Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma

Full Text

П очечно-клеточный рак (ПКР) занимает 10-е место по уровню заболеваемости среди злокачествен- ных новообразований человека, составляя около 3% всех опухолей. В мире ежегодно выявляется 220 тыс. новых случаев ПКР (рис. 1). Приблизительно в 50% всех случаев заболевание уже имеет или приобретает распро- страненный характер [2]. В связи с этим проблема лече- ния диссеминированных форм ПКР занимает чрезвычай- но важное место в клинической онкологии. В настоящее время стандартом для определения такти- ки лечения пациентов с ПКР в Европе являются Клиниче- ские рекомендации ESMO по диагностике и лечению зло- качественных опухолей [2]. Согласно данному документу на основании результатов крупных рандомизированных клинических исследований (КИ) для клинической прак- тики одобрены 7 препаратов, воздействующих на различ- ные мишени: сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, аксити- ниб (ингибиторы VEGFR), бевацизумаб (антиVEGF моно- клональные антитела), темсиролимус и эверолимус (ин- гибиторы mTOR). В основном данные препараты из- учались при светлоклеточном (или с преобладанием свет- локлеточного компонента) варианте ПКР у больных с различными прогностическими характеристиками, опре- деляемыми в соответствии с классификацией MSKCC (рис. 2-3) [3]. Препарат сунитиниб относится к ингибиторам тирозин- киназ (ИТК) и воздействует на все известные виды рецеп- Рис. 1. Распространенность ПКР на 100 тыс. популяции группы риска [1]. торов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR-a, PDGFR-b, c-KIT и FLT-3), участвующих в процессе роста опухоли, патологи- ческом ангиогенезе и метастазировании. В настоящее вре- мя опубликованы результаты нескольких КИ по оценке эф- фективности сунитиниба при метастатическом почечно- клеточном раке (мПКР) [4, 5]. Показано, что в 1-й линии лечения сунитиниб по сравнению с интерфероном a (ИФН-a) более чем в 2 раза увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП); табл. 1 [5]. 274906/ONCO/A4/09.14/0 современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 75 Рис. 2. Светлоклеточный ПКР (варианты терапии 1-й линии)* [2]. Рис. 3. Светлоклеточный ПКР: варианты терапии 2-й линии [2]. *Уровни доказательности и степень рекомендаций (Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, May 2001). Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998. Примечание. IA - доказательство, подтвержденное метаанализом рандомизированных исследований; IB - доказательство, подтвер- жденное хотя бы одним рандомизированным исследованием; IIA - доказательство, подтвержденное одним хорошо спланированным контролируемым исследованием без рандомизации; IIB - доказа- тельство, подтвержденное хотя бы одним полуэксперименталь- ным, хорошо организованным исследованием; III - доказательство, подтвержденное хорошо организованными неэкспериментальными исследованиями, такими как сравнительные, корелляционные ис- следования либо описаниями случаев; IV - доказательство, под- твержденное отчетом экспертного комитета либо мнением, осно- ванным на клиническом опыте достойных доверия авторов. Степень рекомендации:̆ A основана на правильно проведенных клинических работах, со- держащих специфические рекомендации и включающие хотя бы одно рандомизированное исследование. в основана на грамотно проведенных ки, но без рандомизации. с создана несмотря на отсутствие подтверждающей исследова- тельской информации по данному вопросу. Сунитиниб продемонстрировал значительное преиму- щество во всех прогностических группах модели MSKCC: в группе благоприятного прогноза медиана ВБП для боль- ных, получавших сунитиниб, составила 14,9 мес vs 8,4 мес в группе ИФН-a. В группах промежуточного и неблаго- приятного прогноза медиана ВБП оказалась также более продолжительной у больных, принимавших сунитиниб, чем у пациентов, получавших ИФН-a: 10,8 мес vs 3,8 мес и 3,9 мес vs 1,2 мес соответственно [5]. Окончательный̆ анализ в этом КИ продемонстрировал, что медиана общей выживаемости (ОВ) в группе сунитиниба составила более 2 лет (26,4 мес) по сравнению с 21,8 мес в группе пациентов, получавших ИФН-a (р=0,051). Медиана ОВ после цензурирования больных, перешедших из группы ИФН-a в группу сунитиниба, равнялась 26,4 мес для па- циентов из группы сунитиниба и 20 мес для пациентов, принимавших ИФН-a (р=0,0362). Согласно независимой центральной оценке объективный ответ был выше в группе сунитиниба (39%), чем в группе ИФН-a - 8% (p<0,000001). Таким образом, высокая эффективность и приемлемый спектр побочных эффектов позволяют рекомендовать су- нитиниб как препарат выбора в 1-й линии лечения диссе- минированного светлоклеточного рака почки. Комбинация бевацизумаб + ИФН-a была зарегистриро- вана EMA как терапия 1-й линии на основании результатов КИ AVOREN [6], показавших значительное преимущество ВБП по сравнению с ИФН-a + плацебо (10,4 мес vs 5,5 мес; относительный риск - ОР 0,57; p<0,0001). Преимущество комбинации бевацизумаба и ИФН-a в отношении ВБП, ко- торое наблюдали в AVOREN, подтвердили в меньшей сте- пени (8,4 мес vs 4,9 мес; ОР 0,71; p<0,0001) в сходном КИ (группа ИФН-a без плацебо, контролируемое) CALGB [7]. В оба КИ включались ранее не леченные больные с благо- приятным или промежуточным прогнозом, определяе- мым в соответствии с критериями MSKCC. Бевацизумаб назначался в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед, ИФН-a - в дозе 9 млн Ед подкожно 3 раза в неделю. Результаты КИ практически совпали. В КИ AVOREN использование комбинации двух препаратов позволило увеличить время до прогрессирования с 5 до 10 мес (p<0,0001). Одна- ко в обоих КИ основным оцениваемым показателем была ОВ (а не ВБП) и преимущество наблюдалось только в группах пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом. Медиана ОВ у больных, получавших комбина- цию препаратов, также была несколько выше, но разница в показателях (23 мес vs 21 мес) не достигла статистиче- ской значимости [6]. Объяснением отсутствия достовер- ных различий в показателях ОВ между группами является переход 60% больных, получавших ИФН-a в монорежиме, на другие варианты таргетной терапии в случае регистрации у них прогрессирования заболевания. Препарат пазопаниб является селективным ингибито- ром VEGFR-1-3, PDGFR-b и c-KIT. По данным C.Sternberg и соавт. (2010 г.), в КИ у пациентов с мПКР пазопаниб был эффективнее плацебо по показателю ВБП как в общей по- пуляции (9,2 мес vs 4,2 мес; p<0,001), так и у больных, не леченных ранее (11,1 мес vs 2,8 мес; p<0,001) [8]. В открытом сравнительном КИ III фазы COMPARZ из- учалась эффективность пазопаниба и сунитиниба в 1-й Таблица 1. Активность сунитиниба в группах прогноза MSKCC [5] Группы прогноза % Медиана ВБП, мес Сунитиниб (n=375) ИФН-a (n=375) Благоприятный: нет Фр 35 14,5 7,9 95% Ди (11,3-16,8) (7,0-10,5) Промежуточный: 1-2 Фр 56 10,6 3,8 95% Ди (8,2-10,9) (3,6-4,0) неблагоприятный: 3 и более Фр 6 3,7 1,2 95% Ди (2,0-9,8) (1,0-2,4) Примечание. Фр - фактор риска. 76 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 линии терапии у пациентов с мПКР [9]. Главная цель КИ - сравнить ВБП у пациентов, получавших системную тера- пию пазопанибом и сунитинибом в 1-й линии. Кроме то- го, сравнивались ОВ, уровень объективного ответа, без- опасность, отзывы пациентов о лечении. В КИ были включены 1100 пациентов с распространенным/метаста- тическим светлоклеточным ПКР, которых рандомизиро- вали в соотношении 1:1 в группы пазопаниба (800 мг/сут непрерывно; n=557) или сунитиниба (50 мг 4-недельны- ми курсами с перерывом в 2 нед; n=553). По данным независимой оценки, медиана ВБП состави- ла 8,4 и 9,5 мес в группах пазопаниба и сунитиниба соот- ветственно (ОР 1,045; 95% доверительный интервал - ДИ 0,898-1,220). По данным исследовательского анализа, ВБП в группе пазопаниба составила 10,5 мес в сравнении с 10,2 мес в группе сунитиниба (ОР 0,998; 95% ДИ 0,863- 1,154). ОВ в группах пазопаниба и сунитиниба (промежу- точный анализ) составила 28,4 и 29,3 мес соответственно (ОР 0,908; 95% ДИ 0,762-1,082; p=0,275).Таким образом, результаты КИ COMPARZ демонстрируют сопоставимую эффективность пазопаниба и сунитиниба по показателям ВБП и ОВ, уровень объективного ответа был несколько выше в группе пазопаниба, однако данные показатели на- ходятся на границе достоверности. Особый интерес представляют данные по безопасно- сти сравниваемых препаратов. Нежелательные явления (НЯ) развивались практически у всех пациентов, прини- мавших участие в КИ; при этом спектр и тяжесть побоч- ных эффектов в исследуемых группах существенно от- личались. Достоверно больший риск развития гепатоток- сичности ассоциируется с терапией пазопанибом. Суни- тиниб чаще, чем пазопаниб, вызывает гематологические осложнения в виде анемий, тромбоцито- и нейтропений; при его приеме выше риск развития ладонно-подошвен- ного синдрома, диспептических расстройств, поражения слизистых оболочек, высыпаний и общей слабости. До- стоверные преимущества пазопаниба констатированы по параметрам субъективной оценки пациентами общей слабости, болевых ощущений в конечностях, выраженно- сти побочных эффектов и удовлетворенности терапией. Результаты COMPARZ соотносятся с данными другого прямого сравнительного КИ по оценке предпочтений па- циентов при лечении пазопанибом в сравнении с терапи- ей сунитинибом - PISCES [10]. Оригинальный дизайн это- го КИ (n=169) предполагал последовательное примене- ние исследуемых лекарственных препаратов в терапевтических дозах в течение 10 нед (двойная слепая фаза) с последующим продолжением лечения препаратом, который пациент считал более подходящим для себя. В ре- зультате 70% пациентов предпочли пазопаниб, 22% - су- нитиниб (p<0,001), 8% участников не смогли определить- ся; соотношение предпочтений существенно не отлича- лось в группах пациентов, начинавших лечение с сунити- ниба или пазопаниба. В КИ оценивались также предпочтения врачей в выборе лекарственного препарата. Доктора принимали решение о выборе препарата до раскрытия схем терапии: 61% из них предпочли пазопаниб, 22% - сунитиниб, 17% затруднились с ответом. В результате КИ PISCES показало, что пациенты предпочитали пазопаниб, который оказывал большее влияние на качество жизни по сравнению с сунитинибом. Таким образом, согласно результатам прямых сравни- тельных КИ сунитиниба и пазопаниба (COMPARZ и PISCES), пазопаниб обладает более предпочтительным профилем безопасности, исключая риск развития пече- ночных осложнений. Кроме того, пазопаниб обладает преимуществами для пациентов по показателям качества жизни и удовлетворенности терапией. С другой стороны, нельзя не учитывать ограничений перечисленных КИ: пе- риод наблюдения в PISCES составил 12 нед, в то время как различия в качестве жизни у пациентов на данном сроке наблюдения не могут переноситься на долгосрочный пе- риод - как известно, переносимость сунитиниба улучша- ется со временем (28-й - день наибольших проявлений токсичности при стандартном назначении сунитиниба). К тому же основной оцениваемый показатель в КИ не меньшей эффективности (COMPARZ) был достигнут в со- ответствии с исходно назначенным лечением (ITT) в про- тивоположность анализу по фактически проведенному лечению. Во время основной фазы КИ были введены до- полнительно 224 пациента-азиата из близнецового ис- следования; вместе с тем считается, что переносимость сунитиниба у пациентов монголоидной расы хуже, а это ведет к повышению случаев токсичности, уменьшению периода лечения и снижению дозы препарата. Наблюдав- шиеся различия были статистически значимыми, но были также меньше установленной минимальной (клиниче- ски) значимой разницы. На сегодняшний день, согласно рекомендациям ESMO [2], cунитиниб и пазопаниб являются эффективными пре- паратами с различными профилями безопасности, кото- рые позволяют адаптировать лечение для каждого паци- ента с мПКР. Темсиролимус является одним из производных рапами- цина (сиролимуса), эффективность которого в отличие от других таргетных агентов изучалась в популяции боль- ных ПКР с исходно неблагоприятными прогностически- ми характеристиками (критерии MSKCC) и различными гистологическими вариантами. В рандомизированном КИ III фазы, в которое были включены 626 ранее не полу- чавших терапию пациентов, назначение данного препа- рата в дозе 25 мг/м2 1 раз в неделю позволило достоверно увеличить медиану ВБП с 3 до 5,5 мес и медиану ОВ - с 7,3 до 10,9 мес в сравнении с монотерапией ИФН-a в дозовом режиме 18 МЕ ¥ 3 раза в неделю [11]. КИ исходно разрабатывалось для пациентов с неблаго- приятным прогнозом по классификации MSKCC, популя- ция пациентов с ожидаемой ОВ не более 4 мес. Чтобы уве- личить набор в КИ, оригинальные критерии MSKCC были изменены, что привело к включению пациентов с проме- жуточным прогнозом; это может объяснить экстраорди- нарную положительную ОВ, наблюдаемую в контрольной группе, т.е. 7,3 мес. Применяемую в контрольной группе дозу ИФН-a, а именно 18 МЕ х 3 раза в неделю, сложно объяснить, так как активные дозы ИФН-a - 5-10 МЕ; а 18 МЕ - крайне токсичная доза, особенно у пациентов с этим вариантом ПКР. Несмотря на это, темсиролимус - единственный на сегодняшний день препарат, который достоверно увеличивает ОВ пациентов c ПКР с неблаго- приятными факторами прогноза. Вне зависимости от того, какие препараты применялись в 1-й линии терапии, у 75-80% пациентов с распростра- ненным ПКР наблюдали значительные клинические пре- имущества (например, частота контроля заболевания): сунитиниба - 84% [5], бевацизумаба + ИФН - 77% [12], пазопаниба - 68% (включая пациентов 1 и 2-й линии) [5]. В то же время 20-25% пациентов не отвечают на лече- ние препаратами 1-й линии с дальнейшим прогрессиро- ванием заболевания в короткие сроки. Определение пре- паратов 2-й линии терапии у подобных пациентов - это в первую очередь определение последовательности на- значения этих препаратов. За редкими исключениями комбинации таргетных препаратов являются слишком токсичными для пациентов [13]. В связи с этим во 2-й ли- нии лечения используется определенная последователь- ность таргетных препаратов. У такого применения тар- гетных агентов существует несколько потенциальных преимуществ. Во-первых, последовательное использова- ние позволяет максимально длительное время лечить больных без прогрессирования. Во-вторых, последова- тельная таргетная терапия дает шанс провести лечение в полных запланированных дозах, гарантируя, что пациен- ты получат оптимальные дозировки препарата с хорошей переносимостью. В-третьих, учитывая многочисленные патогенетические пути ПКР, последовательное примене- ние антиангиогенных препаратов позволяет в дальней- шем продолжить получение эффекта от таргетной тера- пии, несмотря на появление резистентности к другим антиангиогенным препаратам [14]. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 77 Рис. 4. Исследование RECORD-1: результаты ВБП [21]. Рис. 5. Исследование CRAD001LRU02T: медиана ВБП [26]. Согласно рекомендациям, во 2-й линии терапии при прогрессировании заболевания после терапии цитокина- ми следует назначать сорафениб [IA], cунитиниб [IIIA], па- зопаниб [IIA] или акситиниб [IA]. В соответствии с Европейскими рекомендациями эве- ролимус и акситиниб являются стандартом лечения у больных при прогрессировании болезни на фоне ИТК [IA] и могут быть назначены в терапии 2-й и последующих линий [2] (см. рис. 3). В настоящее время препарат эверо- лимус является препаратом выбора во 2-й линии таргет- ной терапии, так как он не только обладает достоверно высокой эффективностью, но и позволяет преодолевать резистентность пациентов к антиангиогенной терапии, что подтверждается широким клиническим опытом, на- копленным за время его применения. В КИ эверолимуса изначально проводилась оценка пе- реносимости, безопасности и фармакокинетики препа- рата у больных с солидными опухолями. Препарат приме- нялся перорально в дозировке 20, 30, 50 и 70 мг в неделю, или 5, 10 мг в день [15-17]. В КИ, проведенном O'Donnell, у 5 из 10 пациентов с ПКР наблюдали отсутствие прогрес- сирования более 6 мес, включая 1 пациента с зарегистри- рованным частичным ответом (ЧО). Препарат использо- вался в дозировке 70 мг/нед [16]. В исследовании Tabernero ПКР был обнаружен у 2 из 55 больных; из этих 2 пациентов у 1 была отмечена стабилизация в течение более 14,6 мес (дозировка препарата 50 мг/нед) [15]. На Конгрессе ASCO в 2007 г. были представлены резуль- таты КИ II фазы, которое проводили J.Jac и соавт. [18]. Со- гласно полученным данным эверолимус хорошо перено- сился в дозах 10 мг и продемонстрировал многообещаю- щую противоопухолевую активность у пациентов, полу- чавших предшествующую терапию ИТК (сорафениб, су- нитиниб или оба препарата). ЧО был зарегистрирован у 12 (32%) из 37 больных диссеминированным ПКР. Стаби- лизация процесса более 3 мес отмечена у 14 (38%) боль- ных. Медиана ОВ составила более 11,5 мес (1-20 мес) [18]. В 2008 г. были представлены дополнительные данные по этому исследованию, согласно которым ЧО отмечен у 3 (16%) пациентов, и стабилизацию более 3 мес зареги- стрировали у 14 (74%) больных; медиана ВБП для больных, получавших эверолимус, составила 5,5 мес (1-12 мес), а медиана ОВ - 8 мес (1-14 мес) [19]. RECORD-1 - международное многоцентровое рандоми- зированное двойное слепое плацебо-контролируемое КИ III фазы по изучению эффективности применения эверо- лимуса после прогрессирования мПКР на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб. В КИ были включены 410 больных. Пациенты случайным обра- зом были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы лечения эверолимусом (10 мг перорально, ежедневно; n=272) или плацебо (n=138). Лечение продолжали до про- грессирования заболевания, развития неприемлемой ток- сичности, смерти или прекращения терапии по другим причинам. После второго промежуточного анализа по ре- комендации комитета по независимому мониторингу данных было принято решение досрочно прервать КИ, поскольку были достигнуты заранее установленная поро- говая величина эффективности и критерии соответствия положительному результату КИ. К дате досрочного пре- кращения КИ лечение продолжали 140 (51%) больных в группе эверолимуса и 30 (22%) - в группе плацебо. Основ- ными причинами прекращения лечения были прогресси- рование заболевания, НЯ, смерть, отзыв согласия. К мо- менту досрочного прекращения КИ, согласно независи- мой централизованной оценке, эверолимус на 70% сни- жал риск прогрессирования заболевания (ОР 0,30; 95% ДИ 0,22-0,40; p<0,0001). Медиана продолжительности лечения в группе, полу- чавшей эверолимус, составила 95 дней (12-315 дней), в группе плацебо - 57 дней (21-237 дней). Медиана ВБП оказалась более продолжительной в группе пациентов, получавших эверолимус, и составила 4 мес (3,7-5,5 мес) и 1,9 мес (1,8-1,9 мес) в группе плацебо (p<0,0001). Веро- ятность отсутствия прогрессирования заболевания через 6 мес для больных, получавших эверолимус, составила 26% (14-37%), а для получавших плацебо - 2% (0-6%) [20]. Согласно данным итогового статистического анализа, представленного R.Motzer и соавт. на Конгрессе ASCO 2009 г. [21], после завершения двойного слепого анализа (n=416) медиана ВБП в группе пациентов, получавших эверолимус, составила 4,9 мес vs 1,9 мес в группе плацебо (p<0,0001); рис. 4. По данным независимого централизованного пере- смотра данных, на момент первого промежуточного анализа КИ ЧО зарегистрирован у 3 (1%) больных и ста- билизация опухолевого процесса - у 171 (63%) больно- го, получавших эверолимус, а в группе плацебо - ни у од- ного и у 44 (32%) пациентов соответственно. Лечение эверолимусом приводит к увеличению ВБП у пациентов, принимавших 1 ИТК VEGFR (5,4 мес), по сравнению с те- ми, кто ранее получал 2 ИТК VEGFR (4 мес). Кроме того, ОР для медианы ВБП в группе эверолимуса по сравне- нию с группой плацебо в подгруппах пациентов, ранее получивших 1 или 2 ИТК VEGFR, был практически иден- тичен с таковым в общей выборке исследования RECORD-1 (ОР 0,33; 95% ДИ 0,25-0,43; p<0,001). В подгруппе пациентов, получавших сунитиниб как един- ственный противоопухолевый препарат (в качестве те- рапии 1-й линии), лечение эверолимусом характеризо- валось медианой ВБП 4,6 мес и снижением риска про- грессирования заболевания на 78% по сравнению с груп- пой плацебо (ОР 0,22; 95% ДИ 0,09-0,55; р<0,001). Эверолимус продемонстрировал хорошую переноси- мость, по завершении итогового двойного слепого ана- лиза среди НЯ всех степеней тяжести наиболее часто от- мечены: стоматит (у 36% больных, получавших эвероли- мус, vs 7% пациентов, получавших плацебо), сыпь (28% vs 5%), усталость (23% vs 17%) или астения (22% vs 10%) и диарея (21% vs 4%). Также на фоне лечения эверолиму- сом отмечены случаи инфекций (13% vs 2%) и неинфек- ционного пневмонита (14% vs 0%). Гематологические и биохимические побочные эффекты включали: анемию (25% vs 4%), гиперхолестеринемию (18% vs 2%), гипер- 78 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 2. Исследование CRAD001LRU02T: общая характеристи- ка включенных пациентов [25] n (%) Прогноз по MSKCC 14 (38) Благоприятный Промежуточный 23 (62) Возраст (медиана), лет 60,5 (41-66) Пол 28 (76) мужчины Женщины 9 (24) ECOG PS 29 (89) 0,1 2,3 8 (11) Нефрэктомия в анамнезе 37 (100) Подтип ПКРсветлоклеточный 37 (100) Предшествующая терапия 19 (51) 1-я линия 1-я и более линия 18 (49) Рис. 6. Исследование AXIS: результаты ВБП [27].‌‌‌‌ триглицеридемию (15% vs 2%) и гипергликемию (8% vs 1%) [21, 22]. Результаты, полученные в этих КИ, еще раз подчеркнули важность применения ингибиторов mTOR в лечении мПКР, расширили показания к назначению и позволили использовать эту группу препаратов у большего числа больных мПКР. В ретроспективном исследовании AVATOR с включением 47 пациентов изучалась эффективность эверолимуса после бевацизумаба ± ИФН [23]. Частота от- ветов составила 9,5%, стабилизация болезни - 50%; 8-ме- сячная ВБП составила 52,3%. Авторы сделали вывод о том, что терапия эверолимусом во 2-й линии лечения ПКР после предшествующей терапии бевацизумабом в 1-й ли- нии является эффективной, но необходимы дальнейшие КИ на большей популяции. В настоящее время убедительных результатов эффек- тивности таргетных препаратов при прогрессировании на предшествующей терапии бевацизумабом ± ИФН не существует. Механизм развития резистентности к тера- пии бевацизумабом, учитывая его сродство к фактору ро- ста эндотелия сосудов, может быть принципиально иным, чем при использовании ИТК, блокирующих актив- ность рецептора. Следовательно, важным представляется изучение эффективности таргетных препаратов при прогрессировании на терапии бевацизумабом. Это по- служило одной из причин проведения в России проспек- тивного КИ CRAD001LRU02T по изучению эффективно- сти эверолимуса после терапии бевацизумабом [24]. Зада- чей данного пилотного исследования, проводившегося на базах РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (Л.В.Манзюк, А.В.Снеговой), Алтайского онкологического диспансера (С.А.Варламов), Республиканского онкологического дис- пансера, Казань (С.З.Сафина), Приморского онкологиче- ского диспансера (Л.И.Гурина), была оценка эффективно- сти эверолимуса у больных светлоклеточным мПКР, по- лучавших бевацизумаб и ИФН в 1-й или последующих ли- ниях терапии. Двухстадийный дизайн Simon’s MINIMAX предполагал включение 23 пациентов в 1-ю стадию с оценкой эффек- та по критериям RECIST после 2 мес лечения эверолиму- сом и переход на 2-ю стадию, если у 13 больных по ре- зультатам 1-й стадии не будет выявлено прогрессирова- ния болезни. Во 2-ю стадию предполагалось включить еще 14 пациентов. Если по результатам обеих стадий у 24 и более больных прогрессирование болезни не опре- делялось, лечение эверолимусом признавалось эффек- тивным. По результатам 1-й стадии исследования [25] прогрес- сирования не было выявлено у 19 больных, поэтому был открыт набор во 2-ю стадию. В настоящее время в КИ включены 37 пациентов (общая характеристика пред- ставлена в табл. 2) [26]. У 31 (84%) больного не было вы- явлено прогрессирования после 2 мес лечения эвероли- мусом, что означает достижение главного критерия эф- фективности в КИ. Частота объективных ответов состави- ла 14%, стабилизации болезни - 70%. Медиана ВБП была 11,5 мес (95% ДИ 8,8-14,2); рис. 5. 45,9% больных продол- жают получать эверолимус. НЯ 3 или 4-й степени токсич- Рис. 7. Исследование AXIS: результаты ОВ [28]. ности в КИ не отмечены. Наиболее частыми НЯ 2-й степе- ни были усталость (19%) и пневмонит (8%). Таким образом, результаты проспективного КИ CRAD001LRU02T продемонстрировали эффективность и безопасность препарата эверолимус у больных мПКР, прогрессировавших на предшествующей терапии бева- цизумабом ± ИФН-a, и были опубликованы в материалах Конгресса Американского общества клинической онкологии (ASCO) [26]. В настоящее время эверолимус являет- ся первым зарегистрированным препаратом 2-й линии с высочайшим уровнем доказательности, который включен во все международные и российские рекомендации по лечению мПКР и обладает большим опытом применения (более 100 тыс. пациентов) при неэффективности тера- пии ИТК (сунитинибом и сорафенибом). КИ AXIS было первым КИ III фазы, в котором оценива- лась последовательная ИТК-терапия [27]. Это было откры- тое КИ по оценке акситиниба (n=361) и сорафениба (n=362) во 2-й линии терапии. Предыдущая терапия включала цитокины (n=251; 35%), сунитиниб (n=389; 54%), бевацизумаб + ИФН-a (n=59; 8%), темсиролимус (n=24; 3%). По оценке независимого комитета, медиана ВБП была выше у больных, получавших акситиниб современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 79 (6,7 мес vs 4,7 мес в группе сорафениба; р=0,0001). И эти данные сопоставимы с результатами ВБП применения эверолимуса. Несмотря на то что широкое применение цитокинов уходит в прошлое и стандартом лечения яв- ляются ИТК, данное КИ показало, что максимальный эф- фект был достигнут у пациентов, получавших цитокины в 1-й линии терапии. В этой подгруппе медиана ВБП у па- циентов, получавших акситиниб, составила 12,1 мес (n=126) в сравнении с 6,5 мес у получавших сорафениб (n=125); р=0,0001. Как акситиниб, так и сорафениб были эффективны у пациентов, ранее получавших лечение, включая ИТК (сунитиниб), при этом акситиниб достовер- но превосходил сорафениб в отношении ВПБ (рис. 6). В данной группе медиана ВБП у больных, получавших ак- ситиниб, была 4,8 (4,5-6,4) мес vs 3,4 (2,8-4,7) мес в группе сорафениба (ОР 0,741; 95% ДИ 0,573-0,958; p=0,0107). У пациентов, получавших в качестве 1-й линии терапию бевацизумабом, медиана ВБП значимо не отличалась: у больных, которым был назначен акситиниб, - 4,2 (2,8-6,5) мес, в группе сорафениба - 4,7 (2,8-6,7) мес (ОР 1,147; 95% ДИ 0,568-2,317; р=0,6366). Преимущества в ОВ не было достигнуто, ОВ была схожа между группами лечения акситинибом и сорафенибом [28] (рис. 7). В исследовании наиболее распространенными НЯ 3-й или более степени тяжести (либо нарушениями лабора- торных показателей) были артериальная гипертензия, диарея и слабость, связанные с приемом акситиниба, и ла- донно-подошвенная эритродизестезия, гипофосфатемия, повышение уровня липазы, связанные с приемом сорафе- ниба. В ходе КИ не было летальных случаев вследствие токсичности препаратов в группе акситиниба и произош- ло две смерти в группе сорафениба (одна в результате эро- зии опухоли, вызванной ретроперитонеальным крово- течением, вторая - в результате гастроинтестинального кровотечения). Также в ходе терапии возникали НЯ, при- водящие к прекращению приема терапии: у 14 (4%) паци- ентов в группе акситиниба и у 29 (8%) пациентов в группе сорафениба. Самым распространенным НЯ, приводящим к прекра- щению участия в КИ, в группе акситиниба были слабость (4; 1%) и преходящие нарушения мозгового кровообра- щения (3; менее 1%) и в группе сорафениба - ладонно-по- дошвенная эритродизестезия (4; 1%), диарея (3; менее 1%), и астения (3; менее 1%). Лечение было прервано один или более раз (по причине пропущенной дозы или НЯ) у 276 (77%) из 359 пациентов группы лечения акситинибом и у 285 (80%) из 355 пациентов группы лечения сорафе- нибом, снижение дозы производилось 110 (31%) пациен- там в группе акситиниба и 185 (52%) - в группе сорафе- ниба. Доза препарата была увеличена более 10 мг/сут 132 (37%) пациентам в группе лечения акситинибом. Таким образом, если сравнить результаты приведенных КИ препаратов 2-й линии при лечении мПКР (эвероли- мус, акситиниб и сорафениб), отмечаются несуществен- ные различия эффективности исследуемых препаратов. В этом случае необходимо принимать решение о выборе препарата, учитывая все характеристики пациента, вклю- чая сопутствующую патологию, желание пациента и ожи- даемую токсичность. В настоящее время накопленные данные относительно медикаментозной терапии 3-й линии при мПКР имеют невысокий уровень доказательности, и достаточных по- ложительных данных об эффективности изучаемых схем, в частности довитиниба с сорафенибом, у пациентов с мПКР, резистентных к стандартной таргетной терапии, не получено [29]. Поэтому необходимо проведение допол- нительных КИ у данной группы пациентов. Таким образом, полученные клинические данные под- тверждают целесообразность последовательного приме- нения таргетных препаратов у больных мПКР, объясняя это улучшением ответа на лечение без перекрестной ре- зистентности. По результатам проспективного КИ CRAD001LRU02T эверолимус оказался эффективным и безопасным препаратом у больных мПКР, прогрессиро- вавших на предшествующей терапии бевацизумабом ± ИФН. Выбор лекарственного препарата должен основы- ваться на механизме действия. Наряду с этим для определения тактики лечения мПКР крайне важен пациент-ориентированный подход: поми- мо предшествующей терапии и определения реалистич- ности цели лечения необходимо учитывать как основные характеристики заболевания (число и локализация мета- статических очагов, наличие/отсутствие симптомов, ги- стологическая картина опухоли, группа прогноза по MSKCC), так и особенности самого пациента (возраст, об- щее состояние, сопутствующая патология).

About the authors

Camillo Porta

Ilya Valer'evich Tsimafeyev

References

Supplementary files