Клинический случай длительного лечения пациента после установления диагноза кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Полный текст

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) занимает сегодня одно из лидирующих мест в онкологической заболевае- мости среди мужского населения (второе место после ра- ка легкого по заболеваемости среди злокачественных опухолей и пятое место в структуре онкологической смертности у мужчин). Стоит отметить, что распростра- ненность данного заболевания в России выросла более чем в 2 раза за последние десятилетия (с 2000 по 2010 г.) [1]. Более 1/2 вновь выявленных случаев диагно- стируется уже на стадии местно-распространенного (ста- дия III) и метастатического (стадия IV) процесса. Основной причиной возникновения кастрационно-ре- зистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) являет- ся не только нарушение работы генов-супрессоров опухо- левого роста, но главным образом изменение нормального функционирования андрогенного рецептора (АР). Но так- же стоит отметить, что измененные АР в опухолях без лече- ния встречаются крайне редко [3, 4]. Установлено, что на фоне продолжающейся кастрационной терапии в клетках опухоли предстательной железы многократно повышается концентрация андрогенов за счет активации интракринно- го их синтеза [5]. Многочисленные исследования показы- вают, что развитие опухоли предстательной железы по- прежнему остается зависимым от андрогенов, что создает предпосылки для продолжения патогенетического для рака простаты лечения - гормональной терапии - даже при развитии кастрационной резистентности. В настоящее время мы наблюдаем изменение в подходах к лечению больных КРРПЖ в пользу продолжения гормональных ма- нипуляций, действующих на андрогенную ось регуляции. Кастрационно-резистентный рак предстательной же- лезы - это фаза в течении рака предстательной железы, которая характеризуется прогрессированием на фоне проведения кастрационной терапии. При этом, согласно Рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU) [6], в 2014 г. произошли изменения в определении КРРПЖ, и теперь для диагностики этого состояния доста- точно только двух критериев: наличие кастрационного уровня тестостерона (<50 нг/мл, или 1,7 нмоль/л); двукратное повышение уровня простатоспецифиче- ского антигена (ПСА) на 50% выше надира, подтвер- жденное в трех измерениях с разницей во времени оценки не менее 1 нед, при исходном ПСА>2 нг/мл или радиологическая прогрессия: появление двух или более очагов поражения костей при сцинтиграфии или уве- личение мягкотканых очагов в размерах по критериям RECIST (Критерии оценки ответа солидных опухолей). Можно предполагать, что эти изменения призваны по- мочь специалистам диагностировать КРРПЖ как можно раньше, поскольку раннее выявление кастрационной ре- зистентности до развития выраженной клинической симптоматики и значительной распространенности опу- холевого процесса дает пациентам возможность получать как можно больше линий лекарственной терапии с удов- летворительным качеством жизни, что, несомненно, при- водит к увеличению общей выживаемости (ОВ). С каждым годом появляется все больше препаратов для лечения КРРПЖ. Не существует однозначных рекоменда- ций касательно того, какая следующая линия терапии (в том числе гормональная терапия или химиотерапия - ХТ) наиболее эффективна, так же как и не существует ис- тинных предикторов ответа на эту терапию [7]. Представ- ляем клинический случай лечения больного РПЖ. Счита- ем его интересным в связи с тем, что выбранная тактика лечения, последовательность использования препаратов позволила пациенту прожить 3 года после установления кастрационной резистентности без заметного снижения качества жизни. Клинический случай Пациент Г. 1936 года рождения обратился в МРНЦ им. А.Ф.Цыба г. Обнинска в мае 2009 г., когда при обследо- вании было обнаружено повышение онкомаркера ПСА до значения 16,2 нг/мл, тестостерон - 9 нмоль/л. Пациент предъявлял жалобы на затруднение при мочеиспускании. При обследовании у пациента диагностирован РПЖ сТ3bN0M0, гистологическое заключение: ацинарная аде- нокарцинома, сумма Глисона 7 (4+3). Сопутствующие за- болевания: доброкачественная гиперплазия предстатель- ной железы, правосторонняя паховая грыжа. Пациенту назначена гормональная терапия аналогами ЛГ-РГ с 01.05.09 (Золадекс 3,6 мг), которую больной полу- чал регулярно. Ультразвуковое исследование от 22.05.09 - объем предстательной железы 112 см3. В связи с основ- ным заболеванием с 28.05.09 по 08.07.09 проведен курс дистанционной лучевой терапии на область предста- тельной железы с разовой очаговой дозой 1+1,5 Гр (с ин- тервалом между сеансами облучения 4-5 ч) до суммарной очаговой дозы (СОД) - 70 Гр, значение ПСА - 0,27 нг/мл, тестостерон - 0,3 нмоль/л (21.04.10). На фоне проводи- мой терапии значимых осложнений не наблюдалось. В январе 2011 г. при контрольном обследовании значе- ния ПСА выросли до 8,76 нг/мл, тестостерон - 0,22 нмоль/л. После данного биохимического прогресси- рования 24.01.11 выполнена трансректальная биопсия предстательной железы и семенных пузырьков. Получено гистологическое заключение: рост ацинарной аденокар- циномы с прорастанием в семенные пузырьки. Таким об- разом, отмечалось клиническое прогрессирование. 17.02.11 г. была выполнена контактная лучевая терапия (брахитерапия) РПЖ источниками I-125, СОД - 145 Гр. ПСА от 10.03.11 - 22,3 нг/мл, тестостерон - 0,25 нмоль/л. При обследовании в июле 2011 г. выявлено очередное прогрессирование заболевания: по данным магнитно-ре- зонансной томографии - множественная парааорталь- ная лимфаденопатия. ПСА от 12.07.11 - 32 нг/мл, тесто- стерон - 0,24 нмоль/л. На основании выявления метастатических очагов в лимфоузлах на фоне продолжающейся кастрационной терапии и кастрационном уровне тестостерона у пациен- та диагностирована кастрационно-резистентная фа- за заболевания. Продолжена гормонотерапия аналога- ми ЛГ-РГ, назначена ХТ 1-й линии препаратом доцетак- сел 75 мг/м2 (1-й цикл - 15.07.11, ПСА - 32 нг/мл). С июля по конец декабря было проведено 9 курсов ХТ. На фоне терапии доцетакселом минимальное значение ПСА составило 14 нг/мл, а затем было зафиксировано по- вышение ПСА на 25%. Данное состояние расценено как биохимическое прогрессирование, по результатам радиологического обследования прогрессирования не выявле- но, в связи с чем принято решение об отмене 1-й линии ХТ (согласно критериям PCWG [11]). 29 марта 2012 г. - ПСА 30 нг/мл, тестостерон - 0,13 нмоль/л. Было решено перевести пациента на аби- ратерона ацетат. С апреля 2012 г. начата терапия аби- ратероном 1000 мг/сут. Уровень ПСА на момент начала лечения составил 48,4 нг/мл. Переносил терапию удовлетворительно, жалоб активно не предъявлял. Медикамен- тозная терапия проводилась соответственно основному и сопутствующим заболеваниям, назначений анальгетиче- ских препаратов не требовалось. В апреле 2013 г. у больного выявлена радиологиче- ская прогрессия: при контрольном обследовании на МР-картине визуализировались множественные лимфа- тические узлы, от бифуркации аорты до ножек почек, с максимальным диаметром 1,2-3,8 см. По результатам предыдущего исследования: максимальный диаметр был от 1 до 3,0 см. При остеосцинтиграфии выявлено очаговое поражение в задних отделах крыла левой подвздошной кости, III ребре, телах позвонков L1, L5 и Th9. ПСА от 04.04.13 - 69 нг/мл, тестостерон - 0,2 нмоль/л. Было принято решение о прекращении лечения пре- паратом абиратерона ацетат, и пациент переведен на 2-ю линию ХТ препаратом кабазитаксел (Джевтана 25 мг/м2), в дозе 52,5 мг и поддерживающую терапию бисфосфонатами с 08.04.13. Было проведено 12 цик- лов ХТ. На фоне проводимого лечения у пациента от- мечены дальнейший рост ПСА и клиническое прогрес- сирование в виде увеличения размеров парааортальных лимфатических узлов от 1,5 до 4 см. В июле 2014 г. уровень ПСА составил 76 нг/мл, тесто- стерон - 0,23 нмоль/л, в связи с чем прекращена 2-я ли- ния ХТ. В сентябре 2014 г. на фоне дальнейшего прогрессирования заболевания наступила смерть больного. Обсуждение Проблема лечения КРРПЖ остается актуальной и в настоящее время. Пациенты надеются на качественное и эф- фективное лечение, которое будет позволять им прожить как можно дольше, при этом сохраняя или улучшая каче- ство жизни. Проводимые международные исследования в данной области доказывают эффективность новых схем лечения, которые увеличивают продолжительность жизни. Возможности гормональной терапии, и в частности абиратерона ацетата, в лечении больных КРРПЖ из- учались в двух ключевых исследованиях, и результаты этих исследований хорошо известны специалистам, за- нимающимся проблемой КРРПЖ. В исследовании COU- AA-301 [8, 9] у больных метастатическим КРРПЖ (мКРРПЖ), после прогрессии на фоне терапии доцетак- селом применение абиратерона показало значительные преимущества по всем исследовательским точкам. Важно отметить, что в исследование COU-AA-301 включались пациенты с наличием выраженного болевого синдрома (43,8% в группе абиратерона) и метастатиче- ским поражением висцеральных органов (печень - 11%, легкие - 13% в группе абиратерона). Медиана уровня ПСА на старте терапии в группе абиратерона была 128 нг/мл, показатель по шкале ECOG 0 или 1 балл был зарегистри- рован у 90% пациентов. При этом абиратерон показал значимое преимущество по ОВ, ответу опухоли и выживаемости без признаков прогрессии даже у пациентов с наличием выраженного болевого синдрома и висцераль- ными метастазами. Таким образом, у пациентов, которые ранее считались кандидатами на ХТ из-за наличия факторов неблагопри- ятного прогноза, абиратерон продемонстрировал значи- тельное увеличение ОВ, ответ опухоли на терапию, уменьшение симптоматики, улучшение качества жизни, при этом обладая хорошей переносимостью. Исследование Тах327 [10] показало, что боль, низкий функциональный статус (ECOG≥2, Karnofsky≤80), нали- чие висцеральных метастазов, высокий уровень ПСА определены как факторы неблагоприятного прогноза ОВ, но не как факторы ответа на лечение. То есть даже у паци- ентов с неблагоприятными факторами прогноза назначе- ние абиратерона позволяет получить значительные пре- имущества. Данные исследований еще раз подтверждает наш кли- нический случай. У данного пациента кастрационная ре- зистентность диагностирована сразу после прогрессии на фоне кастрационной терапии и до развития выражен- ной симптоматики и большой распространенности опу- холевого процесса. В данном случае на тот момент абира- терон был зарегистрирован только в качестве лечения больных мКРРПЖ после прогрессии на доцетакселе. Дли- тельность терапии абиратероном составила 12 мес, что выше описанных в исследовании 8 мес до радиологиче- ской прогрессии. Эти цифры еще раз подтверждают, что большего преимущества мы можем получить, назначая абиратерон как можно раньше, до развития симптомати- ки, даже у пациентов после ХТ. Недавно представленные на ESMO 2014 г. финальные результаты исследования COU-AA-302 [11] у больных РПЖ при прогрессии на фоне стандартной андрогендеприва- ционной терапии были оценены при медиане периода наблюдения - 49,2 мес. Применение абиратерона у паци- ентов с минимальной распространенностью опухолевого процесса, минимальной клинической симптоматикой или ее отсутствием, сразу после прогрессии на фоне каст- рационной терапии позволяет добиться увеличения ОВ (34,7 мес). Эффект абиратерона более внушителен при исключении из анализа 44% пациентов, которые после прогрессии на Преднизоне были переведены на абирате- рон (отношение рисков - 0,74). Важно и то, что после прогрессии 57% пациентов смогли получить терапию до- цетакселом, 18% - кабазитакселом, и 16% пациентов полу- чали энзалутамид. Таким образом, в арсенале специалистов оставалось еще три эффективных препарата, а благоприятный профиль безопасности и удовлетворитель- ное качество жизни позволили пациентам получать даль- нейшее лечение. Заключение В настоящее время наряду со стандартными схемами лечения больных с прогрессирующим РПЖ появляются новые лекарственные средства и новые последовательно- сти применения уже существующих препаратов. Онколо- гу необходимо рационально подходить к выбору даль- нейшей тактики лечения после постановки диагноза РПЖ, в особенности КРРПЖ, с учетом индивидуальных особенностей пациента. При лечении прогрессирующего заболевания главная цель - выбор препарата другой ли- нии и времени его назначения.

Об авторах

Иван Николаевич Заборский

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф.Цыба - филиал ФГБУ Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А.Герцена Минздрава России

Email: i.zaborskii@mail.ru
ординатор отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы

Олег Борисович Карякин

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф.Цыба - филиал ФГБУ Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А.Герцена Минздрава России

Email: karyakin@mrrc.obninsk.ru
д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы

Список литературы

Дополнительные файлы