антитела и химиопрепарата - трастузумаб-эмтанзин Для противоопухолевой терапии HER2-положительного РМЖ в настоящее время появился новый класс лекарст- венных агентов - конъюгаты моноклонального антитела и химиопрепарата. Трастузумаб - эмтанзин (T-DM1), Кадсила® - первый конъюгат таргетного моноклонально- го антитела трастузумаба, цитотоксического химиопре- парата (DM1) и связывающего агента (линкера). Препарат обладает уникальным механизмом действия за счет селек- тивной противоопухолевой активности трастузумаба и адресной доставки высокоэффективного цитостатика; линкер предупреждает распад конъюгата при циркуля- ции в кровотоке, что обеспечивает снижение системной токсичности лечения. Механизм противоопухолевого действия T-DM1 складывается из эффектов трастузумаба и DM1 и является многоступенчатым: на I этапе трастузу- маб, связываясь с HER2-рецептором, осуществляет весь спектр своего противоопухолевого воздействия, а имен- но вызывает блокаду сигнальных путей HER2, активирую- щих рост опухоли, и маркирует опухолевую клетку для иммунной системы. Далее образовавшиеся комплексы по- ступают внутрь клетки посредством обычного эндоцито- за, где при участии внутриклеточных ферментов про- исходит разрушение линкера и высвобождение химио- препарата DM1, который вызывает гибель клетки за счет нарушения полимеризации микротрубочек и остановки клеточного цикла [48, 49]. Для оценки эффективности и безопасности использования T-DM1 в качестве терапии 2-й линии у больных HER2-положительным мРМЖ (с прогрессированием на терапии таксанами и трастузу- мабом) было проведено крупное открытое международ- ное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы EMILIA. В исследование был включен 991 больной распространенным HER2-положительным РМЖ из 26 стран. Больные были рандомизированы в соотноше- нии 1:1 в группу терапии T-DM1 (3,6 мг/кг 1 раз в 3 нед) и группу терапии комбинацией «лапатиниб 1250 мг + капе- цитабин 2,0 г/м2» в 1-14-й день [50-52]. Первичными целями исследования являлись ВБП заболевания (по оценке независимых экспертов), ОВ и безопасность терапии. Вторичными целями исследования являлись ВБП заболе- вания (по оценке исследователей), ЧОО на терапию, дли- тельность ответа и время до развития симптомов про- грессирования заболевания. При первичном анализе (медиана наблюдения - 19 мес) было показано, что терапия T-DM1 способствовала существенному увеличению периода ВБП заболевания по независимой оценке: медиана выживаемости - 9,6 мес vs 6,4 мес при терапии комбинацией лапатиниба и капе- цитабина (ОР 0,65; 95% ДИ 0,55-0,77; p<0,001), рис. 7. Важно, что преимущество терапии T-DM1 подтверждено при анализе в подгруппах пациентов вне зависимости от воз- раста, предшествующего лечения, локализации метаста- зов и характеристик опухоли. Преимущество терапии T-DM1 перед терапией лапати- нибом и капецитабином отмечено в уровне и длительно- сти ответа на лечение: объективный ответ (включая пол- ный и частичный эффекты) был существенно выше на те- рапии T-DM1 (43,6% vs 30,8%), при этом медиана длитель- ности ответа достигла 12,6 мес (при терапии лапатини- бом с капецитабином - 6,5 мес); p<0,0001. При анализе ОВ было показано существенное увеличе- ние показателей ОВ при терапии T-DM1: медиана ОВ до- стигла 30,9 мес (при терапии лапатинибом с капецитаби- ном - 25,1 мес; ОР 0,68; 95% ДИ 0,55-0,85; p<0,001). Показатели 1- и 2-годичной ОВ составили 85,2 и 64,7% (T-DM1) vs 78,4 и 51,8% (при терапии лапатинибом и ка- пецитабином); p<0,05 (рис. 8). Важно отметить, что терапия T-DM1 достоверно уве- личивала ОВ у больных с метастазами в головной мозг (с 12,9 до 26,8 мес; p=0,008) и способствовала увеличению времени до ухудшения симптомов заболевания (с 4,6 до 7,1 мес; p=0,01) [51, 52]. При анализе НЯ выявлено, что профиль безопасности был более благоприятным при терапии T-DM1: НЯ 3-4-й степени были чаще отмечены при терапии лапатинибом с капецитабином (57% vs 40,8%), чаще всего диарея (20,7%) и ладонно-подошвен- ный синдром (16,4%). При терапии T-DM1 наиболее частыми НЯ 3-4-й степени были тромбоцитопения (12,9%) и повышения уровня печеночных ферментов (аспартата- минотрансфераза - 4,3%, аланинаминотрансфераза - 2,9%), диарея была отмечена всего у 1,6% больных. Таким образом, результаты исследования EMILIA показали высо- кую эффективность и безопасность терапии T-DM1 у больных HER2-положительным распространенным РМЖ, с предшествующей терапией таксанами и Герцеп- тином [50-52]. Необходимо отметить, что и пертузумаб, и трастузумаб- эмтанзин, несмотря на их недавнее появление в арсенале онкологов, вошли в Рекомендации панели ASCO 2014 и NCCN для лечения распространенного HER2-положитель- ного РМЖ. По мнению экспертов, пертузумаб является приоритетной опцией для терапии 1-й линии, а T-DM1 - для терапии 2-й линии распространенного РМЖ. При этом для больных, не получавших терапию данными пре- паратами ранее, рекомендуется назначение пертузумаба или T-DM1 и в более поздних линиях [46, 47]. Представленные данные крупных рандомизирован- ных исследований говорят о том, что современная тера- пия HER2-положительного РМЖ позволила перевести фатальное течение заболевания в длительно контроли- руемую форму (см. таблицу). Современные варианты те- рапии при HER2-положительном РМЖ прекрасно соче- тают высокую эффективность, безопасность лечения и сохранение качества жизни больных. Поиск новых ле- карственных агентов и их комбинаций активно продол- жается, и будущие исследования помогут определить приоритеты в выборе оптимальных режимов лечения раннего, местно-распространенного и HER2-положи- тельного мРМЖ.

About the authors

I V Kolyadina

Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) (115478, Kashirskoe shosse, 24, Moscow, Russia)

Email: irinakolyadina@yandex.ru

I V Poddubnaya

Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow; N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center (RCRC) (115478, Kashirskoe shosse, 24, Moscow, Russia)

References

Supplementary files