Clinical case long-term care of the patient with mCRPC

Full Text

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) занимает сегодня одно из лидирующих мест в онкологической заболевае- мости среди мужского населения (второе место после ра- ка легкого по заболеваемости среди злокачественных опухолей и пятое место в структуре онкологической смертности у мужчин). Стоит отметить, что распростра- ненность данного заболевания в России выросла более чем в 2 раза за последние десятилетия (с 2000 по 2010 г.) [1]. Более 1/2 вновь выявленных случаев диагно- стируется уже на стадии местно-распространенного (ста- дия III) и метастатического (стадия IV) процесса. Основной причиной возникновения кастрационно-ре- зистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) являет- ся не только нарушение работы генов-супрессоров опухо- левого роста, но главным образом изменение нормального функционирования андрогенного рецептора (АР). Но так- же стоит отметить, что измененные АР в опухолях без лече- ния встречаются крайне редко [3, 4]. Установлено, что на фоне продолжающейся кастрационной терапии в клетках опухоли предстательной железы многократно повышается концентрация андрогенов за счет активации интракринно- го их синтеза [5]. Многочисленные исследования показы- вают, что развитие опухоли предстательной железы по- прежнему остается зависимым от андрогенов, что создает предпосылки для продолжения патогенетического для рака простаты лечения - гормональной терапии - даже при развитии кастрационной резистентности. В настоящее время мы наблюдаем изменение в подходах к лечению больных КРРПЖ в пользу продолжения гормональных ма- нипуляций, действующих на андрогенную ось регуляции. Кастрационно-резистентный рак предстательной же- лезы - это фаза в течении рака предстательной железы, которая характеризуется прогрессированием на фоне проведения кастрационной терапии. При этом, согласно Рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU) [6], в 2014 г. произошли изменения в определении КРРПЖ, и теперь для диагностики этого состояния доста- точно только двух критериев: наличие кастрационного уровня тестостерона (<50 нг/мл, или 1,7 нмоль/л); двукратное повышение уровня простатоспецифиче- ского антигена (ПСА) на 50% выше надира, подтвер- жденное в трех измерениях с разницей во времени оценки не менее 1 нед, при исходном ПСА>2 нг/мл или радиологическая прогрессия: появление двух или более очагов поражения костей при сцинтиграфии или уве- личение мягкотканых очагов в размерах по критериям RECIST (Критерии оценки ответа солидных опухолей). Можно предполагать, что эти изменения призваны по- мочь специалистам диагностировать КРРПЖ как можно раньше, поскольку раннее выявление кастрационной ре- зистентности до развития выраженной клинической симптоматики и значительной распространенности опу- холевого процесса дает пациентам возможность получать как можно больше линий лекарственной терапии с удов- летворительным качеством жизни, что, несомненно, при- водит к увеличению общей выживаемости (ОВ). С каждым годом появляется все больше препаратов для лечения КРРПЖ. Не существует однозначных рекоменда- ций касательно того, какая следующая линия терапии (в том числе гормональная терапия или химиотерапия - ХТ) наиболее эффективна, так же как и не существует ис- тинных предикторов ответа на эту терапию [7]. Представ- ляем клинический случай лечения больного РПЖ. Счита- ем его интересным в связи с тем, что выбранная тактика лечения, последовательность использования препаратов позволила пациенту прожить 3 года после установления кастрационной резистентности без заметного снижения качества жизни. Клинический случай Пациент Г. 1936 года рождения обратился в МРНЦ им. А.Ф.Цыба г. Обнинска в мае 2009 г., когда при обследо- вании было обнаружено повышение онкомаркера ПСА до значения 16,2 нг/мл, тестостерон - 9 нмоль/л. Пациент предъявлял жалобы на затруднение при мочеиспускании. При обследовании у пациента диагностирован РПЖ сТ3bN0M0, гистологическое заключение: ацинарная аде- нокарцинома, сумма Глисона 7 (4+3). Сопутствующие за- болевания: доброкачественная гиперплазия предстатель- ной железы, правосторонняя паховая грыжа. Пациенту назначена гормональная терапия аналогами ЛГ-РГ с 01.05.09 (Золадекс 3,6 мг), которую больной полу- чал регулярно. Ультразвуковое исследование от 22.05.09 - объем предстательной железы 112 см3. В связи с основ- ным заболеванием с 28.05.09 по 08.07.09 проведен курс дистанционной лучевой терапии на область предста- тельной железы с разовой очаговой дозой 1+1,5 Гр (с ин- тервалом между сеансами облучения 4-5 ч) до суммарной очаговой дозы (СОД) - 70 Гр, значение ПСА - 0,27 нг/мл, тестостерон - 0,3 нмоль/л (21.04.10). На фоне проводи- мой терапии значимых осложнений не наблюдалось. В январе 2011 г. при контрольном обследовании значе- ния ПСА выросли до 8,76 нг/мл, тестостерон - 0,22 нмоль/л. После данного биохимического прогресси- рования 24.01.11 выполнена трансректальная биопсия предстательной железы и семенных пузырьков. Получено гистологическое заключение: рост ацинарной аденокар- циномы с прорастанием в семенные пузырьки. Таким об- разом, отмечалось клиническое прогрессирование. 17.02.11 г. была выполнена контактная лучевая терапия (брахитерапия) РПЖ источниками I-125, СОД - 145 Гр. ПСА от 10.03.11 - 22,3 нг/мл, тестостерон - 0,25 нмоль/л. При обследовании в июле 2011 г. выявлено очередное прогрессирование заболевания: по данным магнитно-ре- зонансной томографии - множественная парааорталь- ная лимфаденопатия. ПСА от 12.07.11 - 32 нг/мл, тесто- стерон - 0,24 нмоль/л. На основании выявления метастатических очагов в лимфоузлах на фоне продолжающейся кастрационной терапии и кастрационном уровне тестостерона у пациен- та диагностирована кастрационно-резистентная фа- за заболевания. Продолжена гормонотерапия аналога- ми ЛГ-РГ, назначена ХТ 1-й линии препаратом доцетак- сел 75 мг/м2 (1-й цикл - 15.07.11, ПСА - 32 нг/мл). С июля по конец декабря было проведено 9 курсов ХТ. На фоне терапии доцетакселом минимальное значение ПСА составило 14 нг/мл, а затем было зафиксировано по- вышение ПСА на 25%. Данное состояние расценено как биохимическое прогрессирование, по результатам радиологического обследования прогрессирования не выявле- но, в связи с чем принято решение об отмене 1-й линии ХТ (согласно критериям PCWG [11]). 29 марта 2012 г. - ПСА 30 нг/мл, тестостерон - 0,13 нмоль/л. Было решено перевести пациента на аби- ратерона ацетат. С апреля 2012 г. начата терапия аби- ратероном 1000 мг/сут. Уровень ПСА на момент начала лечения составил 48,4 нг/мл. Переносил терапию удовлетворительно, жалоб активно не предъявлял. Медикамен- тозная терапия проводилась соответственно основному и сопутствующим заболеваниям, назначений анальгетиче- ских препаратов не требовалось. В апреле 2013 г. у больного выявлена радиологиче- ская прогрессия: при контрольном обследовании на МР-картине визуализировались множественные лимфа- тические узлы, от бифуркации аорты до ножек почек, с максимальным диаметром 1,2-3,8 см. По результатам предыдущего исследования: максимальный диаметр был от 1 до 3,0 см. При остеосцинтиграфии выявлено очаговое поражение в задних отделах крыла левой подвздошной кости, III ребре, телах позвонков L1, L5 и Th9. ПСА от 04.04.13 - 69 нг/мл, тестостерон - 0,2 нмоль/л. Было принято решение о прекращении лечения пре- паратом абиратерона ацетат, и пациент переведен на 2-ю линию ХТ препаратом кабазитаксел (Джевтана 25 мг/м2), в дозе 52,5 мг и поддерживающую терапию бисфосфонатами с 08.04.13. Было проведено 12 цик- лов ХТ. На фоне проводимого лечения у пациента от- мечены дальнейший рост ПСА и клиническое прогрес- сирование в виде увеличения размеров парааортальных лимфатических узлов от 1,5 до 4 см. В июле 2014 г. уровень ПСА составил 76 нг/мл, тесто- стерон - 0,23 нмоль/л, в связи с чем прекращена 2-я ли- ния ХТ. В сентябре 2014 г. на фоне дальнейшего прогрессирования заболевания наступила смерть больного. Обсуждение Проблема лечения КРРПЖ остается актуальной и в настоящее время. Пациенты надеются на качественное и эф- фективное лечение, которое будет позволять им прожить как можно дольше, при этом сохраняя или улучшая каче- ство жизни. Проводимые международные исследования в данной области доказывают эффективность новых схем лечения, которые увеличивают продолжительность жизни. Возможности гормональной терапии, и в частности абиратерона ацетата, в лечении больных КРРПЖ из- учались в двух ключевых исследованиях, и результаты этих исследований хорошо известны специалистам, за- нимающимся проблемой КРРПЖ. В исследовании COU- AA-301 [8, 9] у больных метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), после прогрессии на фоне терапии доцетак- селом применение абиратерона показало значительные преимущества по всем исследовательским точкам. Важно отметить, что в исследование COU-AA-301 включались пациенты с наличием выраженного болевого синдрома (43,8% в группе абиратерона) и метастатиче- ским поражением висцеральных органов (печень - 11%, легкие - 13% в группе абиратерона). Медиана уровня ПСА на старте терапии в группе абиратерона была 128 нг/мл, показатель по шкале ECOG 0 или 1 балл был зарегистри- рован у 90% пациентов. При этом абиратерон показал значимое преимущество по ОВ, ответу опухоли и выживаемости без признаков прогрессии даже у пациентов с наличием выраженного болевого синдрома и висцераль- ными метастазами. Таким образом, у пациентов, которые ранее считались кандидатами на ХТ из-за наличия факторов неблагопри- ятного прогноза, абиратерон продемонстрировал значи- тельное увеличение ОВ, ответ опухоли на терапию, уменьшение симптоматики, улучшение качества жизни, при этом обладая хорошей переносимостью. Исследование Тах327 [10] показало, что боль, низкий функциональный статус (ECOG≥2, Karnofsky≤80), нали- чие висцеральных метастазов, высокий уровень ПСА определены как факторы неблагоприятного прогноза ОВ, но не как факторы ответа на лечение. То есть даже у паци- ентов с неблагоприятными факторами прогноза назначе- ние абиратерона позволяет получить значительные пре- имущества. Данные исследований еще раз подтверждает наш кли- нический случай. У данного пациента кастрационная ре- зистентность диагностирована сразу после прогрессии на фоне кастрационной терапии и до развития выражен- ной симптоматики и большой распространенности опу- холевого процесса. В данном случае на тот момент абира- терон был зарегистрирован только в качестве лечения больных мКРРПЖ после прогрессии на доцетакселе. Дли- тельность терапии абиратероном составила 12 мес, что выше описанных в исследовании 8 мес до радиологиче- ской прогрессии. Эти цифры еще раз подтверждают, что большего преимущества мы можем получить, назначая абиратерон как можно раньше, до развития симптомати- ки, даже у пациентов после ХТ. Недавно представленные на ESMO 2014 г. финальные результаты исследования COU-AA-302 [11] у больных РПЖ при прогрессии на фоне стандартной андрогендеприва- ционной терапии были оценены при медиане периода наблюдения - 49,2 мес. Применение абиратерона у паци- ентов с минимальной распространенностью опухолевого процесса, минимальной клинической симптоматикой или ее отсутствием, сразу после прогрессии на фоне каст- рационной терапии позволяет добиться увеличения ОВ (34,7 мес). Эффект абиратерона более внушителен при исключении из анализа 44% пациентов, которые после прогрессии на Преднизоне были переведены на абирате- рон (отношение рисков - 0,74). Важно и то, что после прогрессии 57% пациентов смогли получить терапию до- цетакселом, 18% - кабазитакселом, и 16% пациентов полу- чали энзалутамид. Таким образом, в арсенале специалистов оставалось еще три эффективных препарата, а благоприятный профиль безопасности и удовлетворитель- ное качество жизни позволили пациентам получать даль- нейшее лечение. Заключение В настоящее время наряду со стандартными схемами лечения больных с прогрессирующим РПЖ появляются новые лекарственные средства и новые последовательно- сти применения уже существующих препаратов. Онколо- гу необходимо рационально подходить к выбору даль- нейшей тактики лечения после постановки диагноза РПЖ, в особенности КРРПЖ, с учетом индивидуальных особенностей пациента. При лечении прогрессирующего заболевания главная цель - выбор препарата другой ли- нии и времени его назначения.

About the authors

I N Zaborskiy

Medical Radiology Centre of Hertsen FMRC MH RF A.Cyb - Scientific Research Centre of Radiology of the Hertsen Federal Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation (Medical Radiology Centre of Hertsen FMRC MH RF). 10, Zhukov street, Obninsk, 249036, Kaluga region, Russia

Email: i.zaborskii@mail.ru

O B Karjakin

Medical Radiology Centre of Hertsen FMRC MH RF A.Cyb - Scientific Research Centre of Radiology of the Hertsen Federal Medical Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation (Medical Radiology Centre of Hertsen FMRC MH RF). 10, Zhukov street, Obninsk, 249036, Kaluga region, Russia

Email: karyakin@mrrc.obninsk.ru

References

Supplementary files