Clinical experience with abiraterone acetate application in patients with castration-resistant prostate cancer

Full Text

Р ак предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день занимает одно из ведущих мест в структуре он- кологической заболеваемости и смертности от зло- качественных новообразований у мужчин в развитых странах, в том числе и в России. Несмотря на увеличение частоты и хорошие результаты применения радикальных методов лечения, у 30-40% пациентов диагностируют признаки прогрессирования заболевания. На протяжении последних десятилетий гормональная терапия, в основе которой лежат снижение уровня и бло- када действия андрогенов, остается стандартом лечения больных распространенным РПЖ [1]. Андрогенная депривация позволяет достичь стабилиза- ции или регрессии опухолевого процесса, однако про- долженный рост уровня простато-специфического анти- гена (ПСА), рентгенографические признаки прогресси- рования заболевания при уровне тестостерона в сыворот- ке крови менее 50 нг/дл в скором времени после начала терапии свидетельствуют о переходе РПЖ в кастрацион- но-резистентную форму. Проблеме изучения механизмов развития резистентно- сти к кастрации посвящены многочисленные публика- ции. Гиперэкспрессия андрогеновых рецепторов и акти- вация альтернативных, в том числе внутриклеточных ме- ханизмов синтеза андрогенов, в результате чего происхо- дит многократное увеличение концентрации дегидроте- стостерона в клетках кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), приводят к адаптации клеток РПЖ к андрогендепривационной терапии. В настоящее время благодаря исследованию R.Snoek и соавт. установлено, что РПЖ пе- рестает расти только в отсутствии андрогеновых рецеп- торов [2], что является убедительным доказательством со- храняющейся зависимости опухолевых клеток от андро- генов и первостепенной значимости продолжения гор- мональной терапии КРРПЖ. Современная терапия КРРПЖ насчитывает в своем ар- сенале немалое количество противоопухолевых препара- тов разных механизмов действия [3-10]. Однако на сего- дняшний день отсутствуют четкие рекомендации по вы- бору наиболее эффективного препарата для лечения КРРПЖ (в том числе гормональной терапии или химио- терапии) в силу отсутствия факторов прогноза ответа на терапию [11]. В современной клинической практике при- нято ориентироваться на факторы неблагоприятного прогноза выживаемости пациентов, которые были сфор- мулированы еще в период активного изучения доцетаксе- ла в качестве опции 1-й линии терапии метастатического КРРПЖ. По мнению авторов исследования TAX327, нали- чие у пациента с метастатическим КРРПЖ исходно выра- женного болевого синдрома (БС), высокого уровня ПСА>115 нг/мл, метастатического поражения висцераль- ных органов и плохого функционального статуса (индекс Карновского 80 и менее) - рассматриваются в качестве негативных факторов прогноза выживаемости вне зави- симости от выбранной терапии [12]. Предметом активно- го изучения являются новые, более эффективные препа- 94 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Таблица 1. Характеристика пациентов Число пациентов, n 25 Метастазы, n (%): 21 (84%) кости лимфатические узлы 4 (16%) Общее состояние по шкале ECOG, n (%) 2 (8%) 0 1 13 (52%) 2 10 (40%) Выраженность БС BPI-SF, n (%) 6 (24%) 0-1 2-3 19 (76%) Количество циклов химиотерапии в анамнезе, n (%) 4/14 (28,6%) ≤2 >2 10/14 (71,4%) раты с целенаправленным механизмом действия, а также вопросы, касающиеся последовательности назначения лекарственных средств. С этих позиций большой интерес представляет абиратерона ацетат (Зитига®). Абиратерона ацетат - это селективный ингибитор био- синтеза андрогенов, который блокирует ключевой фермент в синтезе тестостерона - цитохром P-450 c 17 (CYP17), подавляя тем самым синтез андрогенов на всех уровнях (яички, надпочечники и собственно клетки РПЖ). Многочисленные исследования по лекарственному лече- нию абиратероном КРРПЖ при прогрессировании заболе- вания на фоне кастрационной терапии и химиотерапии на основе доцетаксела продемонстрировали достоверное уве- личение показателей как выживаемости без прогрессиро- вания, так и общей выживаемости [13-21]. Ключевыми ис- следованиями эффективности абиратерона ацетата у боль- ных КРРПЖ являются исследования COU-AA-301 и COU-AA-302. В исследовании COU-AA-301 [19, 20] у больных метастатическим КРРПЖ (вошли 1195 пациентов с подтвер- жденной резистентностью к кастрации) после прогрессии на фоне терапии доцетакселом применение абиратерона позволило добиться обшей выживаемости 15,8 мес, время до рентгенологической прогрессии составило 5,6 мес. Результаты основных оцениваемых показателей также были в пользу абиратерона ацетата по сравнению с плацебо, включая время до регистрации костных осложнений у 25% пациентов (9,9 и 4,9 мес) и частоту случаев облегчения БС у пациентов с исходной оценкой боли 4 балла и выше и, по крайней мере, однократной оценкой выраженности БС в последующем (44 и 27%; p=0,002). У пациентов из группы абиратерона ацетата отмечено стойкое уменьшение выра- женности БС по сравнению с группой плацебо. Важно отметить, что в исследование COU-AA-301 включались пациенты с наличием выраженного БС (43,8% в группе абиратерона) и метастатическим поражением висцеральных органов (печень - 11%, легкие - 13% в группе абиратерона). Медиана уровня ПСА на старте те- рапии в группе абиратерона была 128 нг/мл, показатель по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1 балл был зарегистрирован у 90% пациентов. При этом абиратерон показал значимое преимущество по об- щей выживаемости, ответу опухоли и выживаемости без признаков прогрессии даже у пациентов с наличием вы- раженного БС и висцеральными метастазами [20, 22]. Исследование COU-AA-302 [21, 23] проводилось у боль- ных РПЖ при прогрессии на фоне стандартной андро- гендепривационной терапии: 1088 пациентов приняли участие в исследовании, показавшем, что применение абиратерона сразу после регистрации кастрационной резистентности позволяет увеличить время до прогрес- сирования заболевания до 16,5 мес, отложить начало хи- миотерапии более чем на 2 года, отдалить время до нача- ла терапии наркотическими анальгетиками (в группе абиратерона медиана времени до назначения наркоти- ческих анальгетиков не достигнута) и длительно сохра- нить функциональный статус (медиана времени до ухуд- шения функционального статуса - FACT-P, общий пока- затель - 12,7 мес в группе абиратерона vs 8,3 мес в груп- пе плацебо + преднизолон; p=0,003). Медиана общей выживаемости пациентов в группе абиратерона составила 35,3 мес. При этом профиль пациентов по характеристи- ке факторов прогноза выживаемости был более благо- приятным: медиана ПСА на старте терапии в группе аби- ратерона - 42 нг/мл, 66% пациентов имели оценку по шкале BPI-SF 0-1 балл, пациенты не имели метастатиче- ского поражения висцеральных органов. Зачастую в реальной клинической практике профили пациентов, приходящих на прием к онкоурологу, значи- тельно отличаются от описываемых в клинических иссле- дованиях. С этим, вероятно, связано и отличие результатов лечения пациентов в реальной клинической практике от результатов, полученных в клинических исследованиях. Целью настоящего исследования было оценить эффек- тивность применения абиратерона ацетата у больных КРРПЖ в реальной клинической практике. Материалы и методы В исследование были включены 25 больных РПЖ (T2-3N0-1M1), получавших лечение по схеме абиратеро- на ацетат + преднизолон на базе отделения урологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина в период с 2012 по 2014 г. Возраст пациентов варьировал от 51 до 80 лет (медиана 70 лет). Медиана периода наблюдения составила 18 мес (минимально от 1 мес и максимально до 24 мес); табл. 1. Во всех клинических случаях аденокарцинома предста- тельной железы подтверждена результатами гистологиче- ского исследования биопсийного материала. Обязатель- ные условия включения в исследование: зарегистрирован- ное повышение уровня сывороточного ПСА или прогрес- сирование опухолевого поражения костей и/или лимфа- тических узлов, по данным рентгенологических методов обследования, с повышением уровня ПСА или без него; продолжающаяся андрогенная депривация; общее состоя- ние больного по шкале ECOG 0-2 балла; отсутствие симп- томов (индекс 0-1) или невыраженные симптомы (индекс 2-3) согласно краткой форме опросника боли (BPI-SF). В 1-ю группу вошли 11 пациентов с кастрационно-рези- стентной стадией РПЖ, ранее не получавших химиотера- пию, во 2-ю - 14 больных после минимум двух циклов хи- миотерапии доцетакселом. Пациенты принимали абира- терона ацетат в суточной дозе 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, преднизолон по 5 мг 2 раза в день внутрь. Продолжительность цикла - 28 дней. Непосредственная эффективность лечения оце- нивалась на основании результатов измерения концент- рации ПСА, рентгенологических и радиоизотопных мето- дов обследования, интенсивности БС. Критериями прогрессирования заболевания служило ухудшение общего состояния (ECOG на 1 балл и более) или усиление БС (начало использования опиатов), сопро- вождающееся признаками рентгенологического прогрес- сирования и повышением уровня сывороточного ПСА. Всем пациентам в процессе динамического наблюде- ния проводили контроль уровней биохимических пока- зателей крови, общего анализа крови и коагулограммы. Результаты В 1-й группе больных рентгенографические признаки распространенности опухолевого процесса на момент начала приема абиратерона ацетата выявлены в 63,6% случаев (у 7 из 11). Согласно оценке интенсивности БС - BPI-SF 2-3 невыраженные симптомы отмечены у 11 паци- ентов. Поражение только лишь забрюшинных лимфати- ческих узлов отмечено в 36,4% наблюдений (у 4 из 11). Уровень ПСА в сыворотке крови варьировал минимально от 500,8 нг/мл и максимально до 1003,4 нг/мл (медиана 760,7 нг/мл). Медиана длительности терапии абиратеро- ном составила 9 мес (от 4 до 12 мес). Признаки прогрессирования заболевания в разные сроки после начала терапии абиратероном зарегистри- рованы во всех наблюдениях, что потребовало дальней- шего назначения химиотерапии. Медиана времени до повышения уровня ПСА в иссле- дуемой группе была равна 5 мес (от 2 до 10 мес), при этом современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 95 Таблица 2. Результаты лечения пациентов в зависимости от предшествующей терапии Показатель 1-я группа 2-я группа Число больных, n 11 14 Распространенность процесса метастазы в кости, n (%) 7 (63,6%) 14 (100%) метастазы в лимфатических узлах, n (%) 4 (36,4%) интенсивность Бс по шкале BPI-SF 2-3 медиана Пса перед началом терапии абиратероном, нг/мл 760,7 (500,8-1003,4) 1500,6 (987,9-3000) медиана длительности терапии абиратероном, мес 9 (разброс 4-12) 8 (разброс 2-11) медиана времени до биохимической прогрессии по Пса, мес 5 (разброс 2-10) 3 (разброс 2-7) медиана времени до усиления Бс и/или начала цитотоксической химиотерапии, мес 8 (разброс 4-10) 6 (разброс 4-8) в 1-й группе медиана времени до усиления БС и/или нача- ла цитотоксической химиотерапии была выше и состави- ла 8 мес (от 4 до 10 мес). Во 2-й группе пациентов признаками прогрессирования заболевания на фоне проводимой химиотерапии доцетак- селом являлись повышение уровня ПСА, прогрессирова- ние по RECIST, усиление выраженности БС. Количество циклов предшествующей химиотерапии, равное 2, отмече- но у 4 (28,6%) пациентов, более 2 - у 10 (71,4%) больных. Медиана уровня сывороточного ПСА до начала терапии абиратероном составила 1500,6 нг/мл (от 987,9 до 3000 нг/мл). Длительность терапии абиратероном варь- ировала от 2 до 11 мес (медиана 8 мес). Медиана времени до повышения уровня ПСА в иссле- дуемой группе была равна 3 мес (от 2 до 7 мес), при этом медиана времени до усиления БС также была выше и со- ставила 6 мес (от 4 до 8 мес). Пациенты в обеих группах переносили лечение удовле- творительно. Нежелательные явления отмечены у 5 паци- ентов. Самым частым побочным эффектом были сла- бость, тошнота, боль в костях (1-2-й степени). Серьезных нежелательных явлений, требующих коррекции или от- мены терапии, не зарегистрировано. В табл. 2 представлены распределение пациентов в за- висимости от предшествующей терапии и результаты лечения абиратероном. Заключение При анализе полученных результатов обращает внимание тот факт, что популяция нашего исследования характеризовалась наличием одного из основных факто- ров неблагоприятного прогноза выживаемости - высо- ким уровнем ПСА до начала терапии абиратероном, ме- диана которого в несколько раз превосходила аналогич- ные значения, как в исследовании COU-AA-301 и тем бо- лее COU-AA-302. В связи с этим ключевые параметры эф- фективности абиратерона были ниже, чем в регистра- ционных исследованиях. И тем не менее абиратерон продемонстрировал свою эффективность у данной тя- желой категории пациентов. Очевидно преимущество применения абиратерона сразу же после установления рефрактерности к кастрационной терапии по сравне- нию с применением препарата после химиотерапии, подкрепляемое благоприятным профилем безопасности препарата. В практической работе врача-онкоуролога следует уде- лять особое внимание ранней диагностике состояния кастрационной рефрактерности. При первых признаках развития биохимической прогрессии на андрогендепри- вационной терапии метастатического РПЖ надлежит планировать назначение следующей эффективной линии терапии, не дожидаясь развития выраженной клиниче- ской симптоматики, появления висцеральных метастазов и ухудшения функционального статуса пациента. Раннее начало терапии абиратероном при минимальных клини- ческих проявлениях заболевания позволяет рассчитывать на максимальную продолжительность жизни с длитель- ным сохранением высокого качества жизни, вероятно, увеличивая период до прогрессирования заболевания и необходимость назначения химиотерапии.

About the authors

Ya V Gridneva

V B Matveev

D Z Kupchan

S A Kalinin

M V Peters

References

Supplementary files