A population-based portrait of breast cancer in russia: a cancer register-based analysis in russian

Full Text

Р егистрация больных онкологическими заболева- ниями имеет длинную и сложную историю. Первая известная попытка составить перепись онкологиче- ских больных была предпринята в 1728 г. в Лондоне и не увенчалась успехом. В последующие полтора века подоб- ные попытки повторялись, но данные были разрозненны и недостоверны. К концу XIX в. английские и немецкие ученые пришли к выводу о необходимости получения ин- формации о распространенности онкологических забо- леваний для исследования их этиологии. Начиная с 1900 г. сначала в Германии, а потом в ряде других европейских стран были предприняты попытки получить информацию о всех лечившихся онкологических больных посред- ством опроса врачей, однако анкеты заполняли не более 1/2 докторов, и эти попытки были признаны неудачными. К 1930-му году в США возникла идея о том, что регистра- ция онкологических больных должна быть обязательной. Первым регистром, приближающимся по структуре к современным, можно считать Гамбургский регистр, соз- данный в 1926 г. сначала как частное предприятие, а в 1929 г. перешедший под эгиду Гамбургского министерства общественного здоровья. Приблизительно с этого исто- рического этапа совершенствование учета и анализа он- кологических больных стало осуществляться по разным моделям в разных странах мира. На современном этапе развития онкологии становится очевидным, что для всестороннего изучения оказания по- мощи онкологическим больным недостаточно эпидемио- логических данных стандартных раковых регистров, так как они не дают полноценной информации о динамике заболеваемости и эффективности разных программ по профилактике, диагностике и лечению рака. В последние десятилетия, с развитием доказательной медицины, осо- бое значение придается возможности сбора и последую- щего анализа информации о как можно большем числе больных с определенной онкологической патологией. На сегодняшний день раковые регистры значительно расширили свои возможности и функции как в области организации здравоохранения, так и в области клиниче- ской медицины. Современные регистры значительно раз- личаются и по охвату населения, и по отбору регистрируемых больных. Выделяют популяционные регистры (собирающие данные о всех новых случаях онкологиче- ских заболеваний на определенной территории - в горо- де, регионе или штате, стране), госпитальные регист- ры (собирающие данные о всех онкологических заболе- ваниях в отдельной клинике), специализированные ре- гистры (собирающие данные об отдельных нозологиях или локализациях онкологических заболеваний; могут быть как популяционные, так и госпитальные). Информацию о лечении всех больных, без ограниче- ний по возрасту, сопутствующим заболеваниям, месту и варианту лечения, можно получить из популяционных раковых регистров. В них собрана информация о всех он- кологических больных определенного региона, поэтому они предоставляют уникальную информацию об эпиде- миологической ситуации в данном регионе, а ряд совре- менных регистров - также и о продолжительности жизни больных. Однако в силу значительного числа больных большинство регистров собирает ограниченное количе- ство сведений о биологических особенностях опухоли отдельного пациента, датах постановки диагноза и смер- ти, вариантах терапии 1-й линии и т.д. Кроме того, в большинстве случаев в популяционных регистрах недостаточно данных для более детальной оценки проводимого лечения на различных этапах и в разных группах больных. Одним из путей повышения ка- чества и объема получаемой информации является орга- низация популяционных раковых регистров, специали- зированных на регистрации отдельных онкологических заболеваний. В данной статье представлены результаты анализа Рос- сийского популяционного регистра рака молочной желе- зы - РМЖ (далее - Регистр), созданного под патронажем Некоммерческого партнерства «Равное право на жизнь». Регистр уникален в своем роде, поскольку одновременно является и популяционным (включает информацию о больных, получающих лечение в разных регионах нашей страны), и госпитальным (включает информацию о ле- чебном учреждении, в котором предоставлялась лечебно- диагностическая помощь пациентам), и специализиро- ванным (включает больных только РМЖ). Общая характеристика Российского популяционного регистра РМЖ В Регистр включена вся необходимая для статистиче- ского анализа информация о каждой больной РМЖ, в том числе название онкологического учреждения, где прово- дился лечебно-диагностический этап, возраст на момент постановки диагноза, стадия заболевания, гистологиче- ский тип, степень злокачественности опухоли, рецептор- ный статус (ER, PR, HER2), вид проведенного хирургиче- ского и лекарственного лечения, схемы проведенной ле- карственной терапии и эффект от нее, а также даты визи- тов больных. Для идентификации больных в Регистре ис- пользованы индивидуальные номера пенсионного стра- хования, поскольку данная характеристика больных яв- ляется сугубо индивидуальной и постоянной в течение всей жизни. Регистр динамично развивается в отношении как по- стоянного расширения регионов включения больных, так и улучшения качества внесенной информации. В настоя- щий момент обязательными к внесению являются не только возраст больных, стадия заболевания и наимено- вание лечебного учреждения, где проводилось лечение, но и такие важные биологические характеристики забо- левания, как гистологический тип, степень анаплазии, ре- цепторный статус опухоли (ER, PR, HER2), а в случае вы- полнения ISH-исследования - его результат. Рекомендова- но включать данные и о проведенном лечении (виде хи- рургического, лучевого и лекарственного), а также дате его проведения и непосредственных результатах. Внесе- ние необходимых сведений о каждой пациентке с РМЖ позволит представить наиболее полную и качественную информацию о существующих проблемах в диагностике и лечении заболевания и поможет разработать пути их решения. сопоставимость данных Российского популяционного регистра РМЖ и официальной статистики в Российской Федерации Для оценки данных на популяционном уровне крайне необходимо соответствие сведений Регистра официаль- ным данным онкологической статистики в нашей стране. С целью анализа их сопоставимости мы изучили распре- деление стадий РМЖ у пациенток, включенных в Регистр, и данные о распределении стадий, включенные в офици- альную статистику злокачественных новообразований под редакцией А.Д.Каприна (2014 г.) [1]. В анализ распре- деления стадий заболевания вошли 49 784 больных из 15 регионов РФ, получивших лечение в 18 онкологических учреждениях нашей страны. По результатам анализа Реги- Таблица 1. Доля пациенток с РМЖ I стадии в разных регионах РФ название лечебного учреждения Всего больных включены в Регистр Всего больных с РМЖ I стадии Доля РМЖ I стадии, % астрахань, гУЗ ооД 2250 515 23,4 Балашиха, гУЗ мооД 368 63 17,1 Барнаул, кгБУЗ акоД 1173 247 21,1 волгоград, гБУЗ вокоД №1 4223 785 18,6 иваново, гУЗ ооД 2945 756 25,7 ижевск, БУЗ Ур ркоД им. с.г.Примушко 213 34 16 казань, гаУЗ коД 2417 432 17,9 калининград, гУЗ кокБ 498 46 9,2 калуга, гУЗ ооД 11 665 2013 17,3 красноярск, кгБУЗ ккоД 564 34 6% москва, гкБ №14 им. в.г.короленко, гУЗ мгоБ №62 14 084 2492 17,7 нижний новгород, гБУЗ но нокБ им. н.а.семашко, Филиал №1 гБУЗ мооД 3197 475 14,9 Пермь, гУЗ коД 406 79 19,5 санкт-Петербург, гБУЗ оЦ, гУЗ гкоД 690 166 24,1 Ульяновск, гУЗ окоД 2120 434 20,5 всего 46 768 8571 18,3 стра, неинвазивный рак (0 стадия, рак in situ) был диагно- стирован крайне редко (всего 170 пациенток; 0,3%), РМЖ I стадии (T1N0M0) отмечен у 8571 (17,2%) пациентки, IIА стадии - 15 779 (31,7%), IIB стадии - 6986 (14%), IIIА стадии - 6784 (13,6%), IIIB стадии - 3723 (7,5%), IIIС стадии - 1295 (2,6%), IV стадия диагностирована у 3630 (7,3%) па- циенток и у 2864 (5,7%) больных стадия болезни не была указана. Таким образом, 46 786 пациенток имели инвазивный РМЖ I-IV стадии, и распределение стадий было абсолютно аналогичным сведениям официальной российской стати- стики (А.Д.Каприн, 2014), в которой доля больных I-II ста- дии составила 66,7% (по данным Регистра, доля больных I-IIA-IIB стадии составила 66,9%), доля пациенток III ста- дии - 23,2% (по данным Регистра - 25,2%); см. рисунок. Таким образом, распределение стадий заболевания, со- гласно анализу Регистра, абсолютно идентично данным официальной статистики злокачественных новообразова- ний в нашей стране и отражает реальную ситуацию в РФ. Ранняя диагностика РМЖ в регионах РФ Доля раннего РМЖ (рака in situ и I стадии) в нашей стра- не критически мала: доля неинвазивного РМЖ составила менее 1%, а РМЖ I стадии - всего 18,3%. Для оценки ситуа- ции с ранней диагностикой заболевания нами выполнен анализ распределения доли РМЖ I стадии в разных регио- нах РФ. В анализ включены 46 768 больных с РМЖ I-IV стадии из 15 регионов РФ; пациентки находились на об- следовании и лечении в 18 российских онкологических учреждениях с 1985 по 2014 г. Больные, получившие лече- ние в Москве (ГКБ №62 и ГКБ №14), Санкт-Петербурге (ГБУЗ Онкологический центр и ГУЗ ГКОД) и Нижнем Нов- городе (ГБУЗ НО НОКБ им. Н.А.Семашко и Филиал №1 ГБУЗ МООД), были включены в комбинированный анализ данных регионов (табл. 1). Доля РМЖ I стадии была идентична в большинстве ре- гионов РФ (15-26%) и близка к среднероссийскому по- пуляционному показателю (18,3%). Ситуация с ранней ди- агностикой заболевания несколько лучше в пяти регио- нах РФ (Астрахань, Барнаул, Иваново, Санкт-Петербург, Ульяновск), где доля РМЖ I стадии незначительно превы- шает среднее популяционное значение (20-26%). Но в двух регионах (Калининград и Красноярск) отмечена бо- лее низкая по сравнению с общепопуляционной частота РМЖ I стадии (до 10%), что требует пересмотра подходов к ранней диагностике заболевания (см. табл. 1). Таким образом, анализ распределения доли РМЖ I ста- дии в разных регионах РФ выявил существующую проблему ранней диагностики заболевания, актуальную для всех регионов нашей страны. РФ остро нуждается в программе модернизации скрининга РМЖ. Популяционный «портрет» РМЖ в РФ В популяционный анализ включены 46 768 больных с инвазивным РМЖ I-IV стадии: 8571 пациентка с РМЖ I стадии, 22 765 - II стадии, 11 802 - III стадии и 3630 - IV стадии (табл. 2). Возраст российских больных на момент постановки ди- агноза известен в 38 556 случаях; медиана возраста соста- вила 57 лет (18-94 года) и значимо коррелировала со ста- дией РМЖ (p<0,05). Так, при I стадии РМЖ медиана возрас- та больных - 54 года, доля пациенток до 40 лет - 9,8%, 40-50 лет - 20,6%, 50-60 лет - 30,3% и старше 60 лет - 39,3%. Возраст больных при II и III стадиях заболевания был немного старше (медиана - 55 и 57 лет соответствен- но) в основном за счет уменьшения доли пациенток моло- же 40 лет (при II стадии - 8,3%, III стадии - 8,4%). Наиболее значимые различия отмечены для больных с IV стадией заболевания: медиана возраста составила 59 лет; доля па- циенток моложе 40 лет - всего 6,1%, а старше 60 лет - 48,7% (p<0,05); см. табл. 2. Гистологический тип инвазивного рака изучен в 19 415 случаях; инвазивный протоковый рак превалировал в по- пуляции российских женщин (79,4%), дольковый рак вы- явлен у 15,6% больных. Смешанный рак диагностирован всего у 1,2%, доля редких вариантов опухолей (медуллярно- го, слизистого, папиллярного раков и др.) была также низка (3,8%). Причем с увеличением стадии заболевания прогрес- сивно нарастала доля инвазивного протокового рака (при РМЖ I стадии составила 76,3%, а при IV стадии - 81,9%) и уменьшалась доля долькового рака (при I стадии составила 17,7%, а при IV стадии - 12,9%); p<0,05 (см. табл. 2). В популяции российских женщин степень злокаче- ственности карцином G изучена в 16 426 случаях; боль- шинство опухолей было умеренно дифференцированны- ми - G2 (65,4%), доля высокодифференцированных раков G1 составила всего 13,4%, а низкодифференцированных G3 - 16,8%. Степень злокачественности опухоли четко коррелировала со стадией болезни: при РМЖ I стадии до- ля высокодифференцированных карцином была макси- мальной (17,4%), а низкодифференцированных - мини- мальной (16,8%). При РМЖ II-III стадии отмечено сокра- щение доли высокодифференцированных карцином G1 до 13,6 (при II стадии) и 10% (при III стадии) и увеличение доли низкодифференцированных раков G3 до 21,7 (при II стадии) и 24% (при III стадии). У больных с метастатиче- Таблица 2. Характеристика больных РМЖ, включенных в Российский популяционный регистр РМЖ Характеристики Всего стадии РМЖ I II III IV всего больных в регистре 46 768 8571 22 765 11 802 3630 Доля от общего числа, % 18,3 48,7 25,2 7,8 возраст, лет 18-94 19-93 18-93 24-94 24-93 медиана возраста, годы 57 54 55 57 59 моложе 40 лет, % 8,3 9,8 8,3 8,4 6,1 40-50 лет, % 20,6 20,6 21,5 20,1 16,5 50-60 лет, % 30,5 30,3 30,8 31,4 28,7 старше 60 лет, % 40,6 39,3 39,4 40,0 48,7 всего, доступные данные 38 556 7625 19 033 8850 2988 Достоверность, р p<0,05 Гистологический тип: Протоковый, % 79,4 76,3 80,5 79,2 81,9 Дольковый, % 15,6 17,7 14,8 15,9 12,9 смешанный, % 1,2 1 0,9 2,3 1,9 Другие, % 3,8 5 3,8 2,6 3,3 всего, доступные данные 19 415 4012 10 220 4485 698 Достоверность, р p<0,05 степень анаплазии: G1, % 13,4 17,4 13,6 10 8 G2, % 65,4 65,8 64,7 65,9 70,4 G3, % 21,1 16,8 21,7 24 21,6 всего, доступные данные 16 426 3372 8730 3780 544 Достоверность, р p<0,05 статус er: ER-негативный, % 30,3 23,7 31,1 33,5 29,7 ER-позитивный, % 69,7 76,3 68,9 66,5 70,3 всего, доступные данные 16 958 3186 8672 4343 757 Достоверность, р p<0,05 статус Pr: PR-негативный, % 35,5 30,3 36,1 37,9 37,3 PR-позитивный, % 64,5 69,7 63,9 62,1 62,7 всего, доступные данные 16 082 3095 8267 3998 722 Достоверность, р p<0,05 Her2-статус: HER2-негативный, % 80,4 88,2 81,6 74,8 74,8 HER2-позитивный, % 19,6 11,8 18,4 25,2 25,2 всего, доступные данные 14 770 2734 7625 3791 620 Достоверность, р p<0,05 Биологический подтип: люминальный HER2-, % 63,2 73,5 63,5 57,1 59,1 люминальный HER2+, % 10,9 7,6 10,3 13 12,1 тройной негативный, % 17 14,7 18,1 17,7 15,7 нелюминальный HER2+, % 8,8 4,2 8,1 12,2 13,1 всего, доступные данные 13 935 2613 7188 3554 580 Достоверность, р p<0,05 Примечание. из анализа исключены больные с неинвазивным раком и неизвестной стадией болезни. ским раком всего 8% опухолей было высокодифференци- рованными G1, в 92% случаев карциномы были умеренно и высокоагрессивными (p<0,05); см. табл. 2. Статус рецепторов эстрогена (ER) известен в 16 426, статус рецепторов прогестерона (PR) - в 14 770 случаях; ER-негативный статус был выявлен в 30,3%, PR-негатив- ный - в 35,5% случаев. С увеличением стадии заболевания отмечено увеличение доли ER-негативных раков (при I стадии - 23,7%; II - 31,1%; III - 33,5% и IV - 29,7%); p<0,05. Аналогичная тенденция отмечена при анализе статуса PR: при РМЖ I стадии доля PR-негативных карцином со- ставила 30,3%, при II-IV стадии - свыше 36% (p<0,05); см. табл. 2. HER2-статус исследован в 14 770 случаях; доля HER2+-карцином (HER2+++/HER2++FISH+) составила 19,6% в общей популяции женщин и четко коррелировала со стадией заболевания. Так, при РМЖ I стадии HER2+-ста- тус в опухоли был отмечен лишь в 11,8% случаев, II ста- дии - уже в 18,4%, а при РМЖ III-IV стадии достиг 25,2% (p<0,05); см. табл. 2. На основании данных о рецепторном статусе у 13 935 больных были выделены 4 биологических подтипа опу- холей: люминальный HER2-негативный рак (иммунофе- нотип ER+PR±HER2-) отмечен в 63,2% случаев, люминаль- ный HER2+ (иммунофенотип ER+PR±HER2+) - у 10,9%, тройной негативный рак (ER-0 PR-0 HER2-0) выявлен в 17% случаев, и реже (8,8%) других были диагностированы нелюминальные HER2+-карциномы (ER-0 PR-0 HER2+). Важно, что биологический подтип опухоли четко ассо- циировался со стадией заболевания (p<0,05): биологиче- ский «портрет» РМЖ I стадии был благоприятным и ха- рактеризовался высокой долей люминального HER2-не- гативного рака (73,5%), доля HER2+-подтипов (люми- нального и нелюминального) была невысока - 7,6 и 4,2% соответственно. У больных со II, III и IV стадиями заболе- вания отмечено сокращение доли люминального HER2- негативного РМЖ (63,5% - при II стадии, 57,1% - III ста- дии и 59,1% - IV стадии) и прогрессивное увеличение до- ли HER2+-подтипов: люминального до 13% (при III ста- дии) и нелюминального - до 13,1% (при метастатиче- ском РМЖ); p<0,05. Интересно отметить, что доля трой- ного негативного рака практически идентична у боль- ных с разными стадиями заболевания (от 14,7 до 18,1%), что говорит о неоднородности данной группы, включаю- щей как неблагоприятные базальноподобные варианты опухолей, так и редкие благоприятные (слизистый, ме- дуллярный), также не экспрессирующие ER, PR и HER2 (см. табл. 2). Таким образом, представленный нами анализ Российско- го популяционного регистра РМЖ выявил существующие проблемы в ранней диагностике заболевания во всех ре- гионах нашей страны. Доля неинвазивного РМЖ ничтожно мала (менее 1% всех опухолей), а доля РМЖ I стадии состав- ляет всего 18,3%. Причем распространенные стадии заболе- вания (III и IV) в нашей стране ассоциированы не с моло- дым, а с пожилым возрастом женщин. По-видимому, паци- ентки старше 60 лет не участвуют в программах скрининга РМЖ и обращаются к онкологу лишь при появлении значи- мых клинических симптомов болезни. РМЖ I стадии имеет благоприятный «биологический» портрет: представлен вы- сокой долей люминального HER2-негативного рака и край- не низкой долей HER2+-подтипов; HER2+-статус опухоли при I стадии заболевания имеют всего 11,8% пациенток. Больные с местно-распространенным (III стадия) и ме- тастатическим (IV стадия) раком имеют более агрессив- ные опухоли; более 40% карцином имеют HER2+ и трой- ной негативный иммунофенотипы РМЖ. Эффективные программы ранней диагностики РМЖ в РФ позволят су- щественно сократить стоимость терапии и улучшить долгосрочный прогноз при данной онкопатологии.

About the authors

I V Poddubnaya

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation1; N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

125993 Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I V Kolyadina

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation1; N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: irinakolyadina@yandex.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

N D Kalashnikov

I.M.Sechenov First Moscow Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Fed- eration, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

D A Borisov

Equal right to live non-profit-making partnership

121552, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovnaja, d. 2

M V Makarova

Equal right to live non-profit-making partnership

121552, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovnaja, d. 2

References

Supplementary files