Current algorhytm of screening and early diagnosis of hepatocellular carcinoma

Abstract


The article presents the current possibilities for screening and early diagnosis of hepatocellular carcinoma with imaging techniques, non-invasive serological and immunohistochemical markers, as well as indications and accuracy for morphological study of focal lesions of the liver in patients of risk group.

Full Text

Г епатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) в настоящее время является актуальной медицинской проблемой: это пятая по частоте злокачественная опухоль, третья по частоте причина смерти, связанной со злокачествен- ными заболеваниями, наиболее частая злокачественная опухоль печени, а также ведущая причина смерти среди пациентов с циррозом печени (ЦП) [1]. В США в 2013 г. бы- ло зарегистрировано 30 640 новых случаев ГЦК и 21 670 летальных случаев, ассоциированных с первичным раком печени (РП) [2]. Первичный РП встречается чаще у муж- чин, чем у женщин (соотношение 2,4:1) [3]. В последние годы отмечается изменение соотношения и распределения случаев ГЦК в разных географических зонах. Так, к регионам с высокой заболеваемостью ГЦК по-прежнему относятся Восточная и Юго-Восточная Азия, Африка, Малайзия, Полинезия, где заболеваемость составляет не менее 120 случаев на 100 тыс. населения (для сравнения: в странах Евросоюза - 8,29 случая на 100 тыс. населения). В странах Африки, расположенных юж- нее Сахары, равно как и странах Юго-Восточной Азии, на сегодняшний день ГЦК является наиболее часто встре- чающейся злокачественной опухолью, а возраст больных намного меньше, чем в развитых странах, и варьирует от 19 до 35 лет. Это можно объяснить высокой заболевае- мостью вирусными гепатитами В и С с инфицированием в интра- и перинатальном периоде, что, как известно, яв- ляется независимым фактором риска (ФР) раннего фор- мирования ЦП и развития злокачественного процесса. Эпидемиологические исследования, проведенные в Китае в 1970-1980 гг., продемонстрировали, что средняя выжи- ваемость от момента установления диагноза ГЦК состав- ляет всего 5,9 мес (в отдельных странах Южной Африки - не более 3 мес). Большинство случаев ГЦК (до 90%) в Ки- тае ассоциировано с хроническим гепатитом В (ХГВ), в Японии - с хроническим гепатитом С (ХГС) [4, 5]. Вызывает опасения динамика, отмеченная за последние 20 лет: в частности, в США частота развития ГЦК практи- чески удвоилась (до 80%), равно как и число летальных исходов от ГЦК. Пятилетняя выживаемость остается низ- кой (менее 12%). Такую тенденцию, вероятно, можно объ- яснить высокой заболеваемостью ХГС, а также неалко- гольной жировой болезнью печени (до 40% в популяции США), как правило, на фоне сахарного диабета типа 2 и широкой распространенностью ожирения среди населе- ния Северной Америки. Показано, что развитие первич- ного РП у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом - НАСГ (до 5% в популяции США) возможно не только на стадии ЦП в исходе заболевания, но и без признаков раз- вития ЦП. Заболеваемость ГЦК в последней группе боль- ных достигает 2,6% в год. В то же время, метаболические нарушения (ожирение) сами по себе значительно (до 90%) повышают риск формирования злокачествен- ных опухолей, в частности ГЦК [6-8]. Прослеживается связь с этнической принадлежностью пациентов: заболе- ваемость выше среди лиц азиатского происхождения и практически в 4 раза превышает аналогичный показатель у лиц европеоидной расы [9]. Существует ряд ФР развития ГЦК, среди которых стоит выделить наиболее значимые. В первую очередь, это на- личие ЦП самого по себе (около 80% среди пациентов с РП, по обобщенным мировым данным аутопсий) [10]. Важное значение имеет коинфекция HBV+HCV, при кото- рой кумулятивный риск развития ГЦК повышается при- мерно на 35%. Важно отметить, что HBV-инфекция может современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 65 Таблица 1. Распространенность разных ФР развития ГЦК в различных странах мира [18] Регион ФР, % HCV HBV Алкоголь Прочие европа 60-70 10-15 20 10 северная америка 50-60 20 20 10 (насг) азия и африка 20 70 10 10 (афлатоксин) япония 70 10-20 10 10 весь мир 31 54 15 - приводить к неопроцессу даже в отсутствие ЦП. В одном из проспективных исследований было показано, что еже- годный прирост частоты ГЦК среди пациентов с ХГВ, но без ЦП, составил 0,5%, в то время как у больных с ЦП - 2,5% в год. Пятилетний кумулятивный риск ГЦК у таких пациентов составляет от 10% в западных странах до 15% в странах с высокой заболеваемостью ХГВ [11-13]. Другим важным ФР развития ГЦК является HCV-инфекция: ХГС имеется у каждого из 3 больных ГЦК, а частота развития опухоли у пациентов с ЦП варьирует от 2 до 8% в год [14]. У пациентов с ХГС частота ГЦК возрастает по мере про- грессирования фиброза - от 0,5% при F0/F1 до 7,9% при стадии F4 (циррозе) [15]. Данные о существенном влия- нии F3-стадии фиброза печени на развитие РП противо- речивы [12]. Важным прогностическим маркером являет- ся количество тромбоцитов: было показано, что риск раз- вития ГЦК значительно повышается при снижении пока- зателя менее 100 тыс./мкл независимо от сохранности синтетической функции печени. При этом вирусная на- грузка или генотип вируса не оказывают влияния на тем- пы прогрессирования ХГС и развития ГЦК [16]. Употреб- ление алкогольных напитков, напротив, служит дополни- тельным ФР: по данным разных источников, прием 60-80 г алкоголя (в пересчете на чистый этанол) увеличи- вает вероятность развития первичного РП в 2-4 раза [17]. Вклад ФР в развитие ГЦК в различных регионах мира представлен в табл. 1. Имеющиеся за 2013 г. эпидемиологические данные сви- детельствуют о том, что в структуре заболеваемости насе- ления России РП среди мужчин занимает 14-е место и составляет 1,5%, среди женщин - 17-е место, составляя 1,1% [19]. В исследовании, проведенном Ю.О.Бисовской и соавт., маркеры вирусов гепатита В и С были выявлены у 47,8% пациентов с ЦП и гепатоцеллюлярным раком (ГЦР). При этом маркеры вируса гепатита В обнаружены у 24,1% пациентов, маркеры вируса гепатита С - у 22,5%. Коинфи- цирование вирусами гепатита В и С наблюдалось у 1,1% пациентов обследованной когорты. Важно отметить, что в 41,7% случаев, т.е. практически у 1/2 пациентов с ГЦР, маркеры вирусов гепатита В и С выявлены не были. Была также проанализирована распространенность маркеров вирусов гепатита В и С в подгруппе пациентов без при- знаков портальной гипертензии. При этом маркеры виру- сов гепатита В и С выявлены только в 9,9% случаев, из них маркеры вируса гепатита В - в 6,1%, а гепатита С - в 3,9% случаев. Соответственно, маркеры вирусов гепатита В и С были отрицательными в 75,1% случаев. В работе авторов приводится заключение о том, что у пациентов с ГЦР на фоне ЦП преобладает вирусная природа заболевания, при этом вирусы гепатита В и С встречаются приблизи- тельно с одинаковой частотой [20]. Очевидно, что основные мероприятия, преследующие цель снижения заболеваемости ГЦК, должны быть на- правлены на профилактику инфицирования вирусами ге- патита В и С, а также на лечение хронической HBV- и HCV-инфекции, неалкогольной жировой болезни печени, ожирения и сахарного диабета. В целом ряде исследова- ний было показано, что проведение противовирусной те- рапии снижает пятилетний кумулятивный риск развития ГЦК на 7,8 и 7,1% при ХГС и ХГВ соответственно [21]. Вме- сте с тем, несмотря на значительные успехи, которые бы- ли достигнуты в лечении ХГВ и ХГС, при проведении метаанализа было продемонстрировано, что у пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа в слу- чае ХГС (на стадии ЦП) [22] или стойкого подавления ре- пликации вируса в случае ХГВ, сохраняется риск развития ГЦК после завершения лечения [23]. Прогноз больных с ГЦК зависит от стадии опухолевого процесса: если при выявлении РП на ранней стадии воз- можно проведение лечебных мероприятий, способных существенно улучшить показатели выживаемости (до 70% после резекции или трансплантации печени), то на позд- них стадиях злокачественного процесса предполагается проведение лишь паллиативного лечения, которое даже на современном этапе не позволяет повысить выживае- мость пациентов более чем на 1 год. К сожалению, мульти- фокальный рост опухоли или наличие распространенно- го процесса (внепеченочные очаги ГЦК) на момент по- становки диагноза имеются примерно в 75 и 15% случаев соответственно. Результаты рандомизированных контро- лируемых исследований демонстрируют возможность снижения летальности пациентов, находящихся в группе риска по развитию ГЦК, на 37% в случае проведения адек- ватного скринингового обследования минимум 2 раза в 1 год и, как следствие - максимально раннего выявления ГЦК, хотя данные разных авторов противоречивы [24]. В настоящее время частота ранней диагностики ГЦК в развитых странах достигает 60% (в среднем 45%), что позволяет повысить эффективность проводимого лечения и улучшить жизненный прогноз пациентов с ГЦК. Если в начале 1990-х годов возможности существующих мето- дов обследования пациентов не позволяли выявлять бо- лее 5% случаев ГЦК при размере опухоли менее 2 см, то на сегодняшний день данный показатель приближается к 30%. Ожидается рост существующей тенденции парал- лельно глобальной реализации стратегии мониторинга, внедрению новых подходов к ранней диагностике ГЦК и совершенствованию технической базы [25]. Скрининговое обследование В программы скринингового обследования необходимо включать пациентов с высоким риском развития ГЦР, т.е. с наличием хотя бы одного из следующих состояний: ЦП вирусной (ХГС и ХГВ) этиологии класса А/B по Чайлду-Пью. Скрининговое обследование при классе С показано лишь в случае, если пациент находится в листе ожидания трансплантации печени, - это определяется тем, что вы- явление опухоли малых размеров не влияет на тактику ве- дения пациента, а также экономическими соображениями. ХГВ без формирования ЦП с признаками активности гепатита или после проведения противовирусной те- рапии и с наличием ГЦК в семейном анамнезе. ХГС на стадии выраженного фиброза (F3 по METAVIR). Кроме того, необходимость скринингового обследова- ния доказана для мужчин азиатского происхождения старше 40 лет и женщин старше 50 лет. В ряде случаев мо- ниторинг показан пациентам с алкогольной болезнью печени, болезнью Вильсона-Коновалова, НАСГ, дефици- том a1-антитрипсина, наследственным гемохроматозом, первичным билиарным циррозом на стадии ЦП, однако в международных клинических рекомендациях четких ука- заний на этот счет нет. Несмотря на снижение риска раз- вития ГЦК после успешного проведения противовирус- ной терапии у пациентов с ХГС или ХГВ, целесообразным остается проведение скринингового обследования у та- 66 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 ких пациентов на предмет ГЦР [26, 27]. Рекомендованные для скрининга ГЦК исследования включают методы ви- зуализации, и, кроме того, обсуждаются возможности применения неинвазивных серологических маркеров и их комбинаций. Ультразвуковое исследование Методом выбора в группах риска является ультразвуковое исследование (УЗИ), позволяющее выявить измене- ния злокачественной природы на ранней стадии. Чув- ствительность метода варьирует, по данным разных авто- ров, от 33 до 96%, однако признана достаточно высокой для того, чтобы считать УЗИ «золотым стандартом» в скрининге ГЦК. Необходимо проведение исследования квалифицированным специалистом на аппаратах с высо- кой разрешающей способностью (экспертного класса). Особую трудность представляет выявление очаговых об- разований на фоне цирротически измененной ткани печени, когда дифференциальный диагноз следует про- водить между узлами регенерации, диспластическими очагами и собственно опухолевым образованием малых размеров. Кроме того, очаги ГЦК могут иметь разную эхо- структуру (гипо-, гиперэхогенные или мишеневидные об- разования), имитируя картины узла-регенерата при ЦП или гемангиомы. Очаговое образование печени, выявлен- ное на фоне ЦП, необходимо a priori трактовать как зло- качественное и проводить дополнительное обследование с помощью лучевых методов. В ряде случаев выполнение УЗИ ограничено, например, значительным избытком под- кожно-жировой клетчатки или анатомическими особен- ностями пациента. Введение в практику УЗ-контрастов (пузырьки инертного газа, как правило, SF6, окруженные мембраной из фосфолипидов, диаметром 1,5-2 микрон) и разработка методики УЗИ с контрастированием (CEUS от англ. contast-enhanced ultrasound) позволили повысить диагностическую точность метода, а также предоставили возможность дополнительной оценки объемных образо- ваний в рамках одного исследования, однако чувстви- тельность в выявлении ГЦК малых размеров существенно не отличается от таковой при рутинном исследовании. Более того, проведение УЗИ с контрастированием сопря- жено с высокими экономическими и временными затра- тами и не входит в стандарты по диагностике ГЦК в боль- шинстве стран Евросоюза и США [28-30]. Оптимальный временной промежуток между двумя ис- следованиями с целью скрининга остается неопределен- ным. Учитывая среднее время, за которое происходит удвоение опухолевой массы ГЦК (от 80 до 117 дней), был принят интервал 6 мес [31]. Метаанализ разных исследова- ний, посвященных данной проблеме, показал, что прове- дение УЗИ каждые 6 мес по сравнению с большим интер- валом (каждые 9-12 мес) позволяет статистически значи- мо повысить чувствительность метода (70% против 50% соответственно; р=0,001) [32]. В другом рандомизирован- ном исследовании не было продемонстрировано преиму- ществ более частого (каждые 3 мес) УЗИ для раннего вы- явления очагов ГЦК малого размера [33]. Наконец, соглас- но исследованиям эффективности затрат, УЗИ-мониторинг с частотой 1 раз в полгода улучшает скорректированную по качеству продолжительность жизни при приемлемых экономических затратах [34]. В 2012 г. был проведен метаанализ, результаты которого еще раз подтвердили вы- сокие чувствительность и специфичность (94 и 90% соответственно) УЗ-метода для выявления пер- вичного РП на субклинической стадии, однако чувстви- тельность УЗИ для ранней диагностики ГЦК (на стадии BCLC-A) оказалась ниже - 63% [35]. Результаты многочисленных исследований свидетель- ствуют о том, что УЗИ уступает по диагностической значимости лучевым методам - компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [36, 37]. Компьютерная томография При проведении мультиспиральной КТ (МСКТ) для выявления очагов ГЦК необходимо использование 3-4-фазного метода контрастирования с последующей оценкой накопления радиофармпрепарата (РФП) тканью очагово- го образования. Наиболее характерными для первичного РП находками являются гиперваскуляризация в артери- альную фазу исследования и так называемое вымывание РФП в венозную фазу. В основе данных феноменов лежат особенности васкуляризации опухоли - наличие ново- образованных артериальных сосудов с атипичной стен- кой, лишенной мышечного слоя, в результате чего про- исходит артериовенозное внутриопухолевое шунтирова- ние крови и раннее исчезновение контраста из ткани об- разования по сравнению с неизмененной паренхимой печени [37]. Использование характера динамики захвата РФП опухолью в качестве универсального критерия диаг- ностики ГЦК имеет ряд ограничений: так, по данным группы авторов из Франции, у больных с ЦП очаги имели гиперваскулярный характер в 84% случаев при их размере 2,0-3,0 см и 44% - при размере 1,0-2,0 см, что приводило к ложноотрицательным результатам лучевых методов ис- следования в 38% случаев. Кроме того, гиперваскуляриза- ция отсутствует в узлах регенерации или на ранней ста- дии ГЦК, что может быть объяснено особенностями кро- воснабжения опухоли (чаще из ветвей воротной вены, чем печеночной артерии) [39]. Диагностическая точность КТ-исследования в выявле- нии диспластических изменений в ткани печени, а также опухолевых узлов малых размеров (менее 1 см) и ин- фильтративной формы ГЦК в целом меньше по сравне- нию с МРТ. Даже при достаточно больших размерах опу- холи (до 3 см) существует риск ложноположительных ре- зультатов КТ (до 17%), в том числе в случае использования результатов КТ и исследования уровня сывороточного a-фетопротеина (a-ФП). При малых размерах очага (1,0 см и менее) существует большая вероятность (до 50%) ложноотрицательных результатов. Исследований, посвя- щенных сравнительной характеристике КТ и МРТ в этом аспекте, ранее не проводилось, однако ожидаются резуль- таты крупного многоцентрового исследования в США (ACRIN 6690) [28, 40, 41]. Согласно имеющимся на сегодняшний день рекоменда- циям КТ, равно как и МРТ, не является методом выбора для скрининга ГЦК, что объясняется, очевидно, большей стоимостью метода, а также риском негативного кумуля- тивного влияния рентгеновского облучения на пациен- тов (в случае использования КТ) и возможностью про- грессирования нарушения функции почек у больных с ге- паторенальным синдромом при применении йодсодер- жащих контрастов [42]. Магнитно-резонансная томография В большинстве исследований была продемонстрирована высокая диагностическая точность МРТ в диагностике и уточнении характеристик ГЦК, в том числе новообразо- ваний размерами до 2 см [43-46]. В этом отношении маг- нитно-резонансное исследование значительно превосхо- дит КТ в своей чувствительности - 84 и 47% соответствен- но [47]. По данным последнего обзора литературы, чув- ствительность МРТ в выявлении ГЦК достигает 97%, спе- цифичность - 100% [48]. Частота диагностики ГЦК малых размеров (менее 2,0 см) значительно повысилась за 5 лет (с 55,6% в 2006 г. до 87,5% в 2010 г.) благодаря улучшению технических характеристик томографов и введению ге- патоспецифических РФП (см. далее) [49]. Кроме того, важ- ными преимуществами МРТ по сравнению с КТ являются следующие моменты: большая диагностическая точность в отношении ГЦК малых размеров или ее инфильтратив- ной формы, а также в оценке сосудистой инвазии и нали- чия опухолевых тромбов; лучший профиль безопасности метода; отсутствие необходимости применения йодсо- держащих контрастов, а значит, и риска повреждения по- чек [50]. Тем не менее, несмотря на все преимущества МРТ, данный метод, как и КТ, не рекомендуется в качестве скри- нингового по тем же причинам (см. ранее). Повысить диагностическую точность МРТ, как уже бы- ло отмечено, позволила разработка гепатоспецифичесовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 67 Таблица 2. Особенности накопления контраста очаговыми образованиями печени в разных режимах МРТ, позволяющих провести дифференциальный диагноз между ГЦК, узлами регенерации и диспластическими очагами [48] Режим Тип очагового образования Регенераторный узел Очаг дисплазии ГЦК т1-взвешенные изображения 3D GRE ↑ или изо- то же ↑ изо- или ↓ нативная фаза - + + гиперваскуляризация в артериальную фазу - + + вымывание в отсроченную фазу - - + т2-взвешенные изображения изо- изо- ↑ или изот1-взвешенные изображения (двойное эхоGRE) - - + Диффузионно-взвешенные изображения - - ± Парамагнитные контрастные вещества (гадоксетовая кислота) изо- изо- ↓ (редко ↑) Примечание: ↑ - повышение мр-сигнала по сравнению с окружающей паренхимой печени, ↓ - понижение мр-сигнала, изо - изоинтенсивный сигнал. Таблица 3. Сравнительная характеристика разных методов визуализации для ранней диагностики ГЦК [48] Метод Чувствительность, % Специфичность, % УЗи 63-94 70-90 УЗи с контрастированием 50-86 79-100 кт с контрастированием 44-87 95-100 мрт с контрастированием 44-94 85-100 ских РФП, наилучшими из которых являются агенты, со- держащие соли гадоксетовой кислоты (например, Gd- EOB-DTPA, Примовист). Вместе с тем, рутинное исполь- зование данных РФП является по-прежнему дискутабель- ным. Было показано, что до 15% очагов ГЦК характери- зуются накоплением контрастного препарата и в отсро- ченную фазу исследования, сохраняя изо- или гипер- интенсивные свойства, что характерно для диспластиче- ских очагов или доброкачественных образований. Более того, накопление РФП интактной паренхимой печени может быть нарушено при разных хронических диффуз- ных заболеваниях печени, что, очевидно, искажает ис- тинную картину распределения контраста в опухолевой ткани [51]. Крайне важным является четкое соблюдение временных интервалов и определения границ артери- альной фазы, что помогает повысить специфичность МРТ. Гиперваскуляризация в артериальную фазу рассмат- ривается как прогностический маркер эффективности хемоабляции в лечении ГЦК, а также как возможный кри- терий для расширения показаний к проведению ради- кального лечения (трансплантации печени) у пациентов, не соответствующих так называемым Миланским крите- риям [52]. Особенности накопления РФП очагами ГЦК при МРТ, лежащие в основе дифференциального диагно- за с регенераторными и диспластическими узлами, при- ведены в табл. 2, а сравнительная характеристика разных методов визуализации для ранней диагностики ГЦК - в табл. 3. Серологические маркеры Достижения последних лет в генетике, протеомике и изучении субмолекулярных механизмов онкогенеза поз- воляют обсуждать достаточно большое количество серо- логических или генетических маркеров для диагностики ГЦК. Условно их можно разделить на несколько групп: онкофетопротеины и гликопротеины (включая наи- более известный из них a-ФП, а также его L3-фрак- цию и глипикан 3 - GPC3); ростовые факторы и рецепторы к ним (например, трансформирующий фактор роста b - ТФР-b, опу- холь-специфический фактор роста, фактор роста эн- дотелия, фактор роста гепатоцитов, или рассеиваю- щий фактор и др.); молекулярные маркеры (микроРНК и т.п.). К сожалению, ни один из изученных на сегодняшний день сывороточных маркеров не обладает достаточной специфичностью и чувствительностью в отношении ГЦК. Возможно, лучшие результаты смогут быть получены при комбинации нескольких показателей, однако требуется проведение дополнительных сравнительных исследова- ний [53]. Альфа-ФП и его изоформы a-ФП - один из наиболее широко используемых серологических маркеров ГЦК. Его чувствительность и специ- фичность составляют 41-65 и 80-94% при верхней гра- нице нормы (ВГН), равной 20 нг/мл, однако необходимо учитывать несколько факторов: частота так называемых a-ФП-позитивных ГЦК не превышает 80% (в среднем 70%), а лишь небольшая до- ля опухолей характеризуется изменением уровня a-ФП на ранних стадиях развития (10-20%), что соответствует недавно выявленной корреляции с суще- ствованием молекулярного подкласса так называемых агрессивных ГЦК (S2-класс, EpCAM+); существует риск ложноположительных результатов, в частности, при активном течении основного заболе- вания печени (например, вирусного гепатита), при беременности или наличии отдельных эмбриоген- ных опухолей и злокачественных образований орга- нов ЖКТ; полученные ложноотрицательные результаты иссле- дования a-ФП могут быть следствием ограниченной диагностической точности метода - для уровня a-ФП 20 нг/мл характерна хорошая чувствительность при низкой специфичности, тогда как для более высоких уровней (200 нг/мл) чувствительность падает до 22% при возрастании специфичности; ГЦК малых размеров экспрессируют a-ФП в количе- стве, не превышающем нижнюю границу чувствитель- ности метода. В ряде ситуаций концентрация a-ФП от- стает во временном отношении от появления и роста опухоли огромных размеров, либо крайне высокий уровень маркера превышает возможности метода. В по- следнем случае лабораторная картина симулирует на- личие так называемой a-ФП-негативной ГЦК [54-58]. Изложенные факты послужили основанием для того, чтобы a-ФП был исключен из большинства последних клинических рекомендаций по скринингу и ранней диаг- ностике ГЦК. Рекомендуемая частота скринингового об- следования с применением УЗИ с или без a-ФП среди па- циентов из групп риска представлена в табл. 4. Дополнительное изучение строения и состава молекул сывороточного a-ФП позволило выявить гетерогенность данного маркера и выделить 3 его гликоформы (L1, L2 и L3) в зависимости от способности каждой из изоформ 68 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 4. Рекомендации разных научно-медицинских сообществ по частоте скринингового обследования среди пациентов из группы риска [26, 59]. Медицинское общество/организация Рекомендованная частота проведения скрининга американское общество по изучению печени УЗи каждые 6 мес европейское общество по изучению печени УЗи каждые 6 мес тихоокеанское общество по изучению печени a-ФП + УЗи каждые 6 мес национальная всеобщая онкологическая сеть a-ФП + УЗи каждые 6-12 мес министерство по делам ветеранов сШа a-ФП + УЗи каждые 6-12 мес реагировать с агглютинином чечевицы (LCA-лектином). Экспрессия изоформы a-ФП-L1 наиболее характерна для большинства доброкачественных опухолей печени. На- против, a-ФП-L3 обнаруживается лишь в сыворотке паци- ентов с ГЦК, превышая установленную эксперименталь- ным путем ВГН - 15% от всего a-ФП. Чувствительность и специфичность данного маркера в выявлении ГЦК сопо- ставимы с таковыми для общего a-ФП и составляют 96,9 и 92% соответственно. Важно отметить, что величина фрак- ции a-ФП-L3 не коррелирует с уровнем общего a-ФП и, таким образом, может быть использована в качестве неза- висимого и достоверного маркера для раннего выявления ГЦК: чувствительность и специфичность составляют 42,5 и 46,0% соответственно для опухолей размером менее 2 см [60]. Для пациентов с уровнем a-ФП 10-200 нг/мл ВГН для фракции a-ФП-L3 составляет 35%, и диагностическая точ- ность метода достигает 100%. В случае если за ВГН приня- та величина 5%, чувствительность a-ФП-L3 достигает 47,2% и становится сравнимой с таковой для общего a-ФП. Таким образом, более перспективным в раннем вы- явлении ГЦК является отношение двух показателей: уров- ня общего a-ФП и его a-ФП-L3-изоформы [53, 61, 62]. Дез-g-карбоксипротромбин (DCP, PIVKA II) Данный маркер представляет собой аномальный белок протромбин, индуцируемый отсутствием витамина К ти- па II (синоним - PIVKA II). В случае злокачественной трансформации в гепатоцитах происходит нарушение витамин К-зависимого пути карбоксилирования g-глуматиновой кислоты, что ведет к образованию дез-g-карбо- ксипротромбина (DCP). Уровень данного белка при нали- чии ГЦК значительно превышает таковой у пациентов с хроническим гепатитом или ЦП. Ранее утверждалось, что чувствительность DCP зависит от размеров опухоли: так, в случае размеров новообразования более 5 см она сопо- ставима с чувствительностью a-ФП [63, 64]. Недавно было показано, что диагностическая точность определения уровня PIVKA II выше, чем у a-ФП, независимо от разме- ров опухоли (менее 3, 3-5 или 5 см) [65]. Использование комбинации двух сывороточных маркеров (a-ФП+DCP) позволяет повысить диагностическую точность метода, в частности, для оценки риска рецидива ГЦК в течение 6 мес после хирургического лечения. Концентрация DCP прямо пропорциональна размерам опухоли, степени со- судистой инвазии и в настоящее время рассматривается в качестве одного из перспективных показателей в ранней диагностике ГЦК наряду с a-ФП и его L3-изоформой [66]. Глипикан 3 (GPC3) Данный маркер относится к семейству гепарансульфатпротеогликанов, расположенных на наружной мембране клеток. Он участвует в процессах регуляции роста, диффе- ренцировки и миграции. In vitro и in vivo было показано, что GPC3 подавляет рост ГЦК за счет опосредованного снижения экспрессии ряда ростовых факторов (Wnts, HGF, VEGF) [67]. Несмотря на то, что не было установлено четкой связи между степенью экспрессии GPC3 и разме- ром и стадией опухоли, а также уровнем a-ФП, чувствительность и специфичность в диагностике ГЦК данного маркера высокие и составляют 77 и 96% соответственно [68]. Более того, иммуногистохимический (ИГХ) анализ экспрессии GPC3 как маркера ГЦК проводится при мор- фологическом исследовании опухолевой ткани, что будет описано далее. Белок Гольджи 73 (GP73) Этот серологический маркер ГЦК, также известный как GOLPH2 или GOLM1, в последнее время все больше при- влекает внимание ученых. Его концентрация значительно возрастает при разных злокачественных заболеваниях, например, раке легкого, почки и семиномах, а также при заболеваниях печени, в частности ГЦК [69-72]. Напротив, при отсутствии заболевания печени белок Гольджи 73 (GP73) экспрессируется лишь холангиоцитами и в не- значительных количествах. Стоит заметить, что при ЦП вирусной этиологии (HBV или HCV) уровень GOLM1 не только повышен, но и может превышать таковой при пер- вичном РП [73, 74]. Его чувствительность в диагностике ГЦК составляет 76,9% по сравнению с 48,6% для a-ФП, что дает основания рассматривать GP73 в качестве потенциального маркера для диагностики ГЦК. Дополнительные исследования позволили выделить так называемый фуко- зилированный GP73 (FC-GP73), который обладает боль- шей диагностической значимостью: чувствительность и специфичность составляют 65-90 и 90-100% соответ- ственно. Определение данной фракции является особен- но важным при низком уровне общего GP73 или отрица- тельном результате анализа. Несмотря на обнадеживаю- щие характеристики представленных маркеров в каче- стве диагностического метода, необходимо более под- робное изучение их прогностической значимости и свя- зи со стадией ГЦК и размерами опухоли [75]. Альфа-L-Фукозидаза (AFU) a-L-фукозидаза (AFU) представляет собой лизосомальный фермент, встречающийся во многих типах клеток, в том числе клетках крови, и биологических жидкостях организма. Ее активность в сыворотке крови повышает- ся при наличии ГЦК и не коррелирует с размером опу- холи и уровнем общего a-ФП. Чувствительность, специфичность и диагностическая значимость AFU при ВГН 2,3005 мкмоль/л/мин составляют 90, 97,5 и 94,9% соот- ветственно. Дополнительное определение концентра- ции a-ФП позволяет повысить данные показатели до 95, 100 и 99,1% по сравнению с 70, 85 и 79,7% соответствен- но в случае определения лишь уровня a-ФП. Кроме того, было показано, что повышение активности AFU опере- жает возможности визуализации опухоли УЗ-методом на 6-9 мес, по наблюдениям разных авторов. Таким об- разом, имеющиеся показатели дают основания рассматривать AFU в качестве потенциального дополнительно- го маркера для диагностики ГЦК, однако чувствитель- ность метода все-таки является неудовлетворительной, а активность фермента варьирует в разных этнических группах и может повышаться, кроме того, при сахарном диабете, панкреатите или гипотиреозе [76-78]. g-Глутамилтрансфераза g-Глутамилтрансфераза (ГГТ) является плазматическим ферментом, который синтезируется в микросомах. Его высокая активность наблюдается в гепатоцитах плода и резко снижается после рождения, оставаясь в норме низ- кой на протяжении всей жизни человека. Хорошо извест- но, что при холестазе или воспалительных процессах в печени активность ГГТ может повышаться. МикроРНК, ко- дирующие синтез ГГТ, выявляются в гепатоцитах, клетках доброкачественных опухолей печени и ГЦК. Малигниза- ция гепатоцитов при развитии ГЦК сопровождается изме- нением метаболизма клеток в сторону эмбриональной современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 69 Рис. 1. Алгоритм действия при выявлении очаговых образова- ний печени при скрининговом обследовании пациентов из групп риска, рекомендации AASLD [11]. Рис. 2. Алгоритм ведения пациентов из группы риска при выявлении очагового образования в печени на УЗИ [52]. активности, что и объясняет повышение показателя ГГТ у пациентов с первичным РП. Таким образом, изолирован- ное повышение данного показателя может служить кос- венным маркером наличия ГЦК, однако его чувствитель- ность невысокая - лишь 43,8%. В ряде исследований изу- чается возможность использования ГГТ в сочетании с DCP и a-ФП, что позволяет повысить диагностическую значимость теста [79, 80]. Другие серологические маркеры Среди прочих маркеров ГЦК стоит упомянуть ТФР-b и антиген плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcino- ma antigen, SCСA), который является ингибитором серино- вой протеазы, экспрессируемым клетками эпителиальных опухолей. Его экспрессия клетками ГЦК и диспластических узлов значительно превышает таковую в узлах регенерации (93, 100 и 29% соответственно), что указывает на то, что мак- симальная концентрация SCCA наблюдается на самых ран- них стадиях развития ГЦК. Показана обратная зависимость уровня SCСА с размерами опухоли. Чувствительность и спе- цифичность представленного маркера для ранней диагно- стики ГЦК составляют 84 и 46% соответственно и сопоста- вимы с таковыми для a-ФП. Продолжается изучение диагностической точности уровня циркулирующих иммунных комплексов IgM/SCCA. Его чувствительность при хрониче- ском гепатите и ЦП составляет 18 и 26% соответственно и значительно повышается при развитии РП - до 70%, что превышает аналогичный показатель для a-ФП. Таким образом, перспективной кажется комбинация двух серологических маркеров ГЦК - a-ФП и IgM/SCCA [81-85]. В качестве еще одного биомаркера ГЦК недавно был предложен белок Dickkopf-1 (DKK-1), который обладает чувствительностью 70% и специфичностью 90%. Измере- ние уровня DKK-1 могло бы стать дополнением к a-ФП при диагностике ГЦК и повысить эффективность вы- явления опухоли в случае неизмененного уровня a-ФП, а также помочь в проведении дифференциального диаг- ноза между ГЦК и доброкачественными опухолями пече- ни [86]. МикроРНК Анализ огромного количества так называемых микроРНК, активно изучаемых в последние годы серологиче- ских маркеров хронических вирусных гепатитов и опухо- лей печени, показал, что статистически и клинически значимым является определение уровня экспрессии лишь одного из них - микроРНК-21 (miR-21), которая является ключевой микроРНК, ассоциированной с процессами он- когенеза. Уровень miR-21 существенно повышается у па- циентов с ГЦК. Чувствительность и специфичность дан- ного маркера для ранней диагностики ГЦК составляют 87,3 и 92% соответственно. Определенное значение имеет уровень сывороточной микроРНК a-ФП, который позволяет отследить раннюю злокачественную трансформацию и оценить риск рецидива после оперативного лече- ния ГЦК [87-90]. Биопсия печени Морфологическое подтверждение диагноза ГЦК реко- мендуется для всех узловых образований при отсутствии ЦП, а также в случаях выявления неубедительной или ати- пичной картины на фоне ЦП при использовании лучево- го метода визуализации. При размерах опухоли более 2 см у пациента без ЦП в 97,9% случаев морфологическая верификация диагноза не требуется [91]. Чувствительность биопсии печени зависит от лока- лизации и размеров опухолевого узла, а также квали- фикации специалиста, выполняющего забор гистоло- гического материала, и врача-морфолога. Показатель варьирует в пределах от 70 до 90% для опухолей любых размеров. При размерах опухоли более 3 см ложноположительные результаты составляют 3,1%. На основе одних морфологических критериев бывает трудно провести дифференциальный диагноз между очагами дисплазии высокой степени и ГЦК на ранней стадии. Патологоанатомическое подтверждение диагноза особенно затруднительно для узловых образований размером от 1 до 2 см. Согласно данным одного проспективного исследования, положительные результаты морфо- логического исследования были получены примерно в 60% случаев при размерах опухоли менее 2 см. Таким образом, положительные результаты позволяют досто- верно исключить диагноз печеночно-клеточного рака, однако отрицательные результаты не исключают нали- чия злокачественного новообразования. Частота полу- чения ложноотрицательных результатов при проведе- нии биопсии печени достигает в ряде случаев 30%, что может быть обусловлено малыми размерами опухоли, плохим качеством материала, полученного при пунк- ции, или субъективной оценкой картины морфологом [92]. Как следствие, возникает вопрос о необходимости проведения повторного морфологического исследова- ния, однако было показано, что в 70% это не приводит к повышению диагностической точности метода, отда- ляя во времени момент проведения специфического лечения [93]. В одном исследовании было продемон- стрировано, что при проведении трансплантации печени по поводу ГЦК, диагноз которой был подтвер- жден, в том числе, результатами морфологического ис- следования, наличие опухоли не было доказано в 20-30% случаев [94]. Риск диссеминации опухоли по ходу введения био- псийной иглы составляет в среднем 2,7% при медиане времени между биопсией и диссеминацией 17 мес. Для сравнения: частота опухолевой диссеминации при пункции других внутренних органов не превышает 0,006% [27, 95]. 70 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 ИГХ-исследование Важным дополнительным методом в морфологической верификации ГЦК, а также определении степени ее злока- чественности и подтипа, необходимых для выбора тактики лечения пациента и оценки его прогноза, является проведе- ние генетического и ИГХ-типирования. Лишь небольшое число исследований включает тщательный анализ нескольких маркеров. В одном исследовании, проведенном на 128 образцах ткани ГЦК, был описан профиль генной экс- прессии, состоящий из 13 генов, - результаты его позво- ляют с высокой точностью диагностировать ГЦК [96]. Дру- гими авторами в качестве критерия, помогающего отличить узлы дисплазии от ГЦК с диагностической точностью более 80%, был предложен профиль 3 генов, кодирующих GPC3, LYVE1 (экспрессируется эндотелиоцитами опухоли) и сурвивин (ингибитор апоптоза). Многообещающим мар- кером является GPC3, описанный ранее. Результаты ИГХ- исследования GPC3 обладают чувствительностью, равной 68-72%, и специфичностью, превышающей 92% [97-99]. Также проводятся исследования комбинаций разных бел- ковых молекул, среди которых следует упомянуть белок теплового шока 70 (HSP70) и глутаминсинтетазу (GS) в со- четании с GPC3. Чувствительность и специфичность ис- пользования данных маркеров при ИГХ-исследовании при наличии хотя бы двух из трех маркеров составляют 72 и 100% соответственно [100, 101]. Для оценки неоангиогенеза как одного из гистологических признаков злокачественно- го образования используется оценка экспрессии CD34 эн- дотелиоцитами. Кроме того, для выявления потенциально- го источника прогениторных клеток используются такие ИГХ-маркеры, как цитокератин 19 (СК19), белок прогени- торных клеток желчных протоков и молекулы адгезии эн- дотелия (EpCAM, или CD326). Так, наличие СК19 в 5% опухо- левых клеток коррелирует с неблагоприятным прогнозом пациента с ГЦК. СK19 является также маркером билиарных структур в смешанных формах ГЦК и холангиокарциномы, которые не всегда удается выявить при окраске гематокси- лином и эозином [102-104]. Алгоритм ведения пациентов с впервые выявленными очаговыми образованиями печени Согласно имеющимся на сегодняшний день рекомендациям диагноз ГЦК устанавливается в соответствии с так называемыми неинвазивными критериями, которые включают в себя особенности захвата и вымывания РФП при проведении лучевого метода исследования (МРТ или КТ) и в ряде руководств - уровень a-ФП [27]. Неинвазивный диагноз основан на результатах одного метода визуа- лизации в случае узловых образований диаметром более 2 см. У пациентов с ЦП и очаговыми образованиями печени размером 1-2 см критериями наличия ГЦК являются совпадающие результаты двух методов визуализации ли- бо результаты одного метода визуализации и уровень a-ФП>400 нг/мл. В последнем обновлении руководства Американской ассоциации по изучению печени (AASLD) указывается, что для диагностики опухолевых образований диаметром 1-2 см достаточно выявления рентгено- логического критерия ГЦК с помощью одного метода визуализации (КТ или МРТ). Алгоритм действий при выявле- нии очаговых образований у пациентов из группы риска, рекомендуемый AASLD, представлен на рис. 1. Особой диагностической тактики требуют узловые об- разования диаметром 1-2 см. В двух проспективных исследованиях было показано, что подход с сочетанием двух методов визуализации характеризуется высоким уровнем специфичности. В одном исследовании, вклю- чившем 89 последовательных случаев узловых образований диаметром от 0,5 до 2 см, выявленных во время мониторинга пациентов с ЦП, были продемонстрированы надежность неинвазивных критериев для диагностики ГЦК и их 100% специфичность [11, 105]. К сожалению, такая высокая специфичность сочетается с крайне низ- кой чувствительностью - 30%. Это означает, что 2/3 узловых образований требует морфологического подтверждения. Частота ложноположительных результатов (в основном за счет очагов дисплазии высокой степени) составляет более 10% при использовании одного или двух методов при специфичности 81 и 85% соответ- ственно [106]. Пациенты с ЦП, у которых при УЗИ были обнаружены очаговые образования диаметром менее 1 см, должны проходить контрольное обследование каждые 4 мес в первый̆ год, а затем регулярно 1 раз в 6 мес. Согласно патологоанатомическим наблюдениям большинство узловых образований диаметром менее 1 см, обнаруживаемых в цирротически измененной печени, не является ГЦК [107]. Каждое узловое образование диаметром более 1 см требует проведения дополнительного обследования. В случае, если результаты морфологиче- ского исследования не позволяют однозначно выска- заться в пользу или против диагноза ГЦК, рекомендуется тщательное наблюдение и обследование пациента каж- дые 4 мес. Повторная биопсия может быть проведена в случае выявления роста опухоли или изменения карти- ны КТ/МРТ [27]. Схематично алгоритм ведения пациен- тов из группы риска при выявлении очагового образова- ния в печени представлен на рис. 2. Заключение Проблемы скрининга и ранней диагностики первичного РП, а также выбор тактики ведения пациента являются одними из наиболее актуальных в практике современно- го гепатолога. В настоящее время достигнуты существен- ные успехи в применении визуализирующих методов ис- следования (УЗИ, КТ и МРТ), которые позволили значи- тельно повысить частоту раннего выявления ГЦК. УЗИ остается «золотым стандартом» скринингового обследо- вания пациентов из группы риска, а a-ФП исключен из большинства национальных руководств ввиду своей небольшой диагностической точности. Продолжается из- учение серологических маркеров для ранней диагности- ки, оценки риска рецидива ГЦК и прогноза пациентов. На сегодняшний день ни один из них не включен в клини- ческие рекомендации, однако определенные надежды возлагаются на комбинации биомаркеров. Разработано несколько четких алгоритмов для ранней диагностики ГЦК и дополнительного обследования пациентов с вы- явленным очаговым образованием в печени. Решающими факторами служат размер очагового образования, нали- чие или отсутствие типичных лучевых критериев ГЦК при КТ/МРТ и данные морфологического исследования печени, в том числе с использованием ИГХ-маркеров. Несмотря на достигнутые успехи, необходимо проведе- ние дополнительных исследований, направленных на из- учение возможностей ранней диагностики РП, использо- вание скрининговых методов, а также разработка и утвер- ждение единого лечебно-диагностического алгоритма для российской системы здравоохранения.

About the authors

I N Tikhonov

Ch S Pavlov

M V Mayevskaya

V T Ivashkin

References

  1. Amit G. Singal, Pillai A, Tiro A. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta - analysis. PLOS One 2014; 11 (4): e1001624.
  2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63 (1): 11-30.
  3. Ferlay J, Shin H.R, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127 (12): 2893-971.
  4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hepatocellular carcinoma - United States, 2001-2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; 59 (17): 517-20.
  5. El-Serag H.B. Hepatocellular carcinoma: recent trends in the United States. Gastroenterology 2004; 127 (5 Suppl. 1): S27-S34.
  6. Mittal S, El-Serag H.B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma: consider the population. J Clin Gastroenterol 2013; 47 (1): S2-S6.
  7. Torres D.M, Harrison S.A. Nonalcoholic steatohepatitis and noncirrhotic hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2012; 32 (1): 30-8.
  8. Wong R, Corley D.A. Racial and ethnic variations in hepatocellular carcinoma incidence within the United States. Am J Med 2008; 121 (6): 525-31.
  9. Simonetti R.G, Camm C, Fiorello F et al. Hepatocellular carcinoma. A worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36 (7): 962-72.
  10. Beasley R.P, Hwang L.Y, Lin C.C, Chien C.S. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan. Lancet 1981; 2 (8256): 1129-33.
  11. Bruix J, Sherman M. AASLD Practice Guideline. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42 (5): 1208-36.
  12. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127 (5 Suppl. 1): S35-S50.
  13. Davila J.A, Morgan R.O, Shaib Y et al. Hepatitis C infection and the increasing incidence of hepatocellular carcinoma: a population - based study. Gastroenterology 2004; 127 (5): 1372-80.
  14. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and non - cirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of hepatocarcinogenesis by interferon therapy. Ann Intern Med 1999; 131 (3): 174-81.
  15. Wörns M.A, Weinmann A, Pfingst K et al. Safety and efficacy of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma in consideration of concomitant stage of liver cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2009; 43 (5): 489-95.
  16. Hassan M.M, Hwang L.Y, Hatten C.J et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology 2002; 36 (5): 1206-13.
  17. Shen Y.C, Hsu C, Cheng C.C et al. A critical evaluation of the preventive effect of antiviral therapy on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C or B: a novel approach by using meta - regression. Oncology 2012; 82 (5): 275-89.
  18. Llovet J.M, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362: 1907-17.
  19. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. М., 2014.
  20. Бисовская Ю.В., Горбунова В.А., Бредер В.В. и др. Сорафениб в лечении распространенного гепатоцеллюлярного рака: анализ российской и австрийской когорт больных. Клин. фармакология и терапия. 2014; 2: 42-7.
  21. Morgan R.L, Baack B, Smith B.D et al. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta - analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013; 158 (5 Pt 1): 329-37.
  22. Gurusamy K.S, Wilson R, Koretz R.L et al. Is Sustained Virological Response a Marker of Treatment Efficacy in Patients with Chronic Hepatitis C Viral Infection with No Response or Relapse to Previous Antiviral Intervention? PLOS One 2013; 8 (12): e83313.
  23. Kumar V, Fausto N, Abbas A. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed, Philadelphia, PA: Elsevier Saunders 2003; p. 914-7.
  24. Zhang B.H, Yang B.H, Tang Z.Y. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004; 130 (7): 417-22.
  25. Llovet J.M, Bruix J. Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol 2008; 48: S20-S37.
  26. Bruix J, Sherman M. American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011; 53: 1020-2.
  27. European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43.
  28. Digumarthy S.R, Sahani D.V, Saini S. MRI in detection of hepatocellular carcinoma (HCC). Cancer Imaging 2005; 5: 20-4.
  29. Sporea I, Badea R, Popescu A et al. Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) for the evaluation of focal liver lesions - a prospective multicenter study of its usefulness in clinical practice. Ultraschall Med 2014.
  30. Sporea I, Martie A, Bota S et al. Characterization of focal liver lesions using contrast enhanced ultrasound as a first line method: a large monocentric experience. J Gastrointestin Liver Dis 2014; 23: 57-63.
  31. Kubota K, Ina H, Okada Y, Irie T. Growth rate of primary single hepatocellular carcinoma: determining optimal screening interval with contrast enhanced computed tomography. Dig Dis Sci 2003; 48: 581-6.
  32. Sigal A, Volk M.L, Waljee A et al. Meta - analysis: surveillance with ultra - sound for early - stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 37-47.
  33. Trinchet J.C, Chaffaut C, Bourcier V et al. Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome HОpatocellulaire (GRETCH). Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology 2011; 54: 1987-97.
  34. Andersson K.L, Salomon J.A, Goldie S.J, Chung R.T. Cost effectiveness of alternative surveillance strategies for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1418-24.
  35. Singal A.G, Conjeevaram H.S, Volk M.L et al. Effectiveness of hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012; 21: 793-9.
  36. Yu N.C, Chaudhari V, Raman S.S et al. CT and MRI improve detection of hepatocellular carcinoma, compared with ultrasound alone, in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 161-7.
  37. Lee K.H, O’Malley M.E, Haider M.A, Hanbidge A. Triple - phase MDCT of hepatocellular carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2004; 182: 643-9.
  38. Yu M.H, Kim J.H, Yoon J.H et al. Radiology. Small (≤1 cm) Hepatocellular Carcinoma: Diagnostic Performance and Imaging Features at Gadoxetic Acid - enhanced MR Imaging 2014; 271 (3): 748-60.
  39. Bolondi L, Gaiani S, Celli N et al. Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment of vascularity: the problem of hypovascular hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42 (1): 27-34.
  40. Levy I, Greig P.D, Gallinger S et al. Resection of hepatocellular carcinoma without preoperative tumor biopsy. Ann Surg 2001; 234 (2): 206-9.
  41. Bolondi L, Sofia S, Siringo S et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gut 2001; 48 (2): 251-9.
  42. Solomon R. Contrast - induced acute kidney injury: is there a risk after intravenous contrast? Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1242-3.
  43. Pitton M.B, Kloeckner R, Herber S et al. MRI versus 64-row MDCT for diagnosis of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2009; 15: 6044-51.
  44. Purysko A.S, Remer E.M, Coppa C.P et al. LI-RADS: a case - based review of the new categorization of liver findings in patients with end - stage liver disease. Radiographics 2012; 32: 1977-95.
  45. Burrel M, Llovet J.M, Ayuso C et al. MRI angiography is superior to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation: an explant correlation. Hepatology 2003; 38: 1034-42.
  46. Khalili K, Kim T.K, Jang H.J et al. Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. J Hepatol 2011; 54: 723-8.
  47. Ayuso C, Rimola J, Garcia-Criado A. Imaging of HCC. Abdom Imaging 2012; 37: 215-30.
  48. Hina Arif-Tiwari, Bobby Kalb, Surya Chundru et al. MRI of hepatocellular carcinoma: an update of current practices Diagn Interv Radiol 2014; 20: 209-21.
  49. Becker-Weidman D.J, Kalb B, Sharma P et al. Hepatocellular carcinoma lesion characterization: single - institution clinical performance review of multiphase gadolinium - enhanced MR imaging - comparison to prior same - center results after MR systems improvements. Radiology 2011; 261: 824-33.
  50. Catalano O.A, Choy G, Zhu A et al. Differentiation of malignant thrombus from bland thrombus of the portal vein in patients with hepatocellular carcinoma: application of diffusion - weighted MR imaging. Radiology 2010; 254: 154-62.
  51. Seale M.K, Catalano O.A, Saini S et al. Hepatobiliary - specific MR contrast agents: role in imaging the liver and biliary tree. Radiographics 2009; 29: 1725-48.
  52. Nisar P. Malek, Sebastian Schmidt, Petra Huber et al. Clinical practice guidline The Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma Dtsch Arztebl Int 2014; 111 (7): 101-6.
  53. Yan-Jie Zhao, Qiang J.U, Guan-Cheng L.I. Tumor markers for hepatocellular carcinoma (Review) Molecular and clinical oncology 2013; 1: 593-8.
  54. Di Bisceglie A.M, Sterling R.K, Chung R.T et al. HALT-C Trial Group. Serum alpha - fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial. J Hepatol 2005; 43: 434-41.
  55. Yamashita T, Forgues M, Wang W et al. EpCAM and alpha - fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2008; 68: 1451-61.
  56. Villanueva A, Minguez B, Forner A et al. Hepatocellular carcinoma: novel molecular approaches for diagnosis, prognosis, and therapy. Annu Rev Med 2010; 61: 317-28.
  57. Hoshida Y, Nijman S.M, Kobayashi M et al. Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2009; 69: 7385-92.
  58. Trevisani F, D'Intino P.E, Morselli-Labate A.M et al. Serum alpha - fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HbsAg and anti-HCV status. J Hepatol 2001; 34: 570-5.
  59. Debruyne E.N, Delanghe J.R. Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha - fetoprotein: new aspects and applications. Clin Chim Acta 2008; 385: 19-26.
  60. Singhal A, Jayaraman M, Dhanasekaran D.N, Kohli V. Molecular and serum markers in hepatocellular carcinoma: predictive tools for prognosis and recurrence. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 82: 116-40.
  61. Leerapun A, Suravarapu S.V, Bida J.P et al. The utility of Lens culinaris agglutinin - reactive alpha - fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: evaluation in a United States referral population. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 394-402.
  62. Kobayashi M, Hosaka T, Ikeda K et al. Highly sensitive AFP-L3% assay is useful for predicting recurrence of hepatocellular carcinoma after curative treatment pre - and postoperatively. Hepatology Res 2011; 41: 1036-45.
  63. Naraki T, Kohno N, Saito H et al. Gamma - carboxyglutamic acid content of hepatocellular carcinoma - associated des - gamma - carboxy prothrombin. Biochim Biophys Acta 2002; 1586: 287-98.
  64. Nakamura S, Nouso K, Sakaguchi K et al. Sensitivity and specificity of des - gamma - carboxy prothrombin for diagnosis of patients with hepatocellular carcinomas varies according to tumor size. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2038-43.
  65. Baek Y.H, Lee J.H, Jang J.S et al. Diagnostic role and correlation with staging systems of PIVKA-II compared with AFP. Hepatogastroenterology 2009; 56: 763-67.
  66. Yamamoto K, Imamura H, Matsuyama Y et al. AFP, AFP-L3, DCP and GP73 as markers for monitoring treatment response and recurrence and as surrogate markers of clinicopathological variables of HCC. J Gastroenterol 2010; 45: 1272-82.
  67. Zittermann S.I, Capurro M.I, Shi W, Filmus J. Glypican-3 promotes the growth of hepatocellular carcinoma by stimulating canonical Wnt signaling. Cancer Res 2005; 65: 6245-54.
  68. Shirakawa H, Kumnuma T, Nishimura Y et al. Glypican-3 is a useful diagnostic marker for a component of hepatocellular carcinoma in human liver cancer. Int J Oncol 2009: 34: 649-56.
  69. Кladney R.D, Bulla G.A, Guo L et al. GP73, a novel Golgi - localized protein upregulated by viral infection. Gene 2000; 249: 53-65.
  70. Fritzsche F.R, Kristiansen G, Riener M.O et al. GOLPH2 expression may serve as diagnostic marker in seminomas. BMC Urol 2010; 10: 4.
  71. Kristiansen G, Fritzsche F.R, Wassermann K et al. GOLPH2 protein expression as a novel tissue biomarker for prostate cancer: implications for tissue - based diagnostics. Br J Cancer 2008; 99: 939-48.
  72. Shi Y, Chen J, Li L et al. A study of diagnostic value of golgi protein GP73 and its genetic assay in primary hepatic carcinoma. Technol Cancer Res Treat 2011; 10: 287-94.
  73. Tian L, Wang Y, Xu D et al. Serological AFP/Golgi protein 73 could be a new diagnostic parameter of hepatic diseases. Int J Cancer 2011; 129: 1923-31.
  74. Riener M.O, Stenner F, Liewen H et al. Golgi phosphoprotein 2 (GOLPH2) expression in liver tumors and its value as a serum marker in hepatocellular carcinomas. Hepatology 2009; 49: 1602-9.
  75. Zhou Y, Yin X, Ying J, Zhang B. Golgi protein 73 versus alpha - fetoprotein as a biomarker for hepatocellular carcinoma: a diagnostic meta - analysis. BMC Cancer 2012; 12: 17.
  76. Tangkijvanich P, Tosukhowong P, Bunyongyod P et al. Alpha-L-fucosidase as a serum marker of hepatocellular carcinoma in Thailand. South - east Asian J Trop Med Public Health 1999; 30: 110-4.
  77. Fawzy Montaser M, Amin Sakr M, Omar Khalifa M. Alpha-L-fucosidase as a tumour marker of hepatocellular carcinoma. Arab J Gastroenterol 2012; 13: 9-13.
  78. Pillai A.A, Fimmel C.J. Emerging serum biomarkers of HCC. Clin Gastroenterol 2012; 27: 247-62.
  79. Yao D.F, Dong Z.Z, Yao M. Specific molecular markers in hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2007; 6: 241-7.
  80. Wang C.S, Lin C.L, Lee H.C et al. Usefulness of serum des - gamma - carboxy prothrombin in detection of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005; 11: 6115-9.
  81. Guido M, Roskams T, Pontisso P et al. Squamous cell carcinoma antigen in human liver carcinogenesis. J Clin Pathol 2008; 61: 445-7.
  82. Trerotoli P, Fransvea E, Angelotti U et al. Tissue expression of squamous cellular carcinoma antigen (SCCA) is inversely correlated to tumor size in HCC. Mol Cancer 2009; 8: 29.
  83. Giannelli G, Marinosci F, Sgarra C et al. Clinical role of tissue and serum levels of SCCA antigen in hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2005; 116: 579-83.
  84. Beneduce L, Castaldi F, Marino M et al. Squamous cell carcinoma antigen - immunoglobulin M complexes as novel biomarkers for hepatocellular carcinoma. Cancer 2005; 103: 2558-65.
  85. Pontisso P, Quarta S, Caberlotto C et al. Progressive increase of SCCA - IgM immune complexes in cirrhotic patients is associated with development of hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 2006; 119: 735-40.
  86. Shen Q, Fan J, Yang X.R et al. Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large - scale, multicentre study. Lancet Oncol 2012; 13 (8): 817-26. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70233-4.
  87. Volinia S, Calin G.A, Liu C.G et al. A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2257-61.
  88. Meng F, Henson R, Wehbe-Janek H et al. MicroRNA-21 regulates expression of the PTEN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer. Gastroenterology 2007; 133: 647-58.
  89. Tomimaru Y, Eguchi H et al. Circulating microRNA-21 as a novel bio - marker for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 167-75.
  90. Zhi H, Zhan J, Deng Q.L et al. Postoperative detection of AFP mRNA in the peripheral blood of hepatic cellular carcinoma patients and its correlation with recurrence. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2007; 29: 112-5.
  91. Torzilli G, Belghiti J, Makuuchi M. Differences and similarities in the approach to hepatocellular carcinoma between Eastern and Western institutions. Liver Transpl 2004; 10 (2 Suppl. 1): S1-2.
  92. Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19 (1): 101-18.
  93. Borzio M, Borzio F, Macchi R et al. The evaluation of fine - needle procedures for the diagnosis of focal liver lesions in cirrhosis. J Hepatol 1994; 20 (1): 117-21.
  94. Hayashi P.H, Trotter J.F, Forman L et al. Impact of pretransplant diagnosis of hepatocellular carcinoma on cadveric liver allocation in the era of MELD. Liver Transpl 2004; 10 (1): 42-8.
  95. Scoazec J.Y, Labadie M, Dumortier J, Valette P.J. Synopsis. Diagnosis of liver nodules: techniques, approach and main practical problems. Gastroenterol Clin Biol 2000; 24 (11): 1095-103.
  96. Colombat M, Paradis V, Bieche I et al. Quantitative RT-PCR in cirrhotic nodules reveals gene expression changes associated with liver carcinogenesis. J Pathol 2003; 201: 260-7.
  97. Llovet J.M, Chen Y, Wurmbach E et al. A molecular signature to discriminate dysplastic nodules from early hepatocellular carcinoma in HCV cirrhosis. Gastroenterology 2006; 131: 1758-67.
  98. Wurmbach E, Chen Y.B, Khitrov G et al. Genome - wide molecular profiles of HCV-induced dysplasia and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2007; 45: 938-47.
  99. Di Tommaso L, Franchi G, Park Y.N et al. Diagnostic value of HSP70, glypican 3, and glutamine synthetase in hepatocellular nodules in cirrhosis. Hepatology 2007; 45: 725-34.
  100. Di Tommaso L, Destro A, Seok J.Y et al. The application of markers (HSP70 GPC3 and GS) in liver biopsies is useful for detection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2009; 50: 746-54.
  101. Tremosini S, Forner A, Boix L et al. Biopsy diagnosis of hepatocellular carcinoma <2 cm: prospective validation of glypican 3, heat - shock protein 70 and glutamine synthetase staining in fine needle biopsy samples. ILCA book of abstracts 2011.
  102. Roskams T, Kojiro M. Pathology of early hepatocellular carcinoma: conventional and molecular diagnosis. Semin Liver Dis 2010; 30: 17-25.
  103. Kim H, Choi G.H, Na D.C et al. Human hepatocellular carcinomas with «Stemness» - related marker expression: keratin 19 expression and a poor prognosis. Hepatology 2011; 54: 1707-17.
  104. Durnez A, Verslype C, Nevens F et al. The clinicopathological and prognostic relevance of cytokeratin 7 and 19 expression in hepatocellular carcinoma. A possible progenitor cell origin. Histopathology 2006; 49: 138-51.
  105. Forner A, Vilana R, Ayuso C et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 47: 97-104.
  106. Serst О.T, Barrau V, Ozenne V et al. Accuracy and disagreement of computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis of small hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules: role of biopsy 2012; 55 (3): 800-6. doi: 10.1002/hep.24746
  107. Roskams T. Anatomic pathology impact on prognosis and response to therapy. Clin Liver Dis 2011; 15: 245-59.

Statistics

Views

Abstract - 17

Cited-By


Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies