The role of cytokines in the chemotherapy of malignant tumors:the practice of cytokines Refnot® and Ingaron® administration in advanced cancer with multiple metastases

Full Text

Итокины применяются в онкологической практи- ке уже несколько десятилетий. До последнего вреко, несмотря на положительные результаты, полученные при клинических испытаниях, препараты Рефнот® и ® Ц мени это были в основном интерферон (ИФН)-α и Ингарон назначаются сравнительно редко [4]. Привлекая интерлейкин-2, эффективность которых была отмечена только при раке почки и меланоме кожи. К счастью, по- явились новые препараты, противоопухолевый эффект которых поднимает возможности цитокинотерапии на совершенно новый уровень. В России коллективом уче- ных в 1990 г. был создан рекомбинантный препарат Рефнот®, полученный биотрансформацией штамма-продуцента путем слияния генов фактора некроза опухоли (ФНО) и тимозина-α1 (ФНО-Т), который обладает низкой системной токсичностью, но при этом сохраняет проти- воопухолевый спектр и активность природного ФНО (ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва, и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург). Полученные в ходе клинических исследований данные о состоянии иммун- ной системы у онкологических больных свидетельствуют, что рост большинства злокачественных новообразова- ний сопровождается определенными нарушениями им- мунного ответа. 20-летний марафон внедрения препарата Рефнот® в клиническую практику, пожалуй, подошел к финишной черте [2]. Накоплен обширный материал, свидетельствующий об эффективности препарата при онко- логических заболеваниях разной локализации [3]. Однак себе внимание многочисленных исследователей, препа- раты одновременно вызывают споры в определении их роли и эффективности как противоопухолевых либо как симптоматических средств [5-8]. Накал этих споров до- стиг в последнее время определенной остроты. Реклам- ное восхваление, далекое от глубокого объективного ана- лиза, сочетается с необоснованной критикой [9-11]. Мы считаем, что лишь совокупность всех взглядов, рассмат- риваемых в аспекте конкретных исследований, будет спо- собствовать установлению истины, подтвержденной вы- водами, вытекающими из объективных данных. Только тогда оценка препаратов будет соответствовать их дей- ствительной ценности. В настоящее время важно четко представлять современ- ные возможности цитокинотерапии, потенциал этого ме- тода и его место в комплексном лечении рака. Так, Ингарон® (ИФН-γ человеческий рекомбинантный) обладает рядом свойств, ставящих его в ряд серьезных противоопухолевых агентов. Уже в первых клинических испытаниях ИФН-γ продемонстрировал эффективность при далеко за- шедших стадиях онкологических заболеваний [6]. Послед- ние исследования подтвердили целесообразность исполь- зования препарата Ингарон® в сочетании с химиотерапией (ХТ) при ряде злокачественных опухолей [1, 15, 16]. Установ- Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование Ингарон® + Рефнот® Ингарон® + Рефнот® + ХТ ХТ (исторический контроль) общее состояние по ВОЗ число больных общее состояние по ВОЗ число больных общее состояние по ВОЗ число больных абс. % абс. % абс. % I 3 5 I 2 3 I 12 8 II 9 14 II 15 26 II 48 32 III 40 63 III 34 59 III 66 44 IV 12 18 IV 7 12 IV 24 16 Всего... 64 100 Всего... 58 100 Всего... 150 100 Таблица 2. Характеристика больных, включенных в исследование Общие сведения о больных Ингарон® + Рефнот® ХT + Ингарон® + Рефнот® ХT стандартная Возраст, лет 44-74 29-75 32-81 Возраст (средний), лет 56,5 50,1 54 Общее состояние (среднее) по критериям ВОЗ 1,8 1,8 1,7 Диагноз (число больных) Немелкоклеточный рак легкого 7 0 0 Мелкоклеточный рак легкого 4 0 0 Злокачественные опухоли головы и шеи 12 10 31 Рак молочной железы 14 13 29 Рак желудка 9 9 32 Рак шейки матки 0 8 24 Рак яичников 9 7 0 Рак тела матки 3 6 34 Рак толстой кишки 6 5 0 Всего... 64 58 150 лена противоопухолевая активность препарата при мелано- ме, раке шейки матки, молочной железы, почки, яичников и саркоме Капоши [17-19, 21, 22, 27]. Особенностью препара- та Ингарон® является то, что он активирует рецепторы на поверхности злокачественных клеток, с которыми потом соединяется Рефнот®. Именно поэтому цитокинотерапию препаратом Рефнот® в ряде клинических случаев необходи- мо сочетать с препаратом Ингарон®. Считается, что Рефнот® и Ингарон® воздействуют на опухоль как опосре- дованно, усиливая общий иммунный статус (через актива- цию собственных клеток иммунной системы - фагоцитов, НК-клеток, Т-лимфоцитов), так и напрямую, соединяясь с рецепторами злокачественных клеток и запуская целый каскад механизмов, приводящих к уничтожению клетки или повреждению ее генетического субстрата (ДНК и РНК). Под положительным эффектом терапии мы понимаем как уменьшение размеров опухоли, так и стабилизацию опухолевого процесса, отсутствие дальнейшего прогрес- сирования заболевания. Конечно, чем выше стадия и тяже- лее общее состояние пациента, тем менее результативно лечение. Однако эффективность применения цитокино- терапии отмечалась и при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами в разных орга- нах, при общем состоянии пациента средней степени тя- жести, когда все возможности ХТ были исчерпаны или ХТ невозможно было проводить ввиду тяжелого общего со- стояния пациента, выраженной сопутствующей патоло- гии. При этом, помимо прямого воздействия на опухоль, в процессе цитокинотерапии у пациентов улучшался аппе- тит, увеличивались общий жизненный тонус, физическая активность. При IV стадии онкологического процесса шансов полностью излечить больного практически нет, однако остановить дальнейшее развитие болезни и про- длить жизнь пациента на некоторое время, сохранив хо- рошее качество жизни, возможно. Онкоиммунология и ее важнейший раздел цитокинотерапия известны не один десяток лет, но только сейчас появилась возможность эф- фективно использовать этот метод благодаря последним мировым открытиям и созданным на их основе генно-ин- женерным противораковым препаратам. На сегодняшний день наилучшие результаты при лече- нии онкологических заболеваний дает комбинирование традиционных методов лечения с цитокинотерапией, ко- торая снижает негативное влияние ХТ на иммунитет, уменьшает токсичность некоторых противоопухолевых препаратов. При ХТ большое значение имеет способ- ность цитокинов снижать токсичность препаратов и укреплять иммунитет. Кроме того, при комбинированном лечении цитокины помогают преодолевать резистент- ность опухолевых клеток к ХТ, существенно повышая эф- фективность лечения. Таким образом, цитокинотерапия позволяет более успешно лечить разные онкологические заболевания даже на поздних стадиях. Цитокины сни- жают явления интоксикации, предотвращают развитие нейтропении и возможных инфекционных осложнений после ХТ. Желательно, чтобы схема цитокинотерапии подбиралась индивидуально каждому пациенту в зависи- мости от конкретного клинического случая. Новые возможности цитокинотерапии появились при появлении современных, более эффективных препаратов Рефнот® и Ингарон®. Данные препараты прошли клинические испытания и получили официальное разрешение для применения в лечении злокачественных опухолей. Есть данные, что Рефнот® усиливает действие большинства химиопрепаратов. Таким образом, его можно рас- сматривать и как модификатор противоопухолевого дей- ствия химических цитостатиков в случаях множествен- ной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Для оценки эффективности цитокинотерапии необходимо провести не менее 2 курсов с последующей оценкой ди- намики заболевания. Помимо применения цитокинов как самостоятельного метода, возможно их применение совместно с ХТ и луче- вой терапией. Считается, что с цитокинами значительно облегчается переносимость химиолучевого лечения. Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опу- холевыми процессами разных локализаций. Но это не означает, что нужно отказываться от химиолучевого лече- ния или операции в пользу цитокинотерапии. Каждый ме- тод имеет свою эффективность и свои механизмы воздей- ствия на злокачественную опухоль. Поэтому максимально возможный лечебный эффект достигается при комплекс- ном применении всех методов лечения, показанных в каждой конкретной клинической ситуации. Таблица 3. Сводные данные об эффективности комбинированного лечения препаратами Ингарон® и Рефнот® у больных 1-й группы Нозологическая форма Число больных Частичный эффект* Симптоматический эффект Стабилизация процесса, нед Немелкоклеточный рак легкого 7 - - 19 Мелкоклеточный рак легкого 4 - 1 7 Опухоли головы и шеи 12 2 4 15 Рак молочной железы 14 5 3 16 Рак желудка 9 1 3 9 Рак яичников 9 1 3 8 Рак тела матки 3 - 1 10 Рак толстой кишки 6 1 1 12 Всего... 64 10 (15,6%) 16 (25%) - *Уменьшение опухоли на 25-50%. Таблица 4. Характеристика симптоматического эффекта комбинированного применения препаратов Ингарон® и Рефнот® у больных 1-й группы Симптомы заболевания Число наблюдений Эффективность* 3 2 1 Всего абс. % Общая слабость 50 7 3 9 19 38 Плохой аппетит 26 3 2 4 9 35 Болевой синдром 18 1 1 2 4 22 Лихорадка 6 1 1 0 2 33 Отеки 7 0 1 0 1 14 Одышка 0 1 0 1 20 Кровохарканье 4 0 1 0 1 25 Итого 116 12 8 16 37 32 *1 - незначительное уменьшение симптомов; 2 - уменьшение выраженности симптомов на 50%; 3 - полное исчезновение симптомов. Примечание. Число наблюдений превышает число больных, так как у большинства пациентов отмечалось несколько проявлений заболевания. Таблица 5. Побочные явления при комбинированном применении препаратов Рефнот® и Ингарон® у больных 1-й группы Побочные явления Число больных абс. % Аллергические реакции 8 12 Повышение температуры 55 86 Артралгии 16 25 Миалгия 14 22 Боль, отек или эритема в области инъекции 56 87 Озноб 58 90 Сыпь 5 8 Диарея 2 3 Рвота 2 3 Тошнота 11 17 Слабость 18 28 Головная боль 18 28 Беспокойство, возбуждение 4 6 В клиническом исследовании, проведенном в отделе- нии амбулаторной диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, была поставлена задача - оценить эффективность использования цитокинотерапии при распространенных опухолевых процессах с множествен- ными метастазами в разных органах, при общем состоя- нии пациента средней степени тяжести, когда все воз- можности ХТ были исчерпаны или ХТ невозможно было проводить ввиду наличия выраженной сопутствующей патологии. Изучалось воздействие препаратов Рефнот® и Ингарон® на опухолевый процесс, общее состояние, фи- зическую активность, аппетит. Кроме того, на первом эта- пе оценивалась роль комбинированного применения препаратов Ингарон® и Рефнот® не только как противо- опухолевых средств, но и их влияние на эффективность ХТ. В задачу исследования входило определение симпто- матического действия препаратов, способности умень- шать болевой синдром. Также оценивались комбиниро- ванное действие препаратов Ингарон® и Рефнот® на продолжительность ремиссии, роль препаратов в снижении побочных явлений, в частности, лейкопении, тромбоци- топении, астенического синдрома и гепатотоксичности. Для сравнения эффективности противоопухолевой те- рапии использовалась контрольная группа больных, по- лучавших в прошлом только ХТ. В нее вошли 150 пациен- тов, получавшие аналогичные курсы ХТ без препаратов Ингарон® и Рефнот®. Сведения о группах больных представлены в табл. 1. Первую группу составили 64 больных, ранее пролечен- ных разными комбинациями противоопухолевых препа- ратов. Эти пациенты получали Рефнот® и Ингарон® в ка- честве единственно возможной терапии после того, как возможности стандартной ХТ были исчерпаны. Возраст больных находился в пределах от 28 до 70 лет, средний возраст - 58 лет. Мужчин было 24, женщин - 40 человек. Все больные страдали распространенной стадией онко- логического заболевания и ранее получили от 2 до 19 курсов ХТ, у 19 пациентов в прошлом проводилась лучевая терапия. Общее состояние больных по крите- риям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в среднем оценивалось как 2,9. У 6 (10%) больных иммуно- терапия использовалась в качестве 2-й линии ХТ, у 36 (56%) - 3-й и у 22 (34%) - 4-6-й линии лечения. Про- должительность лечения составляла от 1 до 6 мес, в сред- нем 2,5 мес. Всего больные получили 217 курсов. Лечение начиналось с введения препарата Ингарон®, котрый на- значался по 500 000 МЕ внутримышечно через день. Рефнот® вводился по 100 000 ЕД подкожно через день (чередовался с препаратом Ингарон®). Курс лечения со- стоял из 5 инъекций каждого препарата. Краткая информация о пациентах и методе лечения представлена в табл. 2. У больных 1-й группы клинический эффект выявлен у 10 (15,6%). Выраженное объективное улучшение - умень- шение опухоли более чем на 50% продолжительностью более 1 мес - отмечено у 3 (4,7%) пациентов: у 1 больной раком молочной железы, 1 больного раком носоглотки и у 1 больной раком яичников. Незначительное объектив- ное улучшение - уменьшение опухолевых узлов менее чем на 50% - выявлено у 7 (10,9%) больных; стабилизация процесса на срок более 1 мес наблюдалась у 26 (40,6%) больных. Прогрессирование процесса отмечалось у 28 (46,8%) пациентов. Продолжительность эффекта составила от 2 до 6 мес. Сведения о результатах лечения препаратами Рефнот® и Ингарон® представлены в табл. 3. Стабилизация процесса на срок более 2 мес выявлена у 42 (65,6%) пациентов. Паллиативный эффект выявлен у 16 (25%) больных. Симптоматическое действие проявля- лось в уменьшении кровохарканья, отеков, снижении ды- хательной недостаточности, улучшении общего самочув- ствия, повышении двигательной активности, усилении аппетита, снижении интенсивности болей. Сведения о симптоматическом улучшении представлены в табл. 4. Все указанные побочные реакции, связанные с приме- нением Рефнот® и Ингарон®, характеризовались умеренной выраженностью и продолжались не более 1 нед после отмены препарата (табл. 5). Из существенных по- бочных явлений следует отметить выраженные аллерги- ческие реакции у 8 больных в виде затрудненного дыха- ния. Указанные явления, как правило, ликвидировались после внутримышечного введения 8 мг дексаметазона и 2 мл супрастина. Седативные препараты оказывали поло- жительный эффект при возбуждении и беспокойстве, ко- торые наблюдались в 4 случаях. Вторую группу (Ингарон® + Рефнот® + ХТ) составили 58 больных разными злокачественными опухолями, ранее не получавших ХТ. Им назначалось лечение противо- опухолевыми препаратами, а через 1-3 дня после ее окончания подключались Ингарон® и Рефнот®. Считает- ся, что сочетание ХТ с иммунотропными веществами мо- жет значительно снижать токсический и иммуносупрес- сивный эффекты противоопухолевых препаратов. Использовались 2 разные комбинации противоопухолевых препаратов. Главным компонентом всех лекарственных комбинаций являлся паклитаксел (Таксол, Митотакс, Абитаксел). Больным с диагнозами: злокачественные опу- холи головы и шеи, рак желудка, рак шейки и тела матки назначалась активно используемая в поликлинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН комбинация препаратов РСF, вклю- чающая паклитаксел, цисплатин и фторурацил. ХТ прово- дилась по схеме: паклитаксел 125-140 мг/м2 в 1-й день лечения, цисплатин по 60-70 мг/м2 во 2-й день лечения, фторурацил 300-400 мг/м2 ежедневно с 1 по 5-й день лечения. У больных раком тела матки к указанной схеме добавлялся доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1-й день лече- ния. Больным раком молочной железы к стандартной схеме САF добавлялся паклитаксел. После окончания ХТ назначались Ингарон® по 500 000 МЕ внутримышечно через день и Рефнот®, кото- рый вводился по 100 000 ЕД подкожно также через день. Курс лечения состоял из 5 инъекций того и 5 инъекций другого препарата. Число курсов - от 1 до 4, в среднем Таблица 6. Сводные данные об эффективности ХТ в сочетании с препаратами Ингарон® и Рефнот® у больных 2-й группы Нозологическая форма Ингарон® + Рефнот® + ХТ ХТ (контрольная группа) Число больных Эффект Средняя продолжитель- ность ремиссии, нед Число больных Эффект Средняя продолжитель- ность ремиссии, нед абс. % абс. % Рак яичников* 7 5 57 18 - - - - Опухоли головы и шеи 10 8 80 24 31 22 69,4 13 Рак молочной железы 13 11 84,6 26 36 25 70,9 23 Рак желудка 9 6 67 17 32 20 62,5 12 Рак шейки матки 8 6 75 13 24 14 58,3 12 Рак эндометрия 6 5 83 18 34 20 58,8 17 Рак толстой кишки* 5 3 60 9 - - - - Всего... 58 44 75,8 14,8 150 97 64,6 15,4 *Больные раком яичников и толстой кишки не входили в контрольную группу. Таблица 7. Симптоматический эффект комбинированного применения ХТ и препаратов Ингарон® и Рефнот® у больных 2-й группы Локализация опухоли ХТ + Ингарон® + Рефнот®, число больных Симптоматический эффект, число больных абс. % Рак яичников 7 5 71 Опухоли головы и шеи 10 7 70 Рак молочной железы 13 7 54 Рак желудка 9 6 67 Рак шейки матки 8 6 75 Рак тела матки 6 4 67 Рак толстой кишки 5 3 60 Итого 58 38 65,6 Примечание. Число наблюдений превышает число больных, так как у большинства пациентов отмечалось несколько проявлений заболевания. Таблица 8. Сводные данные об эффективности терапии у больных всех исследуемых групп Метод лечения Число больных Полный эффект Полный + частичный эффект абс. % абс. % Ингарон® + Рефнот® 64 0 0 10 15,6 ХТ + Ингарон® + Рефнот® 58 7 12,1 44 75,8 ХТ 150 5 9 97 64,6 Всего... 272 12 4,4 151 55,5 2,4 курса. Всего больные получили 141 курс. При про- грессировании заболевания Ингарон® и Рефнот® отменя- лись, а последующая ХТ осуществлялась по другой схеме. Краткая информация об эффективности ХТ в сочета- нии с препаратами Ингарон® и Рефнот® представлена в табл. 6-8. При этом продолжительность симптоматического эф- фекта длилась от 2 до 14 мес, а средняя продолжитель- ность эффекта - 4,5 мес. Таким образом, использование препаратов Ингарон® и Рефнот® в сочетании с ХТ позволяет усилить действие противоопухолевых препаратов, по-видимому, за счет их антипролиферативной и иммуномодулирующей активности, а также прямого активирующего влияния этих препа- ратов на клетки и функции иммунной системы. Комбини- рованное применение препаратов Ингарон® и Рефнот® у больных разными злокачественными опухолями привело к увеличению числа пациентов, пролеченных с положи- тельным эффектом, на 0,5-14% в зависимости от локали- зации опухоли. Однако преимущество в эффективности как при режимах, включающих Ингарон® и Рефнот®, так и при схемах лечения, использующих лишь ХТ, лишено статистической достоверности. Следует отметить, что, при- меняя Ингарон® в сочетании с препаратом Рефнот® у па- циентов с разными злокачественными опухолями, удалось достичь более длительных ремиссий, чем при использова- нии только ХТ. При этом большинство пациентов, полу- чающих Ингарон® и Рефнот®, после курса цитокинотера- пии отмечали существенное улучшение самочувствия. Анализ наблюдений показывает, что сочетанное приме- нение препаратов Ингарон® и Рефнот® повышает эффек- тивность ХТ на 11,2%. При большинстве локализаций опухолевого процесса отмечается некоторая тенденция к улучшению непосредственных результатов на 0,5-17% по сравнению с больными, получавшими только противо- опухолевые препараты. Наибольшая разница в эффектив- ности лечения отмечалась при опухолях головы и шеи, раке шейки матки, раке молочной железы, а минималь- ная - при раке желудка. Изучено влияние ХТ в сочетании с препаратами Рефнот® и Ингарон® на эффективность у больных, общее состояние которых оценивалось как менее и более 2,0 по критериям ВОЗ. По сводным данным, средняя раз- ница в эффективности составила 5% при общем состоя- нии менее 2,0 и 15% - при общем состоянии более 2,0. Таким образом, у ослабленных больных и пациентов с ограничением активности применение препаратов Ингарон® и Рефнот® способствовало улучшению результатов лечения. Побочные явления при комбинированном применении ХТ в сочетании с препаратами Ингарон® и Рефнот® не но- сили выраженного характера, продолжались не более 10 дней после окончания лечения и проявлялись в сле- дующем (табл. 9). Как видно из табл. 9, применение ХТ в сочетании с пре- паратами Рефнот® и Ингарон® на частоту возникновения токсических реакций практически не влияет. Есть сведения, что цитокинотерапия, начатая за 1 нед до ХТ, пред- отвращает развитие лейкопении и тромбоцитопении, уменьшает токсические явления, а также увеличивает эф- фективность препаратов, ликвидируя или снижая устой- чивость к ним. По нашим данным, следует подчеркнуть, что тромбицитопении 3-4-й степени при комбиниро- ванном использовании препаратов Ингарон® и Рефнот® Таблица 9. Побочные явления при комбинированном применении препаратов Рефнот® и Ингарон® у больных 1 и 2-й групп Число больных 1-я группа (Ингарон® + Рефнот®), n=64 2-я группа (ХТ + Ингарон® + Рефнот®), n=58 абс. % абс. % Аллергические реакции 8 12,5 5 9 Повышение температуры 55 86 44 76 Артралгии* 16 25 20 34 Миалгия 14 22 12 21 Боль, отек или эритема в области инъекции 56 87,5 50 86 Озноб 58 90 46 79 Сыпь 5 8 6 10 Диарея 2 3 7 12 Рвота 2 3 9 16 Стоматит 5 9 Тошнота 11 17 49 84 Слабость 18 28 42 72 Головная боль 18 28 28 48 Анемия 4 7 Беспокойство, возбуждение 4 6 3 5 возникают в 2, а тромбоцитопении 1-2-й степени - в 3 раза реже, чем без ИФН-γ. Кроме того, отмечено поло- жительное влияние указанных препаратов на уменьше- ние выраженности астенического синдрома. Иммунотерапевтическое воздействие на злокачествен- ные опухоли прошло путь от использования вакцины БЦЖ до препаратов, влияющих на конкретные звенья им- мунных реакций. В настоящее время в онкоиммунотера- пии идет интенсивное накопление клинических данных. Дальнейший прогресс этого направления, возможно, бу- дет связан с разработкой методов оптимального выбора препаратов и схем их применения для каждого конкрет- ного пациента. После раннего или позднего, но обязательного про- грессирования опухолевого процесса, наступающего после ХТ 2 или 3-й линии, неизбежно встает вопрос: чем лечить дальше? В скромном арсенале средств, применяе- мых в онкологической практике, назначение препаратов Ингарон® и Рефнот® занимает одно из ведущих мест. Изучение препаратов, применяемых в амбулаторных условиях в течение длительного времени на значительном числе больных, позволяет определить роль и оценить воз- можности их назначения в качестве противоопухолевых и симптоматических средств. Обобщение результатов настоящего исследования пока- зывает, что цитокинотерапия должна занять адекватное место в комплексном лечении злокачественных опухолей. Ци- токинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами разных локализаций. Но это не означает, что нужно отказываться от химиолучевого лечения или опера- ции в ее пользу. Каждый метод имеет свою эффективность и свои механизмы воздействия на злокачественную опухоль. Поэтому максимально возможный лечебный эффект дости- гается при комплексном применении всех методов лечения, показанных в каждой конкретной клинической ситуации. Особо следует отметить увеличение продолжитель- ности ремиссии. С учетом низкой стоимости, состав- ляющей до 15% от общей стоимости противоопухоле- вых препаратов, Ингарон® и Рефнот® могут быть рекомендованы пациентам с целью повышения эффективности проводимого лечения как при опухолях, рези- стентных к ХТ, так и в случаях, когда возможности ХТ исчерпаны. При опухолях, чувствительных к ХТ, назначение препа- ратов Ингарон® и Рефнот® в комбинации с противоопу- холевыми препаратами зависит от правильной оценки соотношения между эффективностью, токсичностью и качеством жизни. Результаты настоящего исследования показывают, что применение препаратов Ингарон® и Рефнот® как в отдельности, так и в сочетании с ХТ, без- условно, оправданно в комплексном лечении злокаче- ственных опухолей.

About the authors

V V Bryuzgin

L N Platinskij

References

Supplementary files